百汇泽® /PARTRUVIX®说明书

Pamiparib Capsules

帕米帕利

本品主要成份为帕米帕利。

化学名称：(R)-2-氟-10a-甲基-5,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(7H)-酮倍半水合物

分子量：325.34

辅料：微晶纤维素微丸丸芯、羟丙甲纤维素、滑石粉和明胶空心胶囊。

本品内容物为黄色微丸。

本品适用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

该适应症是基于一项包括 113 例既往经过二线及以上化疗的伴有 gBRCA 突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中开展的开放性、多中心、单臂、II 期临床试验结果给予的附条件批准（参见【临床试验】）。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。

本品须在有抗肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

BRCA 突变检测

在使用本品治疗前，应采用国家药品监督管理局批准的检测方法，确定患者存在有害或疑似有害的 gBRCA 突变，方可使用本品治疗。

推荐剂量

本品推荐剂量为每次 60 mg（3 粒），每日 2 次，相当于每日总剂量为 120 mg，应持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的不良反应。

给药方法

建议患者在每天大致相同时间点口服给药，本品应整粒吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或打开胶囊。本品在进餐或空腹时均可服用。

漏服

如果患者发生呕吐或漏服一次药物，不应额外补服，应按计划时间正常服用下一次处方剂量。

剂量调整

针对不良反应的剂量调整

为管理药物不良反应，可根据不良反应的严重程度考虑暂停治疗或减量（见表 2 和表 3）。推荐的剂量调整见表 1。

监测全血细胞计数（CBC），建议在治疗的前3个月内每周监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化（见表3）。

合并使用细胞色素 P450（CYP）3A 抑制剂

允许合并使用强效/中效/轻效 CYP3A 抑制剂，无需调整剂量（参见【药物相互作用】）。

特殊人群用药

肾功能不全：

对于轻中度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚无本品用于重度肾功能损害患者的研究，重度肾功能损害患者应慎用本品（参见【药代动力学】）。

肝功能不全：

对于轻度肝功能损害患者，无需调整剂量。尚无本品用于中重度肝功能损害患者的研究，中重度肝功能损害患者不推荐使用本品（参见【药代动力学】）。

儿童和青少年：

尚未确立本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

老年人：

对于老年患者（≥65 岁），无需调整剂量（参见【老年用药】）。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能由帕米帕利引起的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

本品的安全性信息来自三项临床试验（BGB-290-102 [患者例数（N）=128]、BGB-290-AU-002 [N=101]和BGB-290-201 [N=88]），共涵盖317例患者。肿瘤类型包括晚期卵巢癌（N=185）、乳腺癌（N=101）、前列腺癌（N=12）、肺癌（N=5）、胶质母细胞瘤（N=3）、软骨肉瘤和胰腺癌（各 N=2）以及原发灶不明的腺癌、原发灶不明的癌、宫颈癌、胃癌、平滑肌肉瘤、间皮瘤和子宫癌（各 N=1）。上述试验中 256 例患者接受了 60mg/次，每日 2 次的帕米帕利治疗，61 例患者接受了其他剂量的帕米帕利治疗。所有患者（N=317）的中位暴露持续时间为 5.5 个月（范围：0.1 ~ 57.1 个月）。在接受本品治疗的 317 例患者中，发生率≥10%的不良反应包括：贫血、恶心、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、呕吐、疲乏、血小板减少症、食欲减退、腹泻、腹痛、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、血胆红素升高以及淋巴细胞减少症。3 级及以上的不良反应发生率为 55.8%，发生率≥1%的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、呕吐、疲乏、腹泻、恶心以及 AST 升高。

与药物相关的严重不良事件（SAE）发生率为 21.5%，发生率超过 1%的与药物相关的 SAE 为：贫血和白细胞减少症。

关键性临床试验中的不良反应

BGB-290-102的II期部分是在中国卵巢癌患者中开展的关键性试验，此试验中共有113例患者接受帕米帕利60mg/次，每日2次治疗。中位治疗持续时间为8.3个月（范围：0.1~26.0个月）。 本试验的患者中，发生率≥ 10%的不良反应为：贫血、白细胞减少症、恶心、中性粒细胞减少症、呕吐、血小板减少症、食欲减退、疲乏、腹痛、ALT升高、腹泻、AST升高、淋巴细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高、上呼吸道感染、血胆红素升高、不适、体重降低以及头晕。3级及以上的不良反应发生率为71.7%，其中发生率≥1%的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、呕吐、腹泻、γ-谷氨酰转移酶升高、低钾血症、腹痛、疲乏、上呼吸道感染、全血细胞减少症以及高血压。

