艾生特说明书

Raltegravir Potassium for oral suspension

拉替拉韦钾

本品主要成份：拉替拉韦钾 其化学名称：N-[（4-氟苯基）甲基]-1，6-二氢-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基] 氨基]乙烷基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺一钾盐。 结构式如下： 分子式：C₂₀H₂₀FKN₆O₅ 分子量：482.51

本品为白色或类白色颗粒状粉末，偶见黄色至米色至棕褐色颗粒。

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗大于 4 周龄且体重 3~20 公斤婴幼儿中的人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。

大于 4 周龄且体重在 3~20 公斤的婴幼儿，根据体重给药的剂量详见表 1。 表 1: 艾生特对于体重在 3~20 公斤的儿科患者的建议给药剂量 体重(kg) 中 拟给药的干混悬剂容积(剂里) 3~4 1ml (20mg) 每日两次 4~6 1.5ml (30mg) 每日两次 6~8 2ml (40mg) 每日两次 8~ 11 3ml ( 60mg)每日两次 11~ 14 4ml (80mg) 每日两次 14~ 20 5ml ( 100mg)每日两次

成人 曾接受过治疗的患者出现的不良事件 对于曾接受过治疗的患者，本品的安全性评价是基于来自随机临床试验中安全性数据的汇总分析，临床试验P018和P019报告了462名患者服用本品推荐剂量400mg，每日两次合并优化背景疗法（OBT）治疗，与对照组237名接受安慰剂合并OBT联合治疗的患者进行比较。在双盲治疗期内，服用本品400mg，每日二次组的总随访期为1051病人年，而服用安慰剂组为322病人年。 在临床试验P018和P019的汇总显示：服用本品400mg，每日两次+OBT组患者(平均随访118.7周)和服用安慰剂+OBT对照组（平均随访71.0周）患者，不考虑不良事件严重程度或因果关系，最常出现的（任一组中>10%）临床不良事件及其发生率分别为：腹泻26.6%和24.9%、恶心13.6%和16.0%、头痛12.1%和13.5%、鼻咽炎14.3%和8.9%、疲劳12.1%和5.9%、上呼吸道感染15.8%和10.1%、支气管炎12.1%和6.8%、发热9.7%和13.9%、呕吐8.9%和11.0%。该汇总分析显示，本品+OBT治疗组因不良事件中止治疗的患者（临床和实验室）比例为4.5%，安慰剂+OBT组为5.5%。 与药物相关的不良事件 下表所示的临床不良事件是研究者认为严重程度呈中至重度，且与本品或安慰剂单用或本品或安慰剂合用OBT相关： 表2列出了本品+OBT治疗组≥2％的成人患者出现的与药物相关的中至重度临床不良事件。 本品+OBT治疗组曾接受过治疗的患者（n=462），按照系统器官分类，发生率不到2%的与药物相关的临床中至重度临床不良事件如下： [常见（≥1/100，<1/10），罕见（≥1/1，000，<1/100）] 心脏疾病 罕见：室性早搏 听觉和迷路障碍 罕见：眩晕 眼部疾病 罕见：视力缺损 胃肠道疾病 常见：腹泻，恶心 罕见：腹痛、腹胀、上腹痛、呕吐、便秘、腹部不适、消化不良、胃肠胀气、胃炎、胃食管返流病，口干燥，嗳气 全身性不适和给药部位异常 常见：衰弱、疲乏 罕见：发热、寒战、面部浮肿、外周性水肿 肝胆疾病 罕见：肝炎 免疫系统疾病 罕见：药物过敏 感染和寄生虫感染 罕见：单纯疱疹，生殖器疱疹、胃肠炎 系统检查结果异常 罕见：体重增加、体重减轻 代谢和营养障碍 罕见：糖尿病、脂代谢紊乱、食欲增加、食欲减退 肌肉骨骼与结缔组织疾病 罕见：关节痛、肌肉痛、背痛、骨骼肌疼痛、骨质疏松症、多关节炎 神经系统疾病 罕见：头晕、外周神经疾病、感觉异常、嗜睡、紧张性头痛、震颤 精神疾病 罕见：抑郁、失眠、焦虑 肾脏和泌尿系统疾病 罕见：肾炎、肾石病、夜尿症、肾衰、肾小管间质性肾炎（TIN） 生殖系统和乳腺疾病 罕见：男子女性型乳房 呼吸、胸腔和纵隔疾病 罕见：鼻衄 皮肤和皮下组织疾病 罕见：获得性脂肪营养不良、皮疹、多汗症、痤疮性皮炎、红斑、脂肪肥大、盗汗、斑疹、斑丘疹、瘙痒疹、皮肤干燥症、痒疹、皮下脂肪萎缩、瘙痒症 严重事件 临床试验报告了下列与药物相关的临床严重不良事件：胃炎、肝炎、肾衰、生殖器疱疹、意外用药过量。 