艾本说明书

Sodium Ibandronate Injection

伊班膦酸

本品主要成份及化学名称为：[1—羟基—3—(N—甲基—N—戊胺基)亚膦酸单钠盐-水合物。
分子式：C₉H₂₂NNaO₇P₂·H₂O
分子量： 359.23
辅料：氯化钠、冰醋酸、醋酸钠、注射用水。

本品为无色澄明液体。

本品用于治疗绝经后骨质疏松症；用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛；用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。

本品应在医院内使用。

本品用于高钙血症：在用本品治疗前应适当给予0.9%生理盐水进行水化治疗。本品用量应依据高血钙的程度及肿瘤种类决定。

在大多数重度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙≥3mmol/L或12mg/dl)，可单剂量给予4mg；

在中度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙＜3mmol/L或＜12mg/dl)，2mg即为有效剂量；

国外临床研究最高剂16mg,但本剂量并未使疗效进一步增加。

经白蛋白纠正的血清钙(mmol/L)=血清钙(mmol/L)-[0.02×白蛋白(g/l)]+0.8

经白蛋白纠正的血清钙(mg/dl)=血清钙(mg/dl) +0.8×[4-自蛋白(g/dl)]

在多数病人升高的血清钙水平在7天内降至正常范围。

在给药2-4mg的病人，复发(经白蛋白纠正的血钙水平再次升高＞3mmol/L)的平均天数为18-19天。

在给药达6mg的病人，复发的平均天数为26天。

应将本品稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或50%葡萄糖溶液500-700ml中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2小时。

一般情况下本品只做一次使用。如有需要可遵医嘱重复使用。为治疗高钙血症，有50名病人接受了第二次治疗。在高钙血症复发或疗效不好的病人可考虑再次给药治疗。

本品用于治疗骨痛：4mg稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液500ml,滴注时间不少于4小时。

以下不良反应主要来自国外临床试验。
不良反应频率分级按从高到低的顺序，标准如下：非常常见（≥10%），常见（≥1%和＜10%），不常见（≥0.1%和＜1%），罕见（≥0.01%和＜0.5%）和非常罕见（≤0.01%）。
恶性肿瘤引起的高钙血症的治疗
在该适应症中进行了对照临床试验，按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，治疗后最常见的不良反应为体温升高。个别患者报告了流感样综合征包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。表1列举了在试验中记录的不良反应（事件记录时无论因果关系判定结果如何）。
表1伊班膦酸钠治疗肿瘤引起的高钙血症的对照临床试验中报告不良反应的患者数（百分比）

肾脏排泄钙减少通常伴随血清磷水平的下降，无需采取任何治疗措施。血清钙可能下降到低钙血症水平。
已报告的频率较低的其它反应如下：
免疫系统疾病：
非常罕见：超敏反应
皮肤和皮下组织疾病：
非常罕见：血管神经性水肿
呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：
非常罕见：支气管痉挛
对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双膦酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。
乳腺癌骨转移相关事件的预防
伊班膦酸钠在乳腺癌骨转移患者中按照推荐剂量（6mg）进行了与安慰剂的对照临床试验，表2中列出了与药物无关、可能有关、很可能有关的常见不良反应，接受伊班膦酸钠治疗的患者多于安慰剂治疗的患者。
表26mg伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨相关事件临床试验中发生率高于安慰剂的常见不良反应


