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Omadacycline Tosilate for Injection

奥马环素

本品主要成份为甲苯磺酸奥马环素。

化学名称： (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7- 双 ( 二 甲 氨 基 )-9-(2,2- 二 甲 基 丙 基 氨 甲 基 )-

3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐

分子式：C₂₉H₄₀N₄O₇·C₇H₈O₃S

分子量：728.86

本品为黄色至暗橙色冻干块状物或粉末。

为了减少耐药细菌的产生及保持奥马环素和其他抗菌药物的疗效,奥马环素应仅用于治疗或预防经证实或高度怀疑由敏感细菌引起的感染。如已获得关于培养和敏感性的信息,选择或改变抗菌疗法时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和敏感性模式可能有助于选择经验性疗法。

奥马环素适用于敏感微生物所致的下列感染:

1.社区获得性细菌性肺炎(CABP)

奥马环素适用于治疗由以下敏感微生物引起的社区获得性细菌性肺炎(CABP)成人患者:肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌(对甲氧西林敏感的分离株)、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体。

2.急性细菌性皮肤和皮肤结构感染( ABSSSI)

奥马环素适用于治疗由以下敏感微生物引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)成人患者:金黄色葡萄球菌(对甲氧西林敏感和耐甲氧西林的分离株)、路邓葡萄球菌、化脓链球菌、咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和星座链球菌)、粪肠球菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯菌。

重要用药说明

注射用奥马环素: 不要通过同一根静脉输注管给予注射用奥马环素和含有多价阳离子（如钙和镁等）的溶液（参见【药物相互作用】）。尚未对奥马环素与其他药物的共同输注进行研究。

社区获得性细菌性肺炎（CABP）成人患者的剂量

治疗 CABP 成人患者时，推荐的奥马环素剂量方案如下表 1 所述。给予 CABP 患者起始负荷剂量时，应通过静脉输注给予注射用奥马环素。

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）成人患者的剂量

治疗 ABSSSI 成人患者时，推荐的奥马环素剂量方案如下表 2 所述。给予 ABSSSI 患者起始负荷剂量时，应通过静脉输注给予注射用奥马环素。

肾或肝功能受损患者剂量的调整

肾或肝功能受损患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

轻度、中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A、B 或 C 级）的患者无需调整奥马环素的剂量。

轻度、中度或重度肾功能受损的患者，包括接受血液透析的终末期肾病患者，无需调整奥马环素的剂量。

奥马环素静脉注射液的制备和给药

复溶和稀释:

1) 必须在无菌条件下复溶奥马环素，然后进一步稀释。为了准备所需的静脉输注剂量，使用适当数量的小瓶，复溶并稀释，如下表 3 所示。

2) 每个 100 mg 奥马环素小瓶用 5 mL 无菌注射用水、0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液复溶。

3) 轻轻旋转内容物，让小瓶静置，直到块状物完全溶解，泡沫散开。不要振摇小瓶。

4) 复溶的奥马环素溶液应为黄色至深橙色；否则应丢弃溶液。进一步稀释和给药之前，目视检查复溶的奥马环素溶液是否有颗粒物和变色。如必要，倒置小瓶以溶解任何剩余的粉末，并轻轻旋转以防起泡。

5) 马上（1 小时内）抽取 5 mL 或 10 ml 复溶的溶液，进一步稀释到一个 100 mL（标称体积）0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液的注射袋中。根据下表 3，最终稀释的输注溶液为 1 mg/mL 或 2 mg/mL。丢弃未使用的剩余复溶溶液。

6) 在溶液和容器条件允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药品是否有颗粒物和变色。

已稀释输注溶液的储存

稀释出的奥马环素输注溶液在室温（不高于 25 ℃ ）下需在 24 小时内使用，如冷藏（2 ℃ 至 8 ℃ ）需在 7 天内使用。不得冷冻。在使用前复温输液袋达室温水平。

给药

复溶和稀释后，通过静脉输注给予奥马环素，对于 200 mg 的剂量，总输注时间为 60 分钟，对于 100 mg 的剂量，总输注时间为 30 分钟（参见【用法用量】）。

通过一根专用静脉输注管或通过 Y-型头静脉输注奥马环素。如果用同一根静脉输注管连续输注几种药物，应在输注奥马环素之前和之后用 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液冲洗管路。奥马环素与 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液以外的其他药物和输注溶液的相容性尚未明确。