既往未接受治疗患者的不良事件 基于在既往未接受治疗患者中开展的、随机、双盲、活性对照试验（试验方案021）(STARTMRK)，对本品进行了如下安全性评估，在该试验中，采用的为本品400mg每日两次与固定剂量的恩曲他滨200mg(+)泰诺福韦245mg的联合治疗(N=281)，并与依非韦伦(EFV)600mg就寝时间给药+恩曲他滨(+)泰诺福韦的联合给药(N=282)进行了比较。在双盲治疗中，本品400mg每日两次+恩曲他滨(+)泰诺福韦组患者的总随访时间为1104病人年，在依非韦仑600mg就寝时间给药+恩曲他滨(+)泰诺福韦组，总随访时间为1036病人年。 根据P值（分别为0.325和<0.001），在接受本品患者组，发生的临床不良事件患者百分比及发生药物相关不良事件的患者百分比(%)均低于接受依非韦仑的患者组。在该试验的本品+恩曲他滨(+)泰诺福韦组，因不良事件而中止（临床和实验室）治疗率为5.0%，在依非韦仑+恩曲他滨(+)泰诺福韦组，因不良事件而中止治疗率为10.0%。 在本品400mg每日两次给药+恩曲他滨(+)泰诺福韦的患者组及对照组依非韦仑600mg就寝时间给药+恩曲他滨(+)泰诺福韦的患者组中发生的所有严重程度并且无论因果关系如何的、最常报告的临床不良事件（在任意一组中的发生率>10%）显示在下面的表3中。 中枢神经系统（CNS）事件 在既往未接受治疗患者中(P021)，根据具有1个或多个中枢神经系统(CNS)症状（描述见下面）的患者比例进行评估，本品+恩曲他滨(+)泰诺福韦组的CNS不良事件显著低于依非韦伦+恩曲他滨(+)泰诺福韦组；在第8周、第48周和第96周，累积事件的p值分别为p<0.001、<0.001和<0.001。在第8周时，在接受本品的治疗组，具有1件或多件CNS症状的患者百分比为20.3%，在接受依非韦伦的治疗组为52.1%；在第48周时，分别为26.3%和58.5%；在第96周时，分别为28.8%和60.6%。这些CNS不良事件包括：头晕、失眠、注意力受损、嗜睡、抑郁、梦魇、意识错乱状态、自杀观念、神经系统异常、精神异常、梦异常、自杀企图、急性精神病、谵妄、意识水平降低、幻觉、幻听、成功自杀和重性抑郁。 药物相关不良事件 下面列出的临床不良反应指的是：研究者认为与本品或依非韦伦单用有关，或与恩曲他滨(+)泰诺福韦的联合治疗有关的中、重度反应。 在表4中，报告的为任意治疗组中的既往未接受治疗患者中发生率≥2%的中、重度药物相关临床不良反应。 表4：具有中、重度药物相关*不良事件（在任意一个治疗组中的既往未接受治疗患者中发生率≥2%的事件?）的患者百分比 系统器官类别，首选术语 本品400 mg恩曲他滨(+) 泰诺福韦，依非韦伦600mg 恩曲他滨(+) 泰诺福韦 胃肠道异常 腹泻 1.1 2.8 恶心 2.8 3.5 全身不适和给药部位异常· 乏力 1.8 2.8 神经系统异常 头晕 1.8 6.4 头痛 3.9 5 精神异常 失眠 3.6 3.9 皮肤和皮下组织异常 皮疹 0.0 2.8 斑丘疹 0 2.5 对于接受本品+恩曲他滨(+)泰诺福韦治疗的既往未治疗患者(n=281)，将他们的发生率＜2%的药物相关的临床不良反应按照系统器官类别列在了下面。 [常见(≥1/100,<1/10)，罕见(≥1/1,000,<1/100)] 血液和淋巴系统异常 罕见：淋巴结疼痛、嗜中性粒细胞减少、贫血淋巴结病 耳和迷路异常 罕见：耳鸣、眩晕 胃肠道异常 常见：腹泻、腹痛 罕见：呕吐、上腹痛、消化不良、糜烂性十二指肠炎、胃食管返流疾病、腹胀 全身不适和给药部位异常 常见：乏力、虚弱 罕见：下颌骨肿大 肝胆疾病 罕见：酒精性肝炎 免疫系统异常 罕见：免疫重建综合征 感染与传染病 罕见：带状疱疹、胃肠炎、毛囊炎、淋巴结脓肿 代谢和营养异常 罕见：食欲减退、血胆脂醇过多、体脂肪异常 肌肉骨骼和结缔组织异常 罕见：关节炎、颈部疼痛 神经系统异常 常见：头晕 罕见：睡眠过度、嗜睡、记忆损害、失语、注意障碍、震颤 精神异常 常见：梦异常、梦魇、抑郁 罕见：焦虑、精神障碍、意识错乱状态、严重抑郁、自杀倾向 肾脏和泌尿系统异常 常见：肾结石 生殖系统和乳腺异常 罕见：勃起功能障碍 皮肤和皮下组织异常 罕见：痤疮、脱发、皮肤损害、脂肪营养不良 严重事件 在临床试验P021中接受本品+恩曲他滨(+)泰诺福韦治疗的既往未接受治疗患者中，报告了下列药物相关严重不良事件：贫血、免疫重建综合征、精神障碍、自杀倾向、抑郁。 