导致超过1例患者永久终止帕米帕利治疗的不良反应仅为贫血，其发生率为4.4%。 本试验的患者中，不良反应（发生率≥ 5%）汇总见表4，实验室检查异常（发生率≥5%）见表5。

重要不良反应的描述

血液学毒性

所有三项临床试验中 317 例患者接受帕米帕利单药治疗，其中血液学不良反应的总发生率为74.1%，3、4 级血液学不良反应的发生率为 46.4%。

贫血的发生率为 69.1%，有 34.7%的患者发生 3 级或 4 级贫血，其中有 23.3%需要接受输血。

首次发生≥3 级贫血的中位时间为 57.0 天（范围：7-419 天），累计中位持续时间为 11.0 天（范围：2-35 天）。因贫血导致的剂量中断、剂量下调和终止治疗的发生率分别为 48.9%、36.6%和 2.2%。

中性粒细胞减少症的发生率为 50.8%，有 26.8%发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症。首次发生≥3 级中性粒细胞减少症的中位时间为 45.0 天（范围：21-567 天），累计中位持续时间为 5.0 天（范围：2-47 天）。因中性粒细胞减少症导致的剂量中断、剂量下调和终止治疗的发生率分别为22.7%、6.3%和 0.3%。

白细胞减少症的发生率为 53.0%，有 18.9%发生 3 级或 4 级白细胞减少症。首次发生≥3 级白细胞减少症的中位时间为 44.0 天（范围：21-419 天），累计中位持续时间为 4.0 天（范围：2-35天）。因白细胞减少症导致的剂量中断、剂量下调和终止治疗的发生率分别为 10.7%、4.1%和0.3%。

血小板减少症的发生率为 31.9%，有 7.3%发生 3 级或 4 级血小板减少症。首次发生≥3级血小板减少症的中位时间为 35.0 天（范围：5-624 天），累计中位持续时间为 8.0 天（范围 4-22 天）。因血小板减少症导致的剂量中断和剂量下调的发生率分别为 7.6%和 3.2%，没有因血小板减少症导致的终止治疗。

胃肠道毒性

在接受帕米帕利单药治疗的 317 例患者中，胃肠道不良反应的总体发生率为 78.2%，3 级胃肠道不良反应发生率为 7.3%，没有发生 4 级和 5 级的胃肠道不良反应。

恶心的发生率为 61.2%（3 级为 1.6%），入组至首次发生恶心的中位时间为 4 天（范围：1- 174 天），绝大多数患者恶心为 1 级，因恶心导致暂停用药和减量的发生率分别为 6.9%和 1.6%。 仅有 1 例患者（0.3%）因恶心导致永久停药。

呕吐的发生率为 36.6%（3 级为 2.5%），入组至首次发生呕吐的中位时间为 5 天（范围：1-454 天），绝大多数患者呕吐为 1 级，因呕吐导致暂停用药和减量的发生率分别为 4.1%和 1.9%。 仅有 1 例患者（0.3%）因呕吐导致永久停药。

≥2 级恶心、呕吐可通过中断治疗、减量和/或止吐药治疗控制。

对药物活性成份或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后 1 个月内停止哺乳（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

血液学毒性

在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性，包括贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及血小板减少症。

患者在既往化疗导致的血液学毒性充分恢复（≤CTCAE 1 级或血红蛋白≥9.0g/dL）之前，不应开始本品治疗。在治疗的前 3 个月内每周监测一次全血细胞计数，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化（参见表 3）。

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）

在接受 PARP 抑制剂治疗的患者中曾有骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）的报告，部分事件结局为死亡。发生 MDS/AML的潜在致病因素包括既往接受铂剂、其他 DNA 损伤剂化疗和/或放疗。