已知对奥马环素或四环素类抗菌药物或任何辅料过敏的患者禁用奥马环素(参见[注意事项]和[不良反应] )。

社区获得性细菌性肺炎患者的死亡率不平衡

在 CABP 临床试验中观察到死亡率不平衡, 奥马环素治疗组患者中发生 8 例死亡 （2%）, 而莫西沙星治疗组患者中有 4 例死亡（1%）。死亡率不平衡的原因尚未明确。

两个治疗组中, 所有死亡均发生于 >65 岁的患者；大多数患者有多种并存疾病（参见【老年用药】）。死亡原因多种，包括感染和基础疾病的恶化和 / 或并发症。需密 切监测 CABP 患者对治疗的临床应答，尤其是死亡风险较高的患者（参见【不良反应】）。

牙齿变色和牙釉质发育不全

在牙齿发育期间（妊娠后期、婴儿期和 8 岁以下的儿童期）使用奥马环素，可能会导致牙齿永久性变色（黄灰棕色）。这种不良反应在长期使用四环素类药物时更常见， 但在短期疗程重复给药的治疗过程中亦有出现。同时，已有报道接受四环素类药物治 疗后出现牙釉质发育不全。若在妊娠中晚期使用奥马环素，请告知患者药物对胎儿的潜在风险（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【儿童用药】）。

抑制骨骼生长

在妊娠后期、婴儿期和 8 岁以下的儿童期使用奥马环素，可能会可逆性地抑制骨骼生长。所有四环素在任何成骨组织中均可形成稳定的钙复合物。给予早产儿四环素口服 25 mg/kg，每 6 小时一次，观察到腓骨生长速率降低。停药时显示该反应是可逆的。 若在妊娠中晚期使用奥马环素，请告知患者药物对胎儿的潜在风险（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【儿童用药】）。

过敏反应

已报道使用奥马环素后出现过敏反应（参见【不良反应】）。据报道，使用其他四环素类抗菌药物后出现危及生命的超敏（过敏性）反应。奥马环素与其他四环素类抗菌药物结构相似，禁用于已知对四环素类抗菌药物过敏的患者（参见【禁忌】）。 如出现过敏反应，则应停用奥马环素。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有抗菌药物治疗均可引起艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），通常是因抗菌药治疗改变了结肠肠道正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。腹泻严重程度范围包括轻度腹泻直至致死性结肠炎。

艰难梭菌产生的外毒素 A 和 B 均可促进 CDAD 的发展。产生剧毒的艰难梭菌菌株可导致发病率和死亡率增加，因常规抗菌治疗对该类感染缺乏疗效，可能需要实施结肠切除术。对于使用抗菌药物后出现腹泻的患者，都必须考虑发生 CDAD 的可能性。 根据已有报道，CDAD 可在使用抗菌药物两个月后发生，所以需要仔细询问病史。

如怀疑或确认患有 CDAD，可能需要停用对艰难梭菌无直接活性的抗菌药物治疗。 应根据临床需要适当补充液体、电解质和蛋白质，同时给予抗艰难梭菌抗菌药物治疗， 并进行手术评估。

四环素类药物效应

奥马环素与其他四环素类抗菌药物结构相似，所以不良反应也相似。已报道的其 他四环素类抗菌药物的不良反应包括光过敏、假性脑瘤、抗合成代谢作用和肝功能异常。 其中抗合成代谢作用可导致血尿素氮（BUN）升高、氮质血症、酸中毒、高磷酸血症和胰腺炎。上述不良反应在使用奥马环素后均可能出现，如怀疑发生上述任何不良反应， 则应停用奥马环素。