其它较低频率的不良反应如下：
不常见：
感染和侵染：膀胱炎、阴道炎、口腔念珠菌感染
良性肿瘤和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）：良性的皮肤赘生物
血液和淋巴系统：贫血、恶液质
新陈代谢和营养异常：低磷血症
精神紊乱：睡眠障碍、焦虑、情绪不稳定
神经系统异常：脑血管疾病、神经根损害、健忘症、偏头痛、神经痛、过度紧张、感觉过敏、口周感觉异常、嗅觉异常。
耳和内耳异常：耳聋
心脏疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸
血管疾病：高血压、淋巴水肿、静脉曲张
呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：肺水肿、喘鸣
胃肠系统疾病：肠胃炎、吞咽困难、胃炎、口腔溃疡、唇炎
肝胆疾病：胆石症
皮肤和皮下组织异常：皮疹、脱发
肾和泌尿系统异常：尿潴留、肾囊肿
生殖系统和乳腺疾病：盆腔疼痛
全身和给药部位异常：低体温
检查：血液碱性磷酸酶升高、体重降低
损伤，中毒及医疗处置并发症：损伤、注射部位疼痛
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
每日一次口服片剂
用每日口服2.5mg的伊班膦酸钠临床治疗研究持续了3年，在超过3900例的绝经后的骨质疏松症的妇女中进行，每日口服2.5mg的伊班膦酸钠的安全性资料与安慰剂类似，多数的不良事件是轻到中度，不会导致停药。严重不良事件的发生率在安慰剂的组为20%，2.5mg每日口服伊班膦酸钠组为23%，患者因不良事件而退出治疗的发生率，在2.5mg每日口服伊班膦酸钠组和安慰剂组中均约为17%。总之，按照人体系统，不存在每日口服伊班膦酸钠和安慰剂差异，消化系统不良反应事件是停止治疗的主要原因。
表3列出了治疗和预防研究报告中频率超过2%的不良事件，接受每日口服伊班膦酸钠治疗的患者多于安慰剂治疗的患者，不良事件与药物的因果关系不确定。
表3每日口服2.5mg的伊班膦酸钠片剂治疗和预防骨质疏松症研究中出现频率超过2%的不良事件

每3个月一次的静脉注射的DIVA研究
在为期1年的，双盲，多中心的研究中，对绝经后妇女使用伊班膦酸钠注射液，每3个月一次的静脉给药3mg和每日口服2.5mg片剂进行比较，两种给药方式的安全性和耐受性资料类似，严重不良事件的发生率在每日口服伊班膦酸钠2.5mg组为8.0%，3个月一次静脉注射伊班膦酸钠组为7.5%。患者因为不良事件停止治疗的，每日口服2.5mg伊班膦酸钠组为6.7%，每3个月3mg的静脉注射组为8.5%。具体见表4.（不良事件与药物的因果关系不确定）
表4每3个月一次静脉注射伊班膦酸钠3mg或口服2.5mg的伊班膦酸钠发生率至少2%的不良事件

类急性期反应事件
静脉使用双膦酸盐类急性期反应症状（APR）已经报道，患者类急性期反应症状的发生率在静脉治疗组较高，4%发生在每日口服2.5mg伊班膦酸钠组，10%发生在每3个月3mg的静脉注射伊班膦酸钠组，这些类急性期反应症状发生在静脉给药3天内，持续7天或更短时间，是按照33种可能的类急性期反应症状中任一症状的报告来统计的，大多数情况下，无需特殊处理，症状会在24～48小时消退。
注射部位的反应
注射部位的局部反应，如经常可以观察到发红或肿胀，但患者接受每3个月一次的伊班膦酸钠的发生率（<2%；8/469）较病人接受安慰剂注射高（<1%；1/465）。在大多数情况下，反应是轻到中度。
眼部不良事件
双膦酸盐可能与眼部的炎症，如葡萄膜炎和巩膜炎有关，在某些情况下，这些不良事件不能解决，只能停止双膦酸盐的治疗。
实验室检查
口服的伊班膦酸钠未出现相对于基础值或更换任何一家实验室有临床意义的改变。与使用双膦酸盐治疗所预期的那样，与安慰剂比较，每日口服2.5mg的伊班膦酸钠可降低碱性磷酸酶的水平。
肝或肾脏功能不全、低钙血症和低磷血症等异常情况，伊班膦酸钠与安慰剂比较无差异。与口服的2.5mg片剂相比较，没有证据表明伊班膦酸钠每3个月一次静脉注射可出现临床意义的肝或肾脏功能不全的实验室异常改变。

