汉贝泰®说明书

Bevacizumab Injection

贝伐珠单抗

活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF 单克隆抗体）

100 mg（4 ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗 100mg，不含防腐剂，以一次性小瓶包装。

本品中辅料的组成如下：α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。

本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至棕黄色液体。

转移性结直肠癌

贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到 60 分钟。如果患者对 60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用 30 分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

转移性结直肠癌（mCRC）

贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg 体重，每 3 周给药一次。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

贝伐珠单抗推荐剂量为 15 mg/kg 体重，每 3 周给药一次（15mg/kg/q3w）。

特殊剂量说明

儿童与青少年：对贝伐珠单抗在 18 岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。

老年人：在老年人中应用时不需要进行剂量调整。

肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

肝功能不全：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

使用、处理与处置的特别说明

不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。

不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。

应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用 0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在 1.4-16.5 mg/ml之间。

因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。

不相容性

没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液（5%）稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。

未使用/过期药品处置

尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。

如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。

剂量调整

不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。

出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：

•胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成(参见警示语和【注意事项】)

•需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症(参见【注意事项】)

•重度出血（例如，需要干预治疗）(参见警示语和【注意事项】)

•重度动脉血栓事件(参见【注意事项】)

•危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞(参见【注意事项】)

•高血压危象或高血压脑病(参见【注意事项】)

•可逆性后部脑病综合征（PRES）(参见【注意事项】)

•肾病综合征(参见【注意事项】)

如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

•择期手术前至少 4 周(参见【注意事项】)

•药物控制不良的重度高血压(参见【注意事项】)

•中度到重度的蛋白尿需要进一步评估(参见【注意事项】)

•重度输液反应(参见【注意事项】)

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：

产品中的任何一种组份；

中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

警告：胃肠道穿孔，手术和伤口愈合并发症，以及出血 胃肠道穿孔 使用贝伐珠单抗可能出现胃肠道穿孔，其发生率为 0.3～3.2%，有些可导致死亡。对于发生了胃肠道穿孔的患者，应永久停用贝伐珠单抗。（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】） 手术和伤口愈合并发症 使用贝伐珠单抗可能出现伤口愈合及手术并发症（包括严重及致死性的）的几率会增加。出现伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐珠单抗直至伤口完全痊愈。预计进行择期手术时应暂停贝伐珠单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合/伤口开裂的风险，在贝伐珠单抗治疗停止后和进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。手术前至少停药 28天。手术后至少 28 天及伤口完全恢复之前不能使用贝伐珠单抗。（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】） 出血 接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者出现重度或致死性出血，包括咯血、胃肠道出血、中枢神经系统（CNS）出血、鼻出血以及阴道出血的几率增高，最多可达 5 倍。有严重出血或者近期曾有咯血的患者不应该接受贝伐珠单抗治疗。（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】）

胃肠道穿孔和瘘

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加（参见【不良反应】）。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成（胃肠道-阴道瘘）的风险可能增加（参见【不良反应】）。

非胃肠道瘘

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加（参见【不良反应】）。

发生了气管食管（TE）瘘或任何一种 4 级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了

其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停

用贝伐珠单抗。

出血

采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血（参见【不良反应】）。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了 3 级或 4 级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征, 如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。

在具有先天性出血体质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3 级或 3 级以上出血的发生率没有出现增高。

因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的重度眼部感染（参见【不良反应】）

有报道，将批准用于癌症患者静脉输注给药的贝伐珠单抗瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后，引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。

肺出血/咯血（参见【不良反应】）

采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的风险（参见【不良反应】出血）。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2 茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。

高血压

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对既往所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测（参见【不良反应】）。

在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗（参见【不良反应】以及上市后经验）。

可逆性后部脑病综合征（

PRES）

贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部脑病综合征（PRES）样征候/症状的报告极少，PRES 是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了 PRES 的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在既往发生过 PRES 的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性（参见【不良反应】以及上市后经验）。

动脉血栓栓塞（参见【不良反应】）

在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。有动脉血栓栓塞史，糖尿病或者年龄大于 65 岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。

