纽再乐说明书

Omadacycline Tosilate Tablets

奥马环素

本品主要成份为甲苯磺酸奥马环素。

化学名称：(4 S,4aS,5aR,12aS)-4,7- 双 ( 二甲氨基 )-9-(2,2- 二甲基丙基氨甲基 )- 3,10,12,12a- 四羟基 -1,11- 二氧代 -1,4,4a,5,5a,6,11,12a- 八氢并四苯 -2- 甲酰胺对甲苯磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₉H₄₀N₄O₇·C₇H₈O₃S

分子量：728.86

本品为菱形薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色至橙黄色或棕黄色。

用于治疗急性细菌性皮肤/皮肤结构感染（ABSSSI）、社区获得性细菌性肺炎（CABP）。

奥马环素片:至少禁食4小时后用水送服。口服给药后，2小时内不食用任何食物或饮料(水除外)，4小时内不食用乳制品、抗酸剂或多种维生素(参 见[药物相互作用]和[药代动力学] )。

已知对奥马环素或四环素类抗菌药物或任何辅料过敏的患者禁用奥马环素。

社区获得性细菌性肺炎患者的死亡率不平衡

在CABP临床试验中观察到死亡率不平衡,奥马环素治疗组患者中发生8例死亡(2%),而莫西沙星治疗组患者中有4例死亡(1%)。死亡率不平衡的原因尚未明确。

两个治疗组中，所有死亡均发生于> 65岁的患者;大多数患者有多种并存疾病(参见[老年用药] )。死亡原因多种,包括感染和基础疾病的恶化和/或并发症。需密切监测CABP患者对治疗的临床应答，尤其是死亡风险较高的患者。

牙齿变色和牙釉质发育不全

在牙齿发育期间(妊娠后期、婴儿期和8岁以下的儿童期)使用奥马环素，可能会导致牙齿永久性变色(黄灰棕色)。这种不良反应在长期使用四环素类药物时更常见，但在短期疗程重复给药的治疗过程中亦有出现。同时，已有报道接受四环素类药物治疗后出现牙釉质发育不全。若在妊娠中晚期使用奥马环素，请告知患者药物对胎儿的潜在风险(参见[孕妇及哺乳期妇女用药]和[儿童用药] )。

抑制骨骼生长

在妊娠后期、婴儿期和8岁以下的儿童期使用奥马环素，可能会可逆性地抑制骨骼生长。所有四环素在任何成骨组织中均可形成稳定的钙复合物。给予早产儿四环素口服25mg/kg，每6小时一次，观察到腓骨生长速率降低。停药时显示该反应是可逆的。若在妊娠中晚期使用奥马环素，请告知患者药物对胎儿的潜在风险。

过敏反应

已报道使用奥马环素后出现过敏反应。据报道,使用其他四环素类抗菌药物后出现危及生命的超敏(过敏性)反应。奥马环素与其他四环素类抗菌药物结构相似，禁用于已知对四环素类抗菌药物过敏的患者。如出现过敏反应，则应停用奥马环素。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有抗菌药物治疗均可引起艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)，通 常是因抗菌药治疗改变了结肠肠道正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。腹泻严重程度范围包括轻度腹泻直至致死性结肠炎。

艰难梭菌产生的外毒素A和B均可促进CDAD的发展。产生剧毒的艰难梭菌菌株可导致发病率和死亡率增加，因常规抗菌治疗对该类感染缺乏疗效，可能需要实施结肠切除术。

对于使用抗菌药物后出现腹泻的患者，都必须考虑发生CDAD的可能性。根据已有报道,CDAD可在使用抗菌药物两个月后发生，所以需要仔细询问病史。

如怀疑或确认患有CDAD，可能需要停用对艰难梭菌无直接活性的抗菌药物治疗。应根据临床需要适当补充液体、电解质和蛋白质,同时给予抗艰难梭菌抗菌药物治疗,并进行手术评估。