耐药细菌的产生

在没有证实或并未高度怀疑有细菌感染的情况下处方奥马环素可能不会使患者获益，并且增加产生耐药细菌的风险（参见【适应症】）。

风险概述 奥马环素与其他四环素类抗菌药物一样，在妊娠中晚期给药时可能导致胎儿乳牙变色，并且可能可逆性地抑制胎儿骨骼生长（参见【注意事项】和【儿童用药】）。 现有关于妊娠期妇女使用奥马环素的数据非常有限，不足以说明与药物相关的重 大出生缺陷和流产风险。动物研究结果表明，在器官形成期间，分别按照 100 mg 临床 静脉注射剂量和 300 mg 口服剂量平均 AUC 暴露的 7 倍和 3 倍，将奥马环素给予妊娠大鼠和家兔，导致流产和/或先天性畸形。在所有给药剂量下，大鼠均发生胎儿体重减轻。 在生育力研究中，在交配和妊娠早期，按照 20 mg/kg/ 日将药物给予大鼠，导致胚胎丢失；基于 AUC 的全身暴露大致等于临床暴露水平（参见【药理毒理】）。大鼠使用奥马环素的研究结果已发现牙齿变色。 对于适用人群，估计的重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有妊娠都有出生缺陷、丢失或其他不良后果的背景风险。 数据 动物数据 器官形成期间（妊娠第 6-17 天），以 5-80 mg/kg/ 日的剂量向妊娠大鼠静脉输注奥马环素，在 80 mg/kg/ 日的剂量下，可导致母体死亡。在 60 mg/kg/ 日的剂量下（临床 AUC 的 7 倍），胚胎 - 胎仔致死率和胎仔畸形（全身水肿）增加，在所有剂量下， 胎仔体重呈剂量依赖性降低，剂量低至 10 mg/kg/ 日时（在单独的研究中，未交配的雌 性大鼠接受相似剂量后，基于 AUC 的全身暴露大约为临床暴露的一半），骨骼骨化延 迟。在妊娠家兔中，器官形成期间（妊娠第 7-18 天），静脉输注 5、10 或 20 mg/kg/ 日， 在 20 mg/kg/ 日的剂量下可导致母体死亡和体重减轻。在 20 mg/kg/ 日的剂量下（临床 AUC 的 7 倍），也出现胚胎 - 胎仔死亡、先天性骨骼畸形和胎儿体重减轻。在 10 和 20 mg/kg/ 日的剂量下，存在心脏和肺部畸形，发生率与剂量相关。在家兔胚胎 - 胎仔 发育研究中，针对胎儿的无毒性反应剂量为 5 mg/kg/ 日，约为临床稳态 AUC 的 1.2 倍。 以 7.5、15 和 30 mg/kg/ 日的剂量向妊娠和哺乳期大鼠静脉输注奥马环素，母体剂量 达到 30 mg/kg/ 日（基于根据总体表面积的标准化剂量，大约相当于 100 mg/ 日的静脉注射临床剂量的 3 倍）时，不会对生存、生长（除了在高剂量下，幼仔体重减少和 / 或 体重增幅减少，这些减少偶尔有统计学意义）、出生后发育、行为或繁殖后代的能力 产生不利影响，这是最高试验剂量，虽然该组中有一些动物因为注射部位不耐受而早期停药。 动物研究结果表明，在胎仔组织中发现穿过胎盘的四环素，其可对发育中的胎仔产生毒性作用（通常与骨骼发育迟缓有关）。在妊娠早期接受治疗的动物中也已见到 胚胎毒性的证据。风险概述 关于含奥马环素的人乳对接受母乳喂养婴儿的影响、或对乳汁生成的影响，目前无相关信息。四环素可在人乳中排泄，但是接受母乳喂养的婴儿对四环素类药物（包括奥马环素）的吸收程度尚不清楚。由于哺乳期妇女可以选择其他抗菌药物来治疗 CABP 和 ABSSSI，以及由于可能会出现严重的不良反应，包括牙齿变色和抑制骨骼生长，告知患者在使用奥马环素治疗期间以及接受最后一剂后 4 天内（基于半衰期）不建议母乳喂养。

再鼎医药（上海）有限公司

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奥/马环素为氨甲基环素类抗菌药，属于四环素类抗菌药物。

作用机制

奥马环素与核糖体亚基 30 S 结合并阻断蛋白质合成。通常^认为奥马环素具有抑菌 作用，但已观察到奥马环素对一些肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的分离株具有杀菌活性。

耐药性

在体外，奥马环素对表达核糖体保护蛋白（TetM）和四环素耐药主动外排泵（TetK 和 TetL）的革兰阳性菌以及表达 TetB 外排泵的肠杆菌具有活性。奥马环素还对一些携带大环内酯类耐药基因（ermA、B 和 / 或 C）或环丙沙星耐药基因（gyrA 和 parC）的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌菌株以及 β- 内酰胺酶阳性流感嗜血杆菌具有活性。但尚不清楚上述体外数据的临床意义。