伊班膦酸钠注射液上市前研究没有药物过量的病例报告。临床前研究显示，高剂量伊班膦酸钠的毒性作用主要表现为肝和肾毒性，因此药物过量时应监测肝肾功能。静脉过量使用可能导致低钙血症、低磷血症和低镁血症，可分别静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钠或磷酸钾、硫酸镁进行纠正。过量给药后透析治疗应在2小时以内进行，否则将起不到有利作用。

在儿科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推荐18岁以下的患者使用。国外临床研究（DIVA研究）显示：在接受每3个月3mg伊班膦酸钠静脉注射为期1年的患者中，51%的患者年龄在65岁以上，没有观察到这些患者在疗效和安全性上与年龄较低患者之间存在差异，但不排除些老龄个体会更加敏感。动物实验研究提示：大鼠给予伊班膦酸钠显示有生殖毒性，静脉给药后乳汁中存在低浓度的伊班膦酸钠。尚无孕妇和哺乳期妇女使用伊班膦酸钠注射液的充分临床资料，对人类的潜在危险尚不明确，孕妇和哺乳期妇女禁用。动物实验研究提示：大鼠给予伊班膦酸钠显示有生殖毒性，静脉给药后乳汁中存在低浓度的伊班膦酸钠。尚无孕妇和哺乳期妇女使用伊班膦酸钠注射液的充分临床资料，对人类的潜在危险尚不明确，孕妇和哺乳期妇女禁用。

C级：

1.在药物分布方面，未观察到有临床意义的药物相互作用。伊班膦酸钠不经任何生物转化过程，仅经由肾脏分泌作用消除，其分泌途径似乎不包括已知的其他活性物质分泌所涉及的酸或碱性转运系统。此外，伊班膦酸钠不抑制人类肝脏主要的P450同工酶系统，也不会诱导大鼠肝脏P450同工酶系统。治疗浓度的伊班膦酸钠血浆蛋白结合率低，因此不可能取代其它活性物质。
2.本品不应与含钙溶液混合使用。
3.双膦酸盐给药治疗的同时给予氨基糖苷类药物需谨慎，因两者皆可使血清钙较长时间降低。治疗期间也应对可能同时存在的低镁血症予以重视。
4. 对多发性骨髓瘤的患者，同时应用美法仑或强的松龙未发现药物的相互作用。
5.健康绝经后妇女的药代动力学研究表明，与他莫昔芬或激素替代疗法（雌激素）不存在相互作用。
6.与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现有临床意义的相互作用。
7、仅对成人进行过药物相互作用的研究。

河北医科大学生物医学工程中心

86902679000117,86902679000292,86902679000308,86902679000209

本品为含氮的双膦酸盐化合物，主要作用于骨组织，能特异性地与骨内羟磷灰石结合，通过抑制破骨细胞的活性抑制骨吸收和降低骨转换速率。在绝经后骨质疏松症患者中，静脉注射 0.5～3 mg 伊班膦酸钠可使已升高的骨转换速率降低至正常水平，并使骨量净增加。在恶性肿瘤骨转移患者中，静脉滴注 2～6 mg 伊班膦酸钠可有效抑制骨吸收，预防与治疗骨转移骨相关事件(如：高钙血症、病理性骨折、骨痛等)。动物实验证实，当伊班膦酸钠的使用剂量远高于药理学有效剂量时，对骨矿化过程无任何影响。

1. 生殖毒性 

在交配前，连续14天静脉给予雌性大鼠伊班膦酸钠1.2mg/kg/d（根据累积药时曲线下面积，相当于人体静脉推荐剂量3mg/3月的117倍），其生育力降低、黄体数和着床减少，着床前丢失增加。交配前28天，静脉连续给予雄性大鼠伊班膦酸钠，当剂量≥0.3mg/kg/d时（根据累积药时曲线下面积，超过人体静脉推荐剂量3mg/3月的40倍），可观察到精子数量减少、形态发生改变。 