选择的不良事件 在曾接受过本品加OBT治疗和安慰剂加OBT治疗的患者中观察到癌症事件，其中数例为原有癌症复发。癌症的具体类型和发生率符合重度免疫缺陷人群的特征（许多患者的CD4+计数低于50个/mm3，且大多数曾被诊断为AIDS）。在这些研究中服用本品和服用对照药物而发生癌症的风险是类似的。 在使用本品治疗的患者（见表2）中观察到2-4级肌酸激酶实验室值异常。已报告有肌病和横纹肌溶解的发生。对于肌病或横纹肌溶解风险增加的患者，如同时服用了已知能导致这些疾病的其他药物的患者，需谨慎使用本品。 在曾接受过治疗的患者中，与单用本品不包括darunavir或单用darunavir不包括本品的患者两组相比，接受本品+darunavir的治疗组较易发生皮疹。但是，被认为与药物有关的皮疹发生率三组是相似的。这些皮疹发生程度比较轻并且可以缓解，不会限制治疗；没有由于皮疹而终止治疗的事件。在既往未接受治疗患者中，与依非韦伦+恩典他滨+泰诺福韦组相比，本品+恩典他滨+泰诺福韦组较少发生皮疹。 混合存在状况的病人 混合感染乙肝和/或丙肝病毒的患者 在III期试验中，允许纳入伴有慢性（非急性）活动性乙肝和/或丙肝混合感染的患者曾接受过治疗的（N=114/699或16%）和既往未接受治疗患者（N=34/563或6%），只要其基线肝功能指标没有超过正常值上限的5倍。尽管在两个组的乙肝和/或丙肝混合感染患者亚组中，AST和ALT的异常率稍高，但总的来说，本品的安全性在乙肝和/或丙肝混合感染患者与非乙肝和/或丙肝混合感染患者中基本一致。 儿童的不良反应 2~18岁 在IMPAACTP1066中研究了本品联合其它抗逆转录病毒药物治疗126名接受过抗逆转录病毒治疗的2-18岁儿童和青少年（详见儿童用药和药理学，临床研究）。126名患者中有96名接受了推荐剂量的本品。 这96名儿童和青少年第24周的药物相关不良反应发生率、种类和严重程度与成人相当。 1名患者发生了药物相关的临床不良反应，包括3级精神运动功能活动过度、行为异常和失眠。1名患者发生了药物相关的2级过敏性皮疹。 1名患者发生了药物相关的严重实验室异常，4级AST和3级ALT。 4周~2岁 IMPAACTP1066研究中，在26例人类免疫缺陷病毒感染的4周～2岁婴儿和幼儿人群研究了艾生特与其它抗逆转录病毒药物联合应用。 在这26个婴儿和幼儿中，截止第48周时的药物相关不良反应发生率、类型和严重程度与成年患者中观察到的相似。 一个患者发生严重的3级药物相关变态反应性皮疹，导致治疗中止。 上市后经验 不考虑因果关系在上市后经验中已报告下列其他不良经验： 血液和淋巴系统障碍 血小板减少症 肝胆疾病 潜在肝疾病和或合并用药患者的肝功能衰竭（有或没有相关的过敏症） 肌肉骨骼和结缔组织疾病 横纹肌溶解症 神经系统疾病 小脑性共济失调 精神异常 抑郁（尤其是在原先存在精神疾病史的患者中），包括自杀观念和行为。 皮肤和皮下组织疾病 Stevens-Johnson综合征，伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮炎（DRESS）。 实验室检查结果 实验室异常 在临床试验P018和P019中接受本品400mg每日两次给药或接受安慰剂（均接受了OBT）的患者中，有关具有选定的2级～4级实验室检查异常、并且与基线相比加重的患者百分比见表5。 在P021的接受本品400mg每日两次给药或依非韦伦（均合并恩曲他滨(+)泰诺福韦）的既往未接受治疗成人患者中，具有2～4级选定实验室检查异常、并且与基线相比发生了加重的患者百分比报告于表6。 血脂相对于基线变化 试验P021的空腹血脂的相对于基线变化显示在表7。