四环素类药物效应，

奥马环素与其他四环素类抗菌药物结构相似，因此不良反应也相似。已报道的其他四环素类抗菌药物的不良反应包括光过敏、假性脑瘤、抗合成代谢作用和肝功能异常。其中抗合成代谢作用可导致血尿素氮(BUN) 升高、氮质血症、酸中毒、高磷酸血症和胰腺炎。上述不良反应在使用奥马环素后均可能出现,如怀疑发生上述任何不良反应,则应停用奧马环

素。

耐药细菌的产生

在没有证实或并未高度怀疑有细菌感染的情况下处方奥马环素可能不会使患者获益,并且增加产生耐药细菌的风险。

没有对奥马环素过量进行治疗的具体信息。静脉给予100 mg的单剂量奧马环素后，在透析液中回收8.9%的剂量。

在18岁以下的儿童患者中，奧马环素的安全性和疗效尚未明确。 由于四环素类药物(包括奥马环素)对牙齿发育和骨骼生长的不良影响，不建议8岁以下的儿童患者使用奥马环素(参见[注意事项] )。 在3项国外II期临床试验(n=1073)接受奥马环素的所有患者中，有200名患者≥65岁，其中包括92名≥75岁的患者。试验1中，奥马环素治疗组和莫西沙星治疗组≥65岁的CABP患者在早期临床应答(ECR)时间点的临床成功率(分别为75.5%和78.7%)低于<65的患者(分别为85.2%和86.3%)。在中国ABSSSI患者中开展的II期研究中，≥65岁的患者例数有限(仅20例)。此外，CABP 试验中的所有死亡都发生在>65岁的患者身上。 单次静脉注射100 mg奥马环素后，健康老年受试者与年轻受试者之间奥马环素的暴露没有显著差异。关于含奥马环素的人乳对接受母乳喂养婴儿的影响、或对乳汁生成的影响，目前无相关信息。四环素可在人乳中排泄，但是接受母乳喂养的婴儿对四环素类药物（包括奥马环素）的吸收程度尚不清楚。由于哺乳期妇女可以选择其他抗菌药物来治疗 CABP 和 ABSSSI，以及由于可能会出现严重的不良反应，包括牙齿变色和抑制骨骼生长，告知患者在使用奥马环素治疗期间以及接受最后一剂后 4 天内（基于半衰期）不建议母乳喂养。奥马环素与其他四环素类抗菌药物一样，在妊娠中晚期给药时可能导致胎儿乳牙变色，并且可能可逆性地抑制胎儿骨骼生长。 现有关于妊娠期妇女使用奥马环素的数据非常有限，不足以说明与药物相关的重 大出生缺陷和流产风险。动物研究结果表明，在器官形成期间，分别按照 100 mg 临床 静脉注射剂量和 300 mg 口服剂量平均 AUC 暴露的 7 倍和 3 倍，将奥马环素给予妊娠大鼠和家兔，导致流产和/或先天性畸形。在所有给药剂量下，大鼠均发生胎儿体重减轻。 在生育力研究中，在交配和妊娠早期，按照 20 mg/kg/ 日将药物给予大鼠，导致胚胎丢失；基于 AUC 的全身暴露大致等于临床暴露水平（参见【药理毒理】）。大鼠使用奥马环素的研究结果已发现牙齿变色。 对于适用人群，估计的重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有妊娠都有出生缺陷、丢失或其他不良后果的背景风险。 数据 动物数据 器官形成期间（妊娠第 6-17 天），以 5-80 mg/kg/ 日的剂量向妊娠大鼠静脉输注 奥马环素，在 80 mg/kg/ 日的剂量下，可导致母体死亡。在 60 mg/kg/ 日的剂量下（临 床 AUC 的 7 倍），胚胎 - 胎仔致死率和胎仔畸形（全身水肿）增加，在所有剂量下， 胎仔体重呈剂量依赖性降低，剂量低至 10 mg/kg/ 日时（在单独的研究中，未交配的雌 性大鼠接受相似剂量后，基于 AUC 的全身暴露大约为临床暴露的一半），骨骼骨化延 迟。在妊娠家兔中，器官形成期间（妊娠第 7-18 天），静脉输注 5、10 或 20 mg/kg/ 日， 在 20 mg/kg/ 日的剂量下可导致母体死亡和体重减轻。在 20 mg/kg/ 日的剂量下（临床 AUC 的 7 倍），也出现胚胎 - 胎仔死亡、先天性骨骼畸形和胎儿体重减轻。在 10 和 20 mg/kg/ 日的剂量下，存在心脏和肺部畸形，发生率与剂量相关。在家兔胚胎 - 胎仔 发育研究中，针对胎儿的无毒性反应剂量为 5 mg/kg/ 日，约为临床稳态 AUC 的 1.2 倍。 以 7.5、15 和 30 mg/kg/ 日的剂量向妊娠和哺乳期大鼠静脉输注奥马环素，母体剂量 达到 30 mg/kg/ 日（基于根据总体表面积的标准化剂量，大约相当于 100 mg/ 日的静脉注射临床剂量的 3 倍）时，不会对生存、生长（除了在高剂量下，幼仔体重减少和 / 或 体重增幅减少，这些减少偶尔有统计学意义）、出生后发育、行为或繁殖后代的能力 产生不利影响，这是最高试验剂量，虽然该组中有一些动物因为注射部位不耐受而早期停药。 动物研究结果表明，在胎仔组织中发现穿过胎盘的四环素，其可对发育中的胎仔产生毒性作用（通常与骨骼发育迟缓有关）。在妊娠早期接受治疗的动物中也已见到 胚胎毒性的证据。