2. 致癌作用 

在一项104周的致癌研究中，伊班膦酸钠以3、7或1 5mg/kg/d剂量给Wistar大鼠灌胃（雄雌剂量分别相当于人体静脉剂量3mg/3月的3信和1倍），未发现药物相关性肿瘤发生。在另一项78周的致癌研究中，以5、20或40mg/kg/d剂量灌胃NMRI小鼠（雄雌剂量分别相当于人体静脉剂量3mg/3月的96倍和1 4倍），也未发现药物相关性肿瘤发生。在项90周的致癌研究中，以5、20、80mg/kg/d剂量加入NMRI小鼠饮水中，雌性小鼠肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率与剂量相关，80mg/kg/d剂量组具有统计学差异（相当于人体静脉剂量3mg/3月的32~51倍）。人类的相关数据未知。 

3. 致突变作用 

体外鼠沙门氏菌和大肠杆菌微生物致突变试验、中国仓鼠V79细胞株哺乳类动物致突变试验和人外周血淋巴细胞染色体致畸变试验结果均未表现出致突变作用。小鼠体内微核试验显示无破坏染色体的作用。

1. 绝经后骨质疏松症： 

国内： 

在一项多中心、随机、开放性治疗绝经后骨质疏松症的试验中，所有患者均每日补充钙和维生素D制剂，试验组静脉谪注伊班膦酸钠2mg，每3个月一次；对照组口服阿仑膦酸钠70mg，每周一次。主要疗效指标：治疗1年后两组患者膨椎利髋部骨密度及骨转换措标l型胶原蛋白C-端肽(CTX)的变化。 

试验结果：共入组158例患者，治疗1年后，两组患者腰椎、股骨颈和大转子骨密度均随着治疗时间的延长而逐渐增加，且疗效相当；CTX降低水平试验组强于对照组。 

国外： 

每日口服 

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究考察每日口服伊班膦酸钠2.5mg的安全有效性。试验共入组2946名绝经后妇女，55~80岁，腰椎(L_1-4)骨密度T值-2~-5，并有过1~4处骨折史。患者每天补充400IU维生素D和500mg钙并随机接受伊班膦酸钠2.5mg连续口服、20mg间断口服或安慰剂治疗。主要疗效指标为治疗3年后患者椎体骨折的发生率。 

试验结果：治疗3年后，椎体骨折发生率安慰齐J组为9.6%，2.5mg组为4.7%，发生骨折的相对风险降低了52%，两组差异显著(p=0,0003)。与安慰剂组相比，2.5mg组腰椎胃密度持续增加，治疗6个月时及以后时间点都有显著性差异。治疗3年后，2.5mg组腰椎骨密度增加6.4%，安慰剂组仅增加1.4%。同时，2.5mg组全髋、股骨颈和大转 子骨密度也显著增加。 

每3个月一次静脉注射 

一项多中心、随机、双盲非劣效研究（DIVA研究）考察每3个月一次静脉注射伊班膦酸钠3mg的安全有效性。试验共入组1358名绝经后骨质疏松症妇女，腰椎L2-4骨密度T值<-2.5。在每天补充400IU维生素D和500mg钙的基础 上，对照组每日口服伊班膦酸钠2.5mg，治疗组每3个月静脉注射一次3mg伊班膦酸钠。主要疗效指标为治疗1年后患者骨密度的变化。 

试验结果：治疗1年后，腰椎和全髋骨密度增加率，3mg静脉注射组(429例)分别为4.5%和2.1%，口服组(434例)为3.5%和1.5%，两组差异显著(p<0.001)。同时，静脉注射组股骨颈和大转子骨密度的增加也显著高于口服组。 

2. 恶性肿瘤骨转移骨骼事件： 

国内： 

在一项治疗恶性肿瘤骨转移或骨肿瘤伴有中、重度疼痛的多中心、随机、双盲临床试验中，试验组静脉滴注一次伊班膦酸钠4mg，对照组静脉滴注一次帕米膦酸二60mg，滴注时间4小时。疗效指栎：14天内用药前后疼痛程度分级变化、疼痛缓解情况、疼痛复发情况、止痛药物剂量增减应用情况。 

试验结果：共入组肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等患者141例。其中溶骨性骨转移患者，伊班膦酸钠组入组55例，帕米膦酸二钠组67例，止痛有效率分别为76.4%和61.2%，两组无统计学差异；两组止痛效果出现的早晚及维持时间、止痛药物剂量增减应用情况也基本一致，无统计学差异。 