静脉血栓栓塞（参见【不良反应】）

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。

使用贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。（参见【不良反应】）如果患者发生了威胁生命（4 级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3 级的患者需要进行密切的监测。

充血性心力衰竭（参见【不良反应】）

在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性 CHF。在使用贝伐珠单抗治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。

大部分发生 CHF 的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生 CHF 的危险因素。

在研究 AVF3694g 中，既往未接受蒽环类抗生素治疗的患者接受蒽环类抗生素单药治疗与蒽环类抗生素+贝伐珠单抗联合治疗相比，蒽环类抗生素+贝伐珠单抗联合治疗组的所有等级CHF 的发生率均无升高。在研究 AVF3694g 和 AVF3693g 中，接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中 CHF 3 级或 3 级以上事件的发生率稍微高于接受单独化疗治疗的患者。该结果与在其它未接受蒽环类抗生素联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究中得到的结果一致。（参见【不良反应】）

中性粒细胞减少症

已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，重度的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有重度中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。

伤口愈合并发症

贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。已报告具有致死性结局的严重伤口愈合并发症。重大手术后至少 28 天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗（参见【不良反应】）。

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中罕有坏死性筋膜炎（包括死亡病例）的报道；通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。一旦诊断为坏死性筋膜炎，应立即终止贝伐珠单抗治疗并开始适当的治疗（参见【不良反应】）。

蛋白尿（参见【不良反应】）

临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率达到了 1.4%。如果出现了肾病综合征，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。

超敏反应，输液反应（参见【不良反应】）

患者可能有发生输液反应/超敏反应的风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。

卵巢衰竭/生育力（参见【不良反应】及【孕妇及哺乳期妇女用药】）

贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。

驾驶和使用机器的能力

有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

在人类测试的最高剂量（20 mg/kg 体重，每 2 周一次，静脉输注给药）可能在某些患者中引起重度的偏头痛。

贝伐珠单抗用于儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。 参见“动脉血栓栓塞”内容。 妊娠期 研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。 在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究（参见【药理毒理】致畸性）。已知 IgG 可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。在上市后使用中，已观察到使用贝伐珠单抗单药或联合已知的胚胎毒性化疗药物治疗的妇女出现胎儿畸形的病例（参见【不良反应】）。 因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内应采 取避孕措施。 生育力（参见【不良反应】和【注意事项】） 动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响（参见【药理毒 理】）。一项 295 名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力 的长期影响尚未明确。目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体 IgG 可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内不要采取母乳喂养。

与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用

抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响

根据群体 PK 分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合 α-2a 干扰素或者其它化疗（IFL, 5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。

贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响

药物间相互作用研究AVF3135g的结果显示，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38的药代动力学没有明显影响。

研究NP18587的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。研究 BO17705 的结果证实贝伐珠单抗对 α-2a 干扰素的药代动力学没有显著性影响。研究 BO17704 的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。由于患者之间存在高变异性，而且样本量有限，因此根据 BO17704 的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。

贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用

在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗（每 2 周 10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天 50mg）联合使用治疗的 19 名患者中有 7 名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。

MAHA 是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。（见【注意事项】高血压、蛋白尿、PRES）

放射治疗

BO21990 研究是在新诊断为胶质母细胞瘤的 921 例患者中进行的 III 期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，该研究对化疗（替莫唑胺）、放射治疗和贝伐珠单抗联合治疗的安全性和有效性进行了评估。本研究没有发现与贝伐珠单抗相关的新的不良事件的报告。

贝伐珠单抗联合同步放疗的安全性和有效性在其他适应症上尚未明确。

上海复宏汉霖生物制药有限公司

86982144000064

贝伐珠单抗可与 VEGF 结合，阻止 VEGF 与内皮细胞表面 VEGF 受体（Flt-1 和 KDR）相互作用。在体外血管生成模型中，VEGF 与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在裸鼠（无胸腺）结肠癌异种移植模型中给予贝伐珠单抗，可减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。