C级：

抗凝药物

由于四环素经证明可抑制血浆凝血酶原活性，接受抗凝治疗的患者使用奥马环素时可能需要下调抗凝剂的剂量。

抗酸剂和铁制剂

含有铝、钙或镁的抗酸剂、次水杨酸铋和含铁制剂均会减少口服四环素(包括奥马环素)的吸收(参见[用法用量] )。

再鼎医药（上海）有限公司

甲苯磺酸奥马环素的设计旨在克服四环素耐药的两大主要机制，即外排泵和核糖体保护。甲苯磺酸奥马环素已证明对ABSSSI中发现的所有常见病原体具有体外活性，例如金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，或MRSA）、链球菌（包括A链球菌群）、厌氧病原体和多种革兰氏阴性菌。甲苯磺酸奥马环素在体外对CABP中发现的关键病原体也具有活性，例如肺炎链球菌（包括多甲苯磺酸奥马环素的设计旨在克服四环素耐药的两大主要机制，即外排泵和核糖体保护。甲苯磺酸奥马环素已证明对ABSSSI中发现的所有常见病原体具有体外活性，例如金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，或MRSA）、链球菌（包括A链球菌群）、厌氧病原体和多种革兰氏阴性菌。甲苯磺酸奥马环素在体外对CABP中发现的关键病原体也具有活性，例如肺炎链球菌（包括多重耐药肺炎链球菌）、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和非典型细菌（包括嗜肺军团菌）。重耐药肺炎链球菌）、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和非典型细菌（包括嗜肺军团菌）。