与其它抗菌药物的相互作用

体外研究未观察到奥马环素与其它常用抗菌药物（氨苄西林、头孢他啶、头孢曲松、 亚胺培南、哌拉西林 / 他唑巴坦、庆大霉素、万古霉素、达-托霉素、利奈唑胺）存在拮抗作用。

抗菌活性

体外试验和临床感染应用中均表明奥马环素对以下细菌的大多数菌株具有活性（参 见【适应症】和【用法用量】）：

社区获得性细菌性肺炎（CABP）

革兰阳性菌

肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）

革兰阴性菌

流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌

其他微生物

肺炎衣原体、嗜肺军团菌、肺炎支原体

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）

革兰阳性菌

粪肠球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和耐甲氧西林菌株）、路邓葡萄球菌、 咽峡炎链球菌群（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和星座链球菌）、化脓链球菌

革兰阴性菌

阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌

下列细菌中至少 90% 的菌株，其体外最小抑菌浓度（MIC）值低于或等于奥马环素对类似菌属或生物群的菌株的敏感性折点。但是，尚未在充分和严格对照的临床试 验中验证奥马环素治疗这些细菌引起感染的临床有效性。但尚不清楚上述体外数据的临床意义。

革兰阳性菌

屎肠球菌（万古霉素敏感菌株和耐万古霉素菌株）、无乳链球菌

革兰阴性菌

产气肠杆菌、大肠埃希菌、弗氏枸橼酸杆菌、克氏枸橼酸杆菌、产酸克雷伯式菌、 卡他莫拉菌

药敏试验方法

在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，该结果可反映医院及社区获得性病原菌的药 敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。

稀释法

采用各种定量方法测定抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC）值。这些 MIC 用于评 估细菌对抗菌化合物的敏感性。应使用标准化的实验方法（肉汤或琼脂稀释法）测定 MIC。应根据表 15 中的标准对 MIC 进行判读。

扩散法

通过测量抑菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。应使 用标准化的实验方法测定抑菌圈直径。使用 30 μg 奥马环素纸片以检测微生物对奥马环素的敏感性。纸片扩散法折点见表 15。

报告结果为“敏感（S）”时，表示如果抗菌药物在感染部位达到通常浓度时，可能会抑制病原体的生长。报告结果为“中介（I）”时，表示细菌引起的感染仅在应用 高剂量抗菌药物时有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩的部位或体液（如尿、胆汁、 肠腔等）中时才被抑制，这种细菌对抗菌药物仅呈中度敏感。报告结果为“耐药（R）” 时，表示即使抗菌药物在感染部位达到通常浓度，也可能无法抑制病原体生长，应选择其他疗法。 质量控制

标准化药敏试验程序需要采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用材料和试剂的准确度和精密性，以及试验执行人员的操作方法正确。标准的奥马环素粉末应能得出表 16 列出的 MIC 值范围。使用 30 μg 奥马环素纸片扩散法应该能达到下表所示的标准。

其他

心脏电生理学

基于非临床和临床数据，包括 III 期临床试验（其中一项试验以莫西沙星作为对照组） 中的心电图评价，在奥马环素的最大推荐剂量下未见有临床意义的 QTc 延长。

心脏生理学 - 心率增加

在对健康受试者进行的 I 期临床试验中，单次和多次给予奥马环素后，观察到心率可逆性、剂量依赖性增加。这一发现的临床意义尚不清楚（参见【不良反应】）。

在标准放射性标记的配体结合试验中，奥马环素可抑制 H- 东莨菪碱与毒蕈碱型乙 酰胆碱受体亚型 M2 的结合。在心脏中，毒蕈碱型 M2 受体作为副交感神经输入的介质， 而副交感神经输入通常通过迷走神经接收，对受体的刺激会通过乙酰胆碱依赖性通道 增加膜钾电导，从而减缓去极化并减少窦房结中的起搏点活动。

遗传毒性

在存在代`谢酶的情况下，奥马环素在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验 中具有致染色体断裂作用和致非整倍^体作用，在小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验中具有 致突变作用。