本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。

【注意事项】 严重皮肤和过敏反应 在本品与其他药物（与这些不良反应有关）伴随使用的病人中报告了重度、潜在威胁生命和致死性皮肤反应, 包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解。也报告了以皮疹和全身性症状为特征的过敏反应以及少数器官功能障碍, 包括肝衰竭。一旦发生严重皮肤反应或过敏反应体征或症状（包括但不限于严重皮疹或伴随发热的皮疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、起疱、口腔损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸粒细胞增多和血管神经性水肿）, 应马上停用本品和其他可疑药物。应监测患者的临床状态，包括肝转氨酶，并进行适当的治疗。在发生严重皮疹后如延迟停用本品或其他可疑药物可能导致威胁生命的反应。 药物相互作用 同时服用拉替拉韦和铝镁抗酸剂会导致拉替拉韦的血药水平降低。不推荐同时服用拉替拉韦与铝和/或镁抗酸剂（见药物相互作用）。 本品与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶（UGT）1A1 的强诱导剂（例如：利福平）合用时，由于这些药物会降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。（见药物相互作用） 免疫重建综合征 在治疗初期，抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会性感染产生炎症反应（如非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结核，或带状疱疹水痘病毒的再激活），这可能需要开展进一步的评价和治疗。 报告显示自身免疫疾病（例如甲状腺机能亢进）也发生在免疫重建中，然而，报告的发病时间更多变，这些事件能够在治疗开始后数个月发生。

目前尚无有关如何处理本品用药过量的具体信息。在I期试验中，本品单次给药的剂量高达1600mg，多次给药的剂量高达800mg 每日二次，均未发现任何毒性证据。在II期/III期试验中，本品的剂量偶然达到每日1800mg时，也未发现任何毒性证据。基于现有数据，拉替拉韦单药治疗剂量达800mg 每日二次和与其他药物联用使其暴露量增加50%至70%时（如泰诺福韦[tenofovir]和阿扎那韦[atazanavir]），耐受性均良好。拉替拉韦的治疗范围广；因此，因用药过量导致毒性的可能性不大。 一旦出现用药过量，应采取标准的支持性措施，如清除消化道内尚未吸收的药物，同时进行临床监测（包括心电图检查），必要时予以支持性治疗。目前尚不清楚本品的可透析程度。