遗传毒性

在存在代谢酶的情况下，奥马环素在中国仓鼠卵巢(CHO) 细胞染色体畸变试验中具有致染色体断裂作用和致非整倍体作用，在小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验中具有致突变作用。奥马环素在体外中国仓鼠V79细胞染色体畸变试验、ICR小鼠腹腔给药和HanRcc: WIST大鼠静脉给药的体内微核试验中结果为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力试验中，奥马环素在20mg/kg/天(在-项单独的大鼠试验中在相似剂量下的暴露量，以AUC计，约为临床暴露量的1.3倍)剂量下，雄性大鼠精子数量减少和精子活动下降，但雄性大鼠的生育力参数未见影响。在-般毒性试验中，连续37天或更长时间给予奥马环素45 mg/kg/天(以AUC计，为临床暴露量的6~8倍)，大鼠精子发生受到抑制，但在较低剂量(15 mg/kg/天，以AUC计，≤临床暴露量的2倍)或给药期较短(4 周或更短)时未见异常。在雌性大鼠中，20mg/kg/天(在-项单独的未交配雌性大鼠试验中在相似剂量下的暴露量，以AUC计，约相当于临床暴露量)剂量下生育力降低，表现为交配前至妊娠早期给药时，排卵减少和胚胎丢失增加。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期(妊娠第6~17天)静脉输注给予奥马环素5~80 mg/kg/天，80 mg/kg/天剂量可致母体死亡。60 mg/kg/天剂量下(以AUC计，为临床暴露量的7倍)，胚胎-胎仔死亡率和胎仔畸形(全身水肿)增加。在所有剂量下可，见胎仔体重呈剂量依赖性降低。10mg/kg/天(在-项单独的未交配雌性大鼠试验中在相似剂量下的暴露量，以AUC计,约为临床暴露量的一半)剂量下，胎仔骨骼骨化延迟。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期(妊娠第7~18 天)静脉输注给予奥马环素5、10、20 mg/kg/天，20 mg/kg/天剂量(以AUC计，为临床暴露量的7倍)下可导致母体死亡和体重减轻,还可致胚胎-胎仔死亡、先天性骨骼畸形和胎仔体重减轻。10和20mg/kg/天剂量下可见发生率与剂量相关的心脏和肺部畸形。兔胎仔发育毒性的未见不良反应剂量(NOAEL) 为5 mg/kg/天，以AUC计，约为临床稳态暴露量的1.2倍。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期和哺乳期静脉输注奥马环素7.5、15、30 mg/kg/天，在最高剂量30 mg/kg/天(以体表面积计，约为临床静脉注射剂量100 mg/天的3倍)下，未见对子代存活率、生长(除了高剂量下出现幼仔体重减少和/或体重增重减少，这些减少偶见统计学意义)、出生后发育、行为或生殖能力产生不良影响。高剂量组一部分动物因注射部位不耐受而早期停药。

动物试验结果显示，四环素可透过胎盘屏障,并可在胎仔组织中检测到，对发育中的胎仔产生毒性(通常与骨骼发育迟缓有关)。在妊娠早期给药的动物中也可见胚胎毒性。

致癌性

尚未开展奥马环素的致癌性研究。但是，已有研究显示，相关抗菌药物在大鼠中可见致癌性，如土霉素(肾上腺和垂体肿瘤)和米诺环素(甲状腺肿瘤)。

其他毒性

在以下种属中,四环素类药物可导致甲状腺色素沉着:在大鼠中，为奥马环素、土霉素、多西环素、磷酸四环素和美他环素;在小型猪中，为多西环素、米诺环素、磷酸四环素和美他环素;在犬中，为多西环素和米诺环素; 在猴中，为奥马环素和米诺环素。

在低碘饮食的大鼠中，米诺环素、磷酸四环素、美他环素、多西环素、四环素碱、盐酸土霉素和盐酸四环素可致甲状腺肿大。这种致甲状腺肿作用伴随放射性碘的高摄取。在相对高碘饮食的大鼠中，给予米诺环素也可致大甲状腺肿，伴高放射性碘摄取。

这类药物可诱发多种动物种属的甲状腺增生,如:大鼠和犬(米诺环素) ;鸡(金霉素) ;大鼠和小鼠(土霉素)。给予土霉素的山羊和大鼠中观察到肾上腺增生。

吸收

国外研究显示在禁食的健康受试者中，300mg口服剂量生物利用度为34.5%。

食物的影响

与禁食条件下给予奥马环素相比，单次口服300 mg的奥马环素之前2小时，摄入不含乳制品的标准高脂膳食(855 卡路里; 59%的卡路里来自脂肪)和包含乳制品的标准高脂膳食(985卡路里; 60%的卡路里来自脂肪)，吸收速率(Cmx) 和程度(AUC) 分别降低了40%和42%，以及59%和63%。给药前4小时摄入不含乳制品的高脂膳食(800-1000卡路里;50%的卡路里来自脂肪)，奥马环素的吸收速率和程度基本上没有降低。