国外： 

一项伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨骼事件的随机、穸慰剂对照临床试睑中，在96周的观察期内，患者给予伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗(1h)，每3~4周一次。主要疗效指标为骨骼患病周期率(SMPR)，包括需要放射治疗的骨折/即将骨折、需手术治疗的骨折、椎体和非椎体骨折在内的骨骼相关事件(SREs)的复合疗效指标。 

试验结果：6mg组（154例）SMPR为1.19，安慰剂组(154例)为1.48，有显著统计意义(p=0.004)；与安慰剂组相比，6mg组发生SREs风险降低了40% (RR= 0.60，p=0.003)。同时，在整个观察期内，6mg组患者骨痛评分显著降低并持续保持在基线水平以下(p<0.001)，与安慰剂组比，生活质量明显改善(p=0.004)。 

在一项比较伊班膦酸钠静滴1小时或15分钟安全性的临床研究中，入组130例乳腺癌骨转移患者，肌酐清除率≥50ml/min，接受6mg伊班膦酸钠治疗，静滴时间15分钟或1小时，每3~4周一次，疗程6个月。结果：两组患者肾功能无差异，15分钟静滴与1小时静滴的安全性一致，并没有出现新的安全性问题。 

3. 恶性肿瘤引起的高钙血症： 

国外临床研究显示，恶性肿瘤高钙血症患者(白蛋白纠正血钙浓度≥3.0 mmol/L)，静脉使用2、4、6mg伊班膦酸钠后，曲钙降低反应率分别为54%、76%和78%，中位时间为4~7天，再复发中位时间为18~26天。

分布

静脉注射 2～6 mg 后，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量加大、面积增加。静脉用药后，伊班膦酸钠或迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表观分布容积至少是 90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的 40～50%。体外研究显示，伊班膦酸钠与人血清蛋白结合率约为 86～87%，因此由于相互取代而发生药物-药物相互作用的可能性很低。

代谢

没有证据表明伊班膦酸钠在动物或人体内被代谢。

消除

未被骨吸收的伊班膦酸钠以原型形式从肾脏排泄(占静脉给药的 50～60%)。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射 3 h 内或口服 8 h 内降至峰值的 10%，由骨骼再次入血消除速度变慢。观察到的半衰期范围较宽，与使用剂量和研究方法的敏感性有关，终末半衰期通常在 10～60 小时。肿瘤骨转移患者，每 4 周一次，持续治疗 48 周，并未观察到全身性药物的蓄积情况。

静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值：84～160 ml/min。肾脏清除率(健康的绝经后女性中为 60 ml/min)约占总清除率的 50～60%，并与肌酐清除率相关。总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。

特殊情况下的药代动力学

性别 伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。

种族 在伊班膦酸钠消除方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。

肾脏功能损害者

有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率(CLcr)呈线性相关。

单次静脉滴注伊班膦酸钠 0.5 mg，肌酐清除率在 40～70 ml/min 的患者的暴露剂量比 ＞ 90 ml/min 的患者增加 55%，＜30 ml/min 的患者的暴露剂量比健康受试者增加 2 倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠 6 mg(15 分钟)后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均 AUC0-24 h分别增加 14% 和 86%。平均 Cmax在轻度肾脏功能损害者中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了 12%。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间。(参见【用法用量】肾脏功能不全者用药)

肝功能损害者 由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。

老年 在多变量分析中，年龄不是研究药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素(参见肾脏功能损害者部分)。

儿童和青少年 没有伊班膦酸钠在这些年龄组应用的数据。

注射剂

1ml:1mg(以伊班膦酸计)；2ml:2mg(以伊班膦酸计)；4ml:4mg(以伊班膦酸计)；6ml:6mg

1支/盒，玻璃安瓿。

遮光，密闭，在不超过25℃下保存。

60个月

M05BA06

国药准字H20010432,国药准字H20163324,国药准字H20163325,国药准字H20050669