尚未在妊娠期妇女中开展充分且良好对照的试验，妊娠期间只有在证明艾生特的潜在受益超过对于胎儿的潜在危险时才可以使用；此外，在妊娠患者中的药代动力学也没有进行研究。 在家兔（剂量达 1000 mg/kg/天）和大鼠（剂量达 600 mg/kg/天）中开展了发育毒性试验，在大鼠进行了产前、围产期和产后生殖毒性研究评价。这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的 3 到 4 倍。在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、内脏或骨骼变化。以 600 mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的 3 倍）。在家兔和大鼠中均未发现任何与治疗相关的对胚胎/胎儿生存率或胎儿体重的影响。 大鼠以 600 mg/kg/天的母体剂量给药，用药后 1 小时和 24 小时，胎鼠的平均血药浓度大约分别比母体血药浓度高 1.5 至 2.5 倍。家兔以 1000 mg/kg/天的母体剂量给药，用药后 1 小时和 24 小时，胎鼠的平均血药浓度大约都为母体平均血药浓度的 2%。毒代动力学试验证实在大鼠和家兔中均存在药物经胎盘转运。目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韦。但已证实哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韦。大鼠以 600 mg/kg/天的母体剂量给药时，药物在乳汁中的平均浓度大约为母体血药浓度的 3 倍。大鼠子代没有可归因于通过乳汁暴露于艾生特的影响。建议服用本品的患者不要哺乳。此外，建议感染了 HIV 的母亲不要进行母乳喂养，以避免婴儿产后感染 HIV 的风险。已经在开放性、多中心临床研究（IMPAACT P1066）中评价了艾生特在4周～18岁人类免疫缺陷病毒1型感染的婴儿、儿童和青少年中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性。观察到的安全性特征与成人中观察到的相似。4周及以上儿童剂量建议见剂量和用法用量。大于4周的婴儿中艾生特安全性和给药剂量资料尚未明确。本品临床试验尚未纳入足够样本量的65岁及65岁以上的老年患者，因此目前还不能确定老年患者对本品的反应是否与青年患者不同。其他已报告的临床使用经验尚未发现老年患者与青年患者之间的有效性差异。通常对于老年患者应慎重选择剂量，因为在老年患者中，肝、肾、心功能下降，合并症或其他药物治疗的出现频率会更高。