在接受本品单药治疗的 317 例临床试验患者中，有 1 例 MDS（0.3%）报告。该患者在发生继发性 MDS 前，接受本品治疗时间约 20.3 个月。患者既往接受过多剂含铂化疗和其他 DNA 损伤药物治疗（如环磷酰胺）。

如果患者在本品治疗过程中确诊 MDS/AML，应停用本品，并遵医嘱接受治疗。

胚胎-胎儿毒性

基于作用机制和非临床毒理学研究结果，帕米帕利可能引起胚胎/胎儿致畸性和/或致死性（参见【药理毒理】）。

尚未在妊娠妇女中获得使用本品的数据。建议具有生育能力的女性在本品治疗期间和服用最后一剂药物后 6 个月内采取有效避孕措施。

对驾驶和操作机器能力的影响

尚未观察到帕米帕利对驾驶和操作机器能力的影响。在本品治疗期间，报告了疲乏、乏力和头晕，出现这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机器。

目前对于本品过量用药事件尚无特殊治疗，过量用药的症状尚未确定。如果发生过量用药，医护人员应采取对症支持治疗。

避孕 不建议育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间怀孕，在治疗开始前均需进行妊娠试验。治疗期间和本品末次给药后 6 个月内，育龄期女性必须采取有效的避孕措施（参见【注意事项】）。 妊娠 根据其作用机制和非临床毒理学研究结果，帕米帕利可能对胚胎/胎儿造成伤害（参见【注意事项】）。尚无关于妊娠期妇女使用本品的数据，无法报告药物相关风险。应告知孕妇，本品可对胎儿造成伤害并有潜在的流产风险。 生育力 尚无对人体生育力影响的信息。在动物 3 个月重复给药一般毒理学研究中，未观察到雄性和雌性生殖器官中治疗相关的肉眼病变或组织病理学异常（参见【药理毒理】）。尚不清楚帕米帕利是否会经人乳分泌，及其对母乳喂养婴幼儿的母亲乳汁产量的影响。由于哺乳婴儿可能因本品发生不良反应，哺乳妇女在帕米帕利治疗期间和最后一次给药后 1 个月内停 止哺乳（参见【禁忌】）。尚未确立本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。在接受帕米帕利单药治疗 60mg 每日 2 次的 256 例患者中，31 例（12.1%）患者年龄≥65 岁，包括 3 例（1.2%）患者年龄≥75 岁，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。在年轻患者与老年患者之间，接受帕米帕利治疗的安全性和有效性数据无显著差异。

本品的主要代谢途径涉及 CYP2C8 和 CYP3A 酶。一项研究强效 CYP3A 诱导剂利福平及强效CYP3A 抑制剂伊曲康唑对本品作用的药物-药物相互作用的研究结果表明，与强效 CYP3A 诱导剂合并给药后，本品暴露量 AUC0-inf 降低 43%。与强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑合并给药未改变本品的血浆暴露量，因此服用本品允许合并使用强效/中效/轻效 CYP3A 抑制剂，且无需调整剂量。未获得本品与 CYP2C8 抑制剂或诱导剂之间药物-药物相互作用的数据。当本品与 CYP2C8 抑制剂和诱导剂合并给药时应谨慎。

本品在临床剂量下不大可能是肠道外排转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）、肝摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/1B3、肾摄取转运蛋白有机阳离子转运蛋白（OCT）2 和有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3 的抑制剂。

百济神州（苏州）生物科技有限公司

86982282000025

帕米帕利是一种强效选择性多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP 酶，包括 PARP1 和 PARP2）抑制剂，参与 DNA 修复。体外研究显示，帕米帕利能抑制 PARP 酶活性以及增加 PARP-DNA 复合物形成，诱发 DNA 损伤和癌细胞死亡。帕米帕利可在体外抑制肿瘤细胞的增殖，在小鼠体内抑制人源异种移植肿瘤模型的生长。并且在携带乳腺癌易感基因（BRCA）突变或其他同源重组缺陷（HRD）的肿瘤细胞或小鼠模型中，帕米帕利显示出更强的细胞增殖抑制活性和抗肿瘤作用。