奥马环素在体外中国仓鼠 V79 细胞染色体畸变试验、ICR 小鼠腹腔给药和 HanRcc: WIST 大鼠静脉给药的体内微核试验中结果为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力试验中，奥马环素在 20 mg/kg/ 天（在一项单独的大鼠试验中在相似剂 量下的暴露量，以 AUC 计，约为临床暴露量的 1.3 倍）剂量下，雄性大鼠精子数量减少和精子活力下降，但雄性大鼠的生育力参数未见影响。在一般毒性试验中，连续 37 天 或更长时间给予奥马环素 45 mg/kg/ 天（以 AUC 计，为临床暴露量的 6~8 倍），大鼠精子发生受到抑制，但在较低剂量（15 mg/kg/ 天，以 AUC 计， ≤ 临床暴露量的 2 倍） 或给药期较短（4 周或更短）时未见异常。在雌性大鼠中，20 mg/kg/ 天（在一项单独的未交配雌性大鼠试验-中在相似剂量下的暴露量，以 AUC 计，约相当于临床暴露量） 剂量下生育力降低，表现为交配前至妊娠早期给药时，排卵减少和胚胎丢失增加。

大鼠胚胎 - 胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6~17 天）静脉 输注给予奥马环素 5~80 mg/kg/ 天，80 mg/kg/ 天剂量可致母体死亡。60 mg/kg/ 天剂量下（以 AUC 计，为临床暴露量的 7 倍），胚胎 - 胎仔死亡率和胎仔畸形（全身水肿） 增加。在所有剂量下可见胎仔体重呈剂量依赖性降低。10 mg/kg/ 天（在一项单独的未 交配雌性大鼠试验中在相似剂量下的暴露量，以 AUC 计，约为临床暴露量的一半）剂量下，胎仔骨骼骨化延迟。

兔胚胎 - 胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第 7~18 天）静脉输注 给予奥马环素 5、10、20 mg/kg/ 天，20 mg/kg/ 天剂量（以 AUC 计，为临床暴露量的 7 倍）下可导致母体死亡和体重减轻，还可致胚胎 - 胎仔死亡、先天性骨骼畸形和胎仔 体重减轻。10 和 20 mg/kg/ 天剂量下可见发生率与剂量相关的心脏和肺部畸形。兔胎 仔发育毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）为 5 mg/kg/ 天，以 AUC 计，约为临床稳 态暴露量的 1.2 倍。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期和哺乳期静脉输注奥马环素 7.5、15、 30 mg/kg/ 天，在最高剂量 30 mg/kg/ 天（以体表面积计，约为临床静脉注射剂量 100 mg/ 天的 3 倍）下，未见对子代存活率、生长（除了高剂量下出现幼仔体重减少和 / 或体重增重减少，这些减少偶见统计学意义）、出生后发育、行为或生殖能力产生不 良影响。高剂量组一部分动物因注射部位不耐受而早期停药。

动物试验结果显示，四环素可透过胎盘屏障，并可在胎仔组织中检测到，对发育中的胎仔产生毒性（通常与骨骼发育迟缓有关）。在妊娠早期给药的动物中也可见胚胎毒性。

致癌性

尚未开展奥马环素的致癌性研究。但是，已有研究显示，相关抗菌药物在大鼠中可见致癌性，如土霉素（肾上腺和垂体肿瘤）和米诺环素（甲状腺肿瘤）。

其他毒性

在以下种属中，四环素类药物可导致甲状腺色素沉着：在大鼠中，为奥马环素、 土霉素、多西环素、磷酸四环素和美他环素；在小型猪中，为多西环素、米诺环素、 磷酸四环素和美他环素；在犬中，为多西环素和米诺环素；在猴中，为奥马环素和米诺环素。

在低碘饮食的大鼠中，米诺环素、磷酸四环素、美他环素、多西环素、四环素碱、 盐酸土霉素和盐酸四环素可致甲状腺肿大。这种致甲状腺肿作用伴随放射性碘的高摄 取。在相对高碘饮食的大鼠中，给予米诺环素也可致大甲状腺肿，伴高放射性碘摄取。 这类药物可诱发多种动物种属的甲状腺增生，如：大鼠和犬（米诺环素）；鸡（金 霉素）；大鼠和小鼠（土霉素）。给予土霉素的山羊和大鼠中观察到肾上腺增生。