给药后2小时摄入脱脂便餐(300-350卡路里;≤5%的卡路里来自脂肪)，或标准低脂膳食(800-1000卡路里; 30%的卡路里来自脂肪)，或标准高脂膳食 (800-1000 卡路里;50%的卡路里来自脂肪)，与禁食 条件相比，AUC 和Cmax基本上没有改变。

分布

奥马环素的血浆蛋白结合约为20%， 非浓度依赖型。向健康受试者静脉注射奧马环素后，奥马环素的平均稳态分布容积(%CV) 为190 (27.7) L。

消除

健康受试者静脉注射奥马环素后，奥马环素的肾清除率为2.4-3.3L/h。

代谢

人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢。

排泄

静脉注射100mg奥马环素后，27%的剂量在尿液中以原形回收。在接受300mg口服[14C]奥马环素的健康男性志愿者中，77.5%至 84.0%的剂量在粪便中回收,约14.4% (10.8%至17.4%)在尿液中回收,总共95. 5%的放射性给药剂量在7天内回收。

肺渗透性

图1显示了健康志愿者接受多次静脉注射剂量为100mg的奧马环素后,肺泡细胞(AC)、上皮细胞衬液(ELF) 和血浆中不同时间的平均奥马环素浓度。AC中稳态奧马环素AUC0-24h(302.5 hr*mcg/mL)为血浆AUCo24n的25.8倍，ELF 中AUCo.24h (17.2 hr*mcg/m)为血浆AUC0-24h的1.5倍。

特殊人群

基于年龄、性别、种族、体重、肾功能受损或终末期肾病以及肝功能受损，未观察到奥马环素的药代动力学存在有临床意义的差异。

肾功能受损患者

对8名稳定进行血液透析的患有终末期肾病(ESRD) 的受试者以及8名匹配的对照组健康受试者开展了一项研究,比较两者之间静脉注射100 mg奥马环素后的药代动力学。在ESRD受试者中，奥马环素分两次给药，即透析之前和透析之后，结果发现肾功能受损的受试者与匹配的健康受试者之间奥马环素的AUC、 Cma和CL相当。透析期间，7.9%的奥马环素在透析液中回收。肾功能受损不影响奧马环素的消除。

肝功能受损患者

在肝损伤和健康受试者中进行了一项开放性、固定顺序的研究，比较5名轻度肝功能受损的受试者(Child-PughA级) 、6名中度肝功能受损的受试者(Child-PughB 级)和6名重度肝功能受损的受试者(Child-PughC 级)与12名匹配的对照组健康受试者之间静脉注射和口服给予奥马环素后的药代动力学。肝功能受损的受试者与匹配的健康受试者之间，奥马环素的AUC和Cma相当，所有队列之间清除率显示相似。结果表明肝功能受损不影响奥马环素的消除。

种族

在中国健康受试者进行了-项单次和多次静脉输注/口服给药的研究，结果显示中国受试者的口服暴露量比国外报告数据有所增加，中国人300 mg口服给药后稳态Cmax和AUC分别增加40%和74%。群体药代动力学分析表明种族是生物利用度(F) 和房室间清除率(Q3)的显著协变量，敏感性分析结果显示亚裔人群的口服稳态Cmax和AUC相比非亚裔人群分别增加71%和66%。

静脉输注100mg后， 中国健康受试者的药代动力学与国外研究结果相近,清除率与半衰期相似。群体药代动力学分析表明，亚裔人群与非亚裔人群多次静脉给药稳态暴露量无明显区别。

片剂

0.15g（按C₂₉H₄₀N₄O₇计）

口服固体药用高密度聚乙烯瓶，内置干燥剂; 14片/瓶。

避光，密封，不超过25C°保存。

4500.00元

24个月

J01AA15-奥马环素