在 117 例实体瘤患者中采用三联心电图中心读片评估帕米帕利对于心脏复极化的影响。对帕米帕利在不同时间的浓度和 QTc 相对于基线的变化进行分析，显示本品在 60mg/次，每日 2 次剂量时不会引起临床相关的 QTc 间期延长。

遗传毒性：帕米帕利体外Ames试验（细菌回复突变）结果为阴性，但中国仓鼠卵巢（CHO）体外细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果为阳性，可见染色体断裂作用，与帕米帕利药理作用机制一致，提示其在人体中可能具有潜在遗传毒性。

生殖毒性：尚未开展帕米帕利的生育力研究。在剂量高达 6mg/kg/天的大鼠 3 个月重复给药毒性试验和剂量高达 3mg/kg/天的犬 3 个月重复给药毒性试验中，动物生殖器官均未见给药相关的肉眼病变或组织病理学异常。相应剂量下药物暴露量分别相当于人体暴露量（AUC）的 0.1 和 0.02倍。

尚未开展帕米帕利的胚胎/胎仔发育毒性研究。遗传毒性研究显示帕米帕利具有遗传毒性，一般毒理学研究显示帕米帕利具有细胞毒性（骨髓抑制），基于帕米帕利的作用机制，妊娠期间给予帕米帕利具有潜在风险，胎仔暴露于帕米帕利可增加胚胎/胎儿致畸性和/或致死性。

致癌性：尚未开展帕米帕利的致癌性研究。

gBRCA 突变的复发性卵巢癌的治疗

BGB-290-102 研究是一项单臂、开放、多中心临床试验，在既往接受过二线或二线以上化疗的，伴有有害或疑似有害 gBRCA 突变的晚期高级别（2 级或 3 级子宫内膜样上皮癌亦可）非粘液性上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者中评估帕米帕利的疗效和安全性。

研究 II 期部分共入组了 113 例 gBRCA 突变的卵巢癌患者，包括 90 例对铂类药物敏感的卵巢癌（PSOC）患者以及 23 例对铂类药物耐药的卵巢癌（PROC）患者，所有患者接受帕米帕利60mg/次，每日 2 次的单药治疗，直至疾病进展、发生不可耐受的毒性、患者撤回知情同意书或研究者判断应终止治疗。研究的主要有效性终点是独立审查委员会（IRC）基于 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR），次要有效性终点包括研究者评估的 ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和基于癌抗原 125（CA-125）标准的缓解率。

至少服用一次帕米帕利的 113 例患者纳入安全性分析集，患者的中位年龄是 54 岁，77.0%患者初诊时患有 III/IV期疾病，基线患者的 ECOG体能状态评分为 0分（46.0%）或 1分（54.0%）。

42.2%的 PSOC 患者既往接受过≥3 线全身化疗。43.4%的 PROC 患者既往接受过≥4 线全身化疗。PSOC 组中位随访时间为 17.0 个月，PROC 组中位随访时间为 11.6 个月。101 例患者纳入有效性可评价分析集（定义为安全性分析集中根据 RECIST 1.1 版经 IRC 评估在基线时具有可测量病灶且进行过≥1 次基线后肿瘤评估的所有患者），包括 82 例 PSOC 患者以及 19 例 PROC 患者。有效性可评价分析集中 PSOC 和 PROC 患者基于 IRC 评估的疗效结果总结见表 6。

在纳入安全性分析集的 90 例 PSOC 患者人群中，由 IRC 评估的中位无进展生存期（mPFS）为 15.2 个月（95% CI: 10.35, 20.63），中位 OS 尚未达到；23 例 PROC 患者人群 mPFS 为 6.2 个月（95% CI: 4.11, 17.91），中位 OS 为 13.6 个月（95% CI: 7.13, 19.75）。