社区获得性细菌性肺炎

在一项比较奥马环素和莫西沙星的国际多中心、双盲、双模拟试验（试验 1）中， 共随机分配 774 名 CABP 成人患者。奥马环素组第 1 天给予两剂奥马环素，每 12 小时静脉注射 100 mg，然后每日一次静脉注射 100 mg，或每日一次口服 300 mg。莫西沙 星组每日一次静脉注射或口服莫西沙星 400 mg。总治疗持续时间为 7-14 天。所有入选的患者预期需要至少 3 天的静脉注射治疗。未对 CABP 评估口服起始负荷剂量的疗效和安全性。

共 386 名患者随机分配到奥马环素组，388 名患者随机分配到莫西沙星组。两个治疗组之间患者的人口统计学和基线特征平衡。患者主要为男性（55%）和白人（92%）。 每组中约 60% 的患者属于 PORT 风险 III 级，26% 为 PORT 风 险 IV 级，14.5% 为 PORT 风险 II 级。中位年龄为 62 岁，平均 BMI 为 27.34 kg/m2 ，约 47% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<90 ml/min。在奥马环素治疗组患者中，常见的并存疾病包括高血压 （49.5%）、糖尿病（16.3%）、慢性肺病（21.2%）、心房颤动（10.1%）和冠状动脉 疾病（9.1%）。大多数研究中心位于东欧，占入选数的 82%；3 名患者在美国入组。

在所有随机分配的患者构成的意向治疗人群（ITT）中，第一次给药后 72 至 120 小时， 在早期临床应答（ECR）时间点，临床成功定义为患者存活，并且四种症状（咳嗽、咳痰、 胸痛、呼吸困难）中至少有两种症状得到改善，这四种症状中无任何症状发生恶化。

表 7 列出了在 ECR 时间点的临床成功（ITT 人群）。

给予最后一剂研究药物后 5 至 10 天，在治疗后评估访视（PTE）期间，研究者也对临床应答进行评估，临床成功定义为不需要进一步的抗菌治疗时，患者存活，并且基于临床医生的判断，CABP 的体征和症状得到改善。表 8 提供了 ITT 人群和临床可评价（CE）人群在 PTE 访视时的临床应答结果，其中包含符合以下条件的所有 ITT 人群：已经确诊为 CABP，接受过研究药物的最小预期剂量数，未出现过可能影响到疗效评估结果的方案偏离，且获得过 PTE 访视时的研究者评估。微生物 ITT（micro-ITT） 人群定义为所有随机分配的带有基线病原体的患者，在该人群中，基于最常见的基线 病原体的临床应答率如表 9 所示。

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

全球研究

在两项国际多中心、双盲、双模拟试验（试验 2 和试验 3）中，共随机分配 1390 名 ABSSSI 成人患者。两项试验均比较奥马环素与利奈唑胺 7 至 14 天的给药。蜂窝织炎、 大脓肿或伤口感染患者入选试验。

在试验 2 中，329 名患者随机分配到奥马环素组（每 12 小时静脉输注 100 mg，给 予两剂后，每 24 小时静脉输注 100 mg，可转为每 24 小时口服 300 mg），326 名患者随机分配至利奈唑胺组（每 12 小时静脉输注 600 mg，可转为每 12 小时口服 600 mg）。 试验中，患者出现以下感染：蜂窝织炎（38%）、伤口感染（33%）和大脓肿（29%）。奥马环素治疗组患者中感染病灶的平均表面积为 455 cm2 ，利奈唑胺治疗组患者中为 498 cm2 。患者平均年龄为 47 岁。受试者主要为男性（65%）和白人（92%），平均 BMI 为 28.1 kg/m2 。在奥马环素治疗组患者中，常见的并存疾病包括药物滥用（53.9%）、 丙型肝炎（29.1%）、高血压（20.4%）、焦虑（19.5%）和抑郁（15.5%）。在全球范 围内开展了试验 2，其中约 60% 的患者在美国入选。