一般毒性：

兔给予贝伐珠单抗可见伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分皮层圆形皮肤伤口模型中，给予贝伐珠单抗可降低伤口抗拉强度、减少肉芽组织和上皮细胞再生并延迟创面愈合。生长板开放的幼龄食蟹猴，贝伐珠单抗给药 4-26 周后（以 mg/kg 和暴露量计，为人用推荐剂量的 0.4-20 倍），可见生长板发育不良，其发生率和严重程度与剂量相关，停药后可部分恢复。

遗传毒性：尚未开展贝伐珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：

贝伐珠单抗可能影响生育力。雌性食蟹猴给予贝伐珠单抗（为人推荐剂量的 0.4-20 倍），可见卵泡发育受阻或黄体缺失，与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少、月经周期次数减少。4 周或 12 周恢复期后，可见毒性恢复趋势。12 周恢复期后，未见卵泡成熟停滞，但仍可见卵巢重量中度减轻。12 周恢复期结束时，未见子宫内膜增生减少，但子宫重量下降、黄体缺失、月经周期次数减少仍然明显。

妊娠兔在器官形成期（妊娠第 6-18 天），每 3 天 1 次静脉注射给予贝伐珠单抗 10 mg/kg 至100 mg/kg，约为临床剂量 10 mg/kg 的 1-10 倍，可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加。发生畸形（0 mg/kg 剂量为 42%，30 mg/kg 剂量为 76%，100 mg/kg 剂量为 95%）或者胎仔异常（0 mg/kg 剂量为 9%，30 mg/kg 剂量为 15%，100 mg/kg 剂量为 61%）的窝仔数呈剂量相关性增加。所有剂量下均可见骨骼畸形，某些异常（如脑膜膨出 ）仅在 100 mg/kg 给药剂量时可见。致畸作用包括：颅骨、下颌、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨中的骨化减少或不规则骨化；囟门、肋骨和后肢畸形，角膜混浊以及后肢趾骨缺失。动物模型显示，血管生成、VEGF 和 VEGFR-2 与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。

致癌性：尚未开展贝伐珠单抗致癌性研究。

转移性结直肠癌（mCRC）

国外研究

在三项随机对照临床试验中，研究了采用推荐剂量的贝伐珠单抗（5 mg/kg 体重，每 2 周给药一次）与氟嘧啶为基础的一线化疗联合治疗转移性结直肠癌的安全性和有效性。在研究中，将贝伐珠单抗与两种化疗方案联合应用：

ŸAVF2107g：伊立替康联合快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（IFL 方案），每周给药一次，共 4 周，每 6 周为一周期。

ŸAVF0780g：与快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用, 每周给药一次，共 6 周，每 8 周为一周期（Roswell Park 方案）。

ŸAVF2192g：对于不适合接受伊立替康一线治疗的患者，给予快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用, 每周给药一次，共 6 周，每 8 周为一周期（RoswellPark 方案）。

另外三项贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的临床研究：一线治疗（NO16966）、既往未接受贝伐珠单抗治疗的患者的二线治疗（E3200），以及既往接受贝伐珠单抗治疗的患者在一线治疗出现疾病进展后进行二线治疗（ML18147）。在上述研究中，按以下给药方案给予贝伐珠单抗：与 FOLFOX-4（5FU/LV/奥沙利铂）、XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）以及氟嘧啶/伊立替康和氟嘧啶/奥沙利铂合用。

ŸNO16966：贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 体重，每 3 周给药一次，同时口服卡培他滨和静脉输注奥沙利铂（XELOX），或者贝伐珠单抗 5mg/kg 体重，每 2 周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂，甲酰四氢叶酸加 5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予 5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。

ŸE3200：在未接受过贝伐珠单抗治疗的患者中给予贝伐珠单抗 10mg/kg 体重，每 2 周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂，甲酰四氢叶酸和 5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予 5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。

ŸML18147:在接受贝伐珠单抗一线治疗后出现疾病进展的患者中，贝伐珠单抗 5.0 mg/kg/体重（每 2 周一次）或贝伐珠单抗 7.5 mg/kg/体重（每 3 周一次）与氟嘧啶/伊立替康或氟嘧啶/奥沙利铂合用。如果一线治疗与奥沙利铂联合，则二线换用伊立替康治疗方案，反之亦然。