拉替拉韦并非细胞色素P450（CYP）酶的底物，在体外不会对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A产生任何抑制作用（IC50>100 μM）。此外，体外拉替拉韦也不会诱导CYP3A4。与咪达唑仑的药物间相互作用试验显示，拉替拉韦对CYP3A4的敏感底物咪达唑仑不会产生任何有意义的药代动力学影响，这证实了拉替拉韦不太可能会影响体内经CYP3A4代谢的药物的药代动力学特征。 同样，拉替拉韦并非所测试的UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）UGT1A1、UGT2B7的抑制剂（IC50>50 μM），拉替拉韦也不会抑制由P-糖蛋白介导的转运过程。基于上述数据，本品可能不会影响作为上述酶类或P-糖蛋白底物的药物（如蛋白酶抑制剂、NNRTIs、美沙酮、阿片类镇痛药、他汀类药物、唑类抗真菌药物、质子泵抑制剂和抗勃起功能障碍药物）的药代动力学特征。 基于体内、体外试验，拉替拉韦主要经UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化途径代谢清除。 与UGT1A1强诱导剂，如利福平（许多药物代谢酶的诱导剂）联用时，本品的血药浓度会下降。当本品和利福平或其他UGT1A1强诱导剂合用时需谨慎（见注意事项）。尚不知药物代谢酶的其他强诱导剂，例如苯妥英和苯巴比妥对UGT1A1的影响。而本品的推荐剂量可与其他诱导作用较弱的药物（如依非韦伦[efavirvenz]、奈韦拉平[nevirapine]）、利福布汀、皮质类固醇激素、连翘、吡格列酮）联用。 与已知的UGT1A1强抑制剂（如阿扎那韦[atazanavir]）联用时，本品的血药浓度会上升。但上升幅度不大，且临床试验显示与上述抑制剂的联合治疗耐受性良好，故无需调整剂量。 同时服用拉替拉韦和包含二价金属阳离子的抗酸剂可能会通过螯合作用降低拉替拉韦的吸收，致使拉替拉韦的血药水平降低。在拉替拉韦给药的2小时内服用铝镁抗酸剂会显著降低拉替拉韦的血药水平。所以不推荐同时服用拉替拉韦以及含铝和/或镁的抗酸剂。同时服用拉替拉韦和碳酸钙抗酸剂会降低拉替拉韦的血药水平。然而，这种相互作用不认为具有临床意义。所以，当同时服用拉替拉韦和含碳酸钙的抗酸剂时，不推荐进行剂量调整。基于在高pH值时本品会增加溶解度，与已知的增加胃pH值的药物（如奥美拉唑）合用时，本品的血浆浓度可能会增加。在方案018和019研究中观察到，同时服用本品和质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人，相对于没有同时服用质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人的安全性情况是相似的。基于这些数据，质子泵抑制剂和H2阻滞剂与本品合用不需要调整剂量。 拉替拉韦对其他药物药代动力学的影响 在药物间相互作用试验中，拉替拉韦对下列药物的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响：激素类避孕药、泰诺福韦（tenofovir）咪达唑仑和拉米夫定（lamivudine）。在多剂量给药的药物相互作用试验中，当与本品合用和不与本品合用时比较，乙炔基雌二醇和NorelgestrominAUC分别是98%和114%。在多次给药的药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时泰诺福韦（tenofovir） 的AUC和谷浓度分别是泰诺福韦（tenofovir）单药治疗时的90%和87%。在其他药物间相互作用试验中，与拉替拉韦联用时咪达唑仑的AUC是咪达唑仑单药治疗时的92%。在一项II期试验中，无论与拉替拉韦或依非韦伦（efavirvenz）联用，拉米夫定（lamivudine）的药代动力学特征均相似。 其他药物对拉替拉韦药代动力学的影响 在药物间相互作用试验中，阿扎那韦（atazanavir）、依非韦伦（efavirvenz）、利托那韦（ritonavir）、泰诺福韦（tenofovir）和替拉那韦（tipranavir）/利托那韦（ritonavir）对拉替拉韦的药代动力学没有产生任何有临床意义的影响。利福平这种药物代谢酶的强诱导剂可降低拉替拉韦的谷浓度。药物间的相互作用详见表3。

Patheon Pharmaceuticals Inc.

86979524000271

作用机制 拉替拉韦可/抑制 HIV-1 整合酶的催化活性，这是一种病毒复制`所必需的 HIV-编码酶。抑制整合酶可阻止 HIV 基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的 HIV 基因组无法直接生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可阻止感染病毒的传播。拉替拉韦对包括 DNA 聚合酶α、β和γ在内的人体磷^酸转移酶无明显抑制作用。 耐药机制 已发现的 HIV-1 整合酶编码序列突变导致的拉替拉韦耐药（在细胞培养或接受拉替拉韦的受试者中）通常包括一个在 Y143（变为 C、H 或 R）或 Q148（变为 H、K 或 R）或 N155（变为 H）位点的氨基酸突变加上一个或多个其它位点的突变（例如：L74M、E92Q、Q95K/R、T97A、E138A/K、G140A/S、V151I、G163R、H183P、Y226C/D/F/H、S230R 和 D232N）。在拉替拉韦治疗失败的受试者中偶尔可见 E92Q 和 F121C 突变而不伴随 Y143 或 Q148 或 N155 突变。 交叉耐药 在 HIV-1 整合酶链转移抑制剂（INSTIs）中已观察到交叉耐药现象。氨基酸突变所导致的拉替拉韦耐药一般也会对埃替拉韦耐药。Y143 氨基酸突变所导致的拉替拉韦敏感性降低程度大于埃替拉韦，而 E92Q 氨基酸突变所导致的埃替拉韦感性降低程度大于拉替拉韦。发生 Q148 氨基酸突变并伴随一种或多种其它拉替拉韦耐药突变的病毒，可能会对度鲁特韦产生有临床意-义的耐药。