在试验 3 中，368 名患者随机分配到奥马环素组（口服 450 mg，第 1 天和第 2 天 每日 1 次，然后口服 300 mg，每日 1 次），367 人随机分配到利奈唑胺组（每 12 小时 口服 600 mg）。所有患者均在美国入选。试验中，患者有以下感染：伤口感染（58%）、 蜂窝织炎（24%）和大脓肿（18%）。奥马环素治疗组患者中感染病灶的平均表面积为 424 cm2 ，利奈唑胺治疗组患者中为 399 cm2 。患者平均年龄为 44 岁。受试者主要为男 性（63%）和白人（91%），平均 BMI 为 27.9 kg/m2 。最常见的并存疾病包括药物滥用 （72.8%）、吸烟（12.0%）和慢性丙型肝炎感染（31.5%）。

在试验 2 和 3 中，约 12% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<90 ml/min。

两项试验中，在 mITT 人群中，通过首次给药后 48 至 72 小时成功的早期临床应 答来确定疗效，疗效定义为病变面积减小 20% 或以上。表 10 汇总了两项试验中的临床 应答。mITT 人群定义为在筛选时没有单一革兰阴性致病病原体感染的所有随机分配的受试者。

在 mITT 和临床可评价（CE）人群中的治疗后评估（PTE，末次给药后 7 至 14 天） 访视时的临床应答定义为患者完成研究治疗后存活，并且没有接受除奥马环素之外的任何其他抗菌治疗，没有计划外的重大手术干预，感染充分消退，无需进一步的抗 菌治疗（请参见表 11）。微生物 -mITT 人群定义为 mITT 人群中在基线期检出至少 1 种革兰阳性致病病原体的所有患者，在该人群中，PTE 期间基于最常见的病原体的临床应答率列于表 12 中。CE 人群包括符合以下条件的所有 mITT 患者：已经确诊为 ABSSSI，接受过研究药物的最小预期剂量数，未出现过可能影响到疗效评估结果的方案偏离，且获得过 PTE 访视时的研究者评估。

中国研究

在一项中国患者中开展的多中心、双盲、双模拟试验（试验 4）中，共随机分配 125 名 ABSSSI 成人患者，接受奥马环素与利奈唑胺 7 至 14 天的治疗。丹毒 / 蜂窝织炎、大脓肿或伤口感染患者入选试验。62 名患者随机分配到奥马环素组（每 12 小时 静脉输注 100 mg，给予两剂后，每 24 小时静脉输注 100 mg，可转为每 24 小时口服 300 mg），63 名患者随机分配至利奈唑胺组（每 12 小时静脉输注 600 mg，可转为每 12 小时口服 600 mg）。试验中，奥马环素组和利奈唑胺组患者不同皮肤感染类型分别为：丹毒 / 蜂窝织炎（47.5% 和 40.3%）、伤口感染（25.4% 和 29%）和大脓肿（27.1% 和 30.6%）。奥马环素治疗组患者中感染病灶的平均表面积为 374 cm2 ，利奈唑胺治疗 组患者中为 411 cm2 。患者平均年龄为 47 岁。受试者主要为男性（67%），平均 BMI 为 25.9 kg/m2 。在奥马环素治疗组患者中，常见的并存疾病包括高血压（25.4%）、糖 尿病（16.9%）和湿疹（10.2%）。

在试验 4 中，约 13.3% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<80 ml/min。

在试验 4 中，通过在 mITT 和临床可评价（CE）人群中的治疗后评估（PTE，末次给药后 7 至 14 天）访视期间的临床应答评估疗效，临床成功定义为患者完成研究治疗后存活，并且没有接受除奥马环素之外的任何抗菌治疗，没有计划外的重大手术干预，感染充分消退，无需进一步的抗菌治疗（参见表 13）。微生物 -mITT 人群定义为 mITT 人群中在基线期检出至少 1 种革兰阳性致病病原体的所有患者，在该人群中， PTE 期间基于最常见的病原体的临床应答率列于表 14 中。CE 人群包括符合以下条件的所有 mITT 患者：已经确诊为 ABSSSI，接受过研究药物的最小预期剂量数，未出现 过可能影响到疗效评估结果的方案偏离，且获得过 PTE 访视时的研究者评估。