AVF2107g：

这是一项随机、双盲、活性对照的 III 期临床试验，目的是评价贝伐珠单抗与 IFL 联合一线治疗转移性结直肠癌的效果。813 名患者被随机分配接受 IFL＋安慰剂（1 组）或 IFL＋贝伐珠单抗（5 mg/kg，每 2 周给药一次，2 组）的治疗。第 3 组的 110 名患者接受快速注射 5-FU/LV＋贝伐珠单抗（3 组）治疗。按照预先设计，一旦贝伐珠单抗联合 IFL 方案的安全性得到确认，而且被认为是可以接受的，则终止第 3 组的入组。试验的主要疗效参数是总生存期。在 IFL 治疗方案中加入贝伐珠单抗后，总生存期、无进展生存期和总缓解率都出现了具有统计学显著性意义的改善（详细信息请参见表 2）。采用生存期作为测量指标时，在所有预先设定的患者亚组中，其中包括按照年龄、性别、功能状况、原发肿瘤部位、受累器官的数量以及转移性疾病的病程等分类的各个亚组，都观察到了贝伐珠单抗的临床获益。

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与 VEGF 结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于 10 项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。在 1～10 mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。

吸收

不适用。

分布

女性和男性患者的典型中央室体积（Vc）值分别为 2.73L 和 3.28L，都在所描述的 IgG 和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积（Vp）值分别为 1.69L 和 2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的 Vc 值高于女性患者（＋20%）。

代谢

在家兔中，通过 IV 单剂量给予 125I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与 VEGF 结合的天然 IgG 的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性 IgG 相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG 与 FcRn 的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。

清除

女性和男性患者的平均清除值分别相当于 0.188 和 0.220 L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（＋17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为 18 天，典型男性患者为 20 天。

特殊人群的药代动力学

对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。成人结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。

儿童与青少年：使用群体药代动力学模型，在 4 项临床研究的 152 例患者（7 个月至 21 周岁；5.9 至 125 kg）中对贝伐珠单抗的药代动力学进行了评价。药代动力学结果提示，按体重标准化时，儿童患者中的贝伐珠单抗清除率和分布容积与成年患者相当。考虑体重时，年龄与贝伐珠单抗的药代动力学不相关。

肾损害：没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

肝损害：没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

中国患者的药代动力学

BP20689 是一项在患有晚期恶性肿瘤的中国患者上进行的关于贝伐珠单抗安全性及药代动力学特征的 I 期研究。对贝伐珠单抗的三个剂量水平（5mg/kg, 10mg/kg 和 15mg/kg）进行了评价。共有 39 名受试者参与该试验。

试验结果显示，在 5-15mg/kg 范围内，贝伐珠单抗为线性药代动力学。贝伐珠单抗多次用药的药动学参数与单次用药的相似。多次用药与单次用药的清除率、中央分布容积、稳态分布容积的参数均值比，5mg/kg 分别为 0.85, 1.01 和 1.21；10mg/kg 分别为0.97, 1.01 和 1.02；15mg/kg 分别为 1.01, 1.01 和 1.01。本研究中，中国受试者在 5mg/kg 和 10mg/kg 贝伐珠单抗多次给药后，血清贝伐珠单抗的 PK参数与在美国进行的 3mg/kg 和 10mg/kg 的 I 期研究（AVF0737g）所获得的 PK 参数接近（表 11）。

注射剂

100mg（4ml）/瓶

西林瓶装。1 瓶/盒。

本品应该在包装上标示的有效期之前使用。 避光，2°C－8°C 在原包装中保存和运输。 不要冷冻保存。不要摇动。 本品中不含有任何抗菌防腐剂，因此，必须小心地保证制备溶液的无菌性。 已经证实了在 2°C－30°C 条件下，在 0.9%的氯化钠溶液中，本品在使用过程中的化学和物 理稳定性可以保持 48 个小时。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即 使用，使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件下进 行稀释，正常情况下，在 2°C－8°C 条件下的保存时间不宜超过 24 小时。

30 个月

L01XC07 - 贝伐珠单抗

国药准字S20210048