遗传毒性 体外 Ames 试验、检/测 DNA 断裂的体外碱性洗脱试验、体外和体内染`色体畸变试验结果均为阴性。 生殖毒性 以 600 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的 3 倍），对雄性和雌性大鼠的生育力未见影响。 在一项整合的胚胎-胎仔和围产期发育毒性试验中，大鼠分别于妊娠第 6~20 天或妊娠^第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予拉替拉韦 100、300 和 600 mg/kg/天，在最高给药剂量 600 mg/kg/天未见对围产期发育的任何影响，胚胎-胎仔的发现仅限于 600 mg/kg/天剂量下大鼠胎仔赘生肋骨的发生率升高。600 mg/kg/天剂量下的系统暴露量（AUC）约是人临床最大推荐剂量（MRHD）1200 mg 暴露量的 3 倍。兔于妊娠第 7~20 天经口给予拉替拉韦 100、500 和 1000 mg/kg/天，在高给药剂量 1000 mg/kg/天下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在以上两种种属中，拉替拉韦均可经过胎盘转运，大鼠胎仔血浆中药物浓度约是母体血浆药物浓度的 1.5~2.5 倍，妊娠第 20 天时兔胎仔血浆中药物浓度约是母体血浆药物浓度的 2%。大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 14 天经口给予拉替拉韦 600 mg/kg/天，哺乳期大鼠乳汁中可见药物分泌，在哺乳期第 14 天给药后 2 小时，乳汁中的药物浓度约是母体血浆药物浓度的 3 倍。 致癌性 在小-鼠中进行的拉替拉韦致癌性试验中未见任何致癌的潜能。在最高剂量水平，雌性小鼠 400 mg/kg/天和雄性小鼠 250 mg/kg/天，全身暴露量约是人临床剂量（400 mg，每日两次）的 AUC（54μM?hr）的 1.8（雌性）或 1.2 倍（雄性）。在大鼠 104 周致癌性试验中，给予 600 mg/kg/天的雌性大鼠可见给药相关的鼻/鼻咽肿瘤（鳞状细胞癌），这些肿瘤被认为可能是给药过程中药物在鼻/鼻咽粘膜上吸入和/或局部沉积所导致的局部急性和炎症的结果。在 150 mg/kg/天（雄性）和 50 mg/kg/天（雌性）剂量下，大鼠未见鼻/鼻咽肿瘤，其全身暴露量约是人临床剂量（400 mg，每日两次）的 AUC（54μM?hr）的 1.7 倍（雄性）和 1.4 倍（雌性）。

临床研究概要 本品的持久有效性证据是基于：两项随机、双盲、安慰剂对照试验，即 BENCHMRK1 和 BENCHMRK2（试验方案 018 和 019）96 周数据的分析（这两项试验均是在曾接受过抗反转录病毒治疗的成年 HIV-1 感染者中进行的）以及一项随机、双盲、活性对照试验的 240 周数据分析，即 STARTMRK(P021)，这项试验在初次治疗的人类免疫缺陷病毒 1 型感染成年患者中进行的。 曾接受过治疗的患者 BENCHMRK1 和 BENCHMRK2 是 III 期试验，受试对象为 16 岁及 16 岁以上的 HIV 感染者且有证据表明对 3 类抗反转录病毒治疗（NRTIs、NNRTIs、PIs）每一类中至少一种药物耐药，试验目的是评价本品 400 mg 每日二次与优化背景疗法（OBT）联用的安全性和抗反转录病毒活性，对照组为优化背景疗法（OBT）。根据患者对 PI 的耐药