国外研究中单次和多次给予口服和静注剂量的奥马环素后的药代动力学参数汇总 于表 17 中。

分布

奥马环素的血浆蛋白结合约为 20%，非浓度依赖型。向健康受试者静脉注射奥马环素后，奥马环素的平均稳态分布容积（%CV）为 190（27.7）L。

消除

健康受试者静脉注射奥马环素后，奥马环素的肾清除率为 2.4-3.3 L/h。

代谢

人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢。

排泄

静脉注射 100 mg 奥马环素后，27% 的剂量在尿液中以原形回收。在接受 300 mg 口服 [ 14C] 奥马环素的健康男性志愿者中，77.5% 至 84.0% 的剂量在粪便中回收，约 14.4%（10.8% 至 17.4%）在-尿液中回收，总共 95.5% 的放射性给药剂量在 7 天内回收。

肺渗透性

图 1 显示了健康志愿者接受多次静脉注射剂量为 100 mg 的奥马环素后，肺泡细胞（AC）、上皮细胞衬液（ELF）和血浆中不同时间的平均奥马环素浓度。AC 中稳态奥马环素 AUC0-24 h（302.5 hr*mcg/mL）为血浆 AUC0-24 h 的 25.8 倍，ELF 中 AUC0-24 h （17.2 hr*mcg/mL）为血浆 AUC0-24 h 的 1.5 倍。

特殊人群

基于年龄、性别、种族、体重、肾功能受损或终末期肾病以及肝功能受损，未观察到奥马环素的药代动力学存在有临床意义的差异。

肾功能受损患者

对 8 名稳定进行血液透析的患有终末期肾病（ESRD）的受试者以及 8 名匹配的对 照组健康受试者开展了一项研究，比较两者之间静脉注射 100 mg 奥马环素后的药代动力学。在 ESRD 受试者中，奥马环素分两次给药，即透析之前和透析之后，结果发现 肾功能受损的受试者与匹配的健康受试者之间奥马环素的 AUC、Cmax 和 CL 相当。透 析期间，7.9% 的奥马环素在透析液中回收。肾功能受损不影响奥马环素的消除。

肝功能受损患者

在肝损伤和健康受试者中进行了一项开放性、固定顺序的研究，比较 5 名轻度肝功能受损的受试者（Child-Pugh A 级）、6 名中度肝功能受损的受试者（Child-Pugh B 级） 和 6 名重度肝功能受损的受试者（Child-Pugh C 级）与 12 名匹配的对照组健康受试者之间静脉注射和口服给予奥马环素后的药代动力学。肝功能受损的受试者与匹配的健 康受试者之间，奥马环素的 AUC 和 Cmax 相当，所有队列之间清除率显示相似。结果 表明肝功能受损不影响奥马环素的消除。

种族

在中国健康受试者进行了一项单次和多次静脉输注 / 口服给药的研究，结果显示 中国受试者的口服暴露量比国外报告数据有所增加，中国人 300 mg 口服给药后稳态 Cmax 和 AUC 分别增加 40% 和 74%。群体药代动力学分析表明种族是生物利用度（F） 和房室间清除率（Q3）的显著协变量，敏感性分析结果显示亚裔人群的口服稳态 Cmax 和 AUC 相比非亚裔人群分别增加 71% 和 66%。

静脉输注 100 mg 后，中国健康受试者的药代动力学与国外研究结果相近，清除率与半衰期相似。群体药代动力学分析表明，亚裔人群与非亚裔人群多次静脉给药稳态暴露量无明显区别。

药物相互作用研究

临床研究

单次口服给予剂量为 300 mg 的奥马环素前两小时，口服给予维拉帕米（P-gp 抑制 剂）使奥马环素的 AUC 约增加 25%，Cmax 约增加 9%。

体外研究

人肝微粒体中的体外研究表明，奥马环素不抑制或诱导由 CYP 1A1、1A2、2A6、 2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4/5 或 UGT1A1 介导的代谢。因此，奥马环素预期不会改变由上述人体肝药酶代谢的药物的药代动力学。

奥马环素并非 P-gp 和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 和 OATP1B3 的抑制剂。 奥马环素是 P-gp 的底物（参见上文临床研究）。奥马环素并非主要的有机阴离子转运蛋白（OAT-1 和 3）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或多药耐药相关蛋白 2（MRP2）的底物或抑制剂。在超过有效治疗范围的浓度（为临床相关浓度的 5-13 倍）下，奥马环素并非 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。

注射剂

0.1g（按C₂₉H₄₀N₄O₇计）

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞; 1 瓶/盒。

密封，不超过30°C保存。

24个月

国药准字H20210050