在纳入有效性可评价分析集的 82 例 gBRCA 突变的 PSOC 患者中，75 例患者经针对 BRCA 基因的二代测序（NGS）检测方法确认伴有 gBRCA 突变，7 例患者经针对 BRCA 基因的多重连接探针扩增技术（MLPA）确认伴有 gBRCA 突变。在 75 例 NGS 检测确认 gBRCA 突变的患者中，由IRC 评估的 ORR 为 69.3%（95% CI: 57.6, 79.5），疾病控制率为 94.7%（95% CI: 86.9, 98.5），中位缓解持续时间为13.8个月（95% CI: 9.03, 20.73），中位无进展生存期为15.2个月（95% CI: 10.35,17.94）。7 例 MLPA 方法确认 gBRCA 突变的患者中，由 IRC 评估的 ORR 为 57.1% （4/7，其中 1例患者 CR，3 例患者 PR）。

在 2.5-120 mg 范围内每日两次给药，首次给药后帕米帕利血浆暴露量随剂量成比例增加，稳态时观察到在有限的中国患者中 40mg 的暴露量与 60mg 接近。中国患者人群单剂量服用帕米帕利60mg后的几何平均 Cmax 和 AUC0-12 分别是 2275.1 ng/mL 和 16841.5 h*ng/mL。多次给药稳态的 Cmax和 AUC0-12 分别是 5251.5 ng/mL 和 48802.4 h*ng/mL。

吸收

帕米帕利口服给药后吸收迅速，通常在给药后 1-2 小时达到血浆峰浓度。摄入高脂早餐后服用帕米帕利 60mg 吸收延迟，Tmax 从 2 小时延长至 7 小时。AUC0-inf 和 Cmax分别降低 12%和 41%。AUC 的降低无临床意义，进餐或空腹状态下均可服用帕米帕利。

分布

帕米帕利的人血浆蛋白结合率为 95.7%。60mg 每日两次给药，帕米帕利的表观分布容积大约为 37 升。

代谢

帕米帕利主要由 CYP2C8 和 CYP3A 酶代谢。在人体吸收代谢排泄研究中，帕米帕利广泛代谢，药物相关物质主要在尿液中排泄。帕米帕利的主要代谢途径包括氧化（脱氢）反应生成单氧化代谢物、过氧化代谢物，以及氧化葡糖苷酸、水合物和帕米帕利的加成产物。

消除

帕米帕利消除的主要途径为肾脏排泄，平均 57.8%的放射性标记给药通过肾脏排泄；次要途径为粪便排泄，放射性标记给药经粪便排泄的回收率均值为 26.9%。血浆中消除半衰期 t1/2约为 13小时。

特殊人群

未对儿童、青少年及不同性别的患者的药代动力学进行研究。

肾功能不全

尚无单独的研究。

在已有临床研究的汇总分析中，通过比较轻度（肌酐清除率 CLCR=60-89 mL/min，N=29）和中度（肌酐清除率 CLCR=30-59 mL/min，N=10）肾功能受损患者与肾功能正常患者（CLCR≥90 mL/min，N=33）的帕米帕利清除率，来评价肾功能受损对帕米帕利清除率的影响。结果显示，相较肾功能正常患者，轻度肾功能受损患者帕米帕利清除率的几何均值比为 0.83，中度肾功能受损患者帕米帕利清除率的几何均值比为 1.02。尚无重度肾功能受损患者中帕米帕利清除率的数据。

肝功能不全

尚无单独的研究。

已有临床研究的在汇总分析中，通过比较轻度（总胆红素 TB≤正常值上限 ULN 或 TB＞ULN且 ≤1.5×ULN，天门冬氨酸氨基转移酶 AST＞正常值上限 ULN，N=19）肝功能受损患者与肝功能正常患者（TB≤ULN，AST≤ULN，N=53）的帕米帕利清除率，来评价肝功能受损对帕米帕利清除率的影响。结果显示，相较肝功能正常患者，轻度肝功能受损患者帕米帕利肌酐清除率几何均值比为 0.77。尚无中度（TB＞1.5×ULN，≤3.0×ULN）和重度（TB＞3.0×ULN）肝功能受损患者中帕米帕利清除率的数据。

胶囊剂

20mg（按C16H15FN4O计）

高密度聚乙烯瓶及聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统：30 粒/瓶、60 粒/瓶。 高密度聚乙烯瓶及高密度聚乙烯/聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统：90 粒/瓶。

密封，常温保存。

24 个月。

国药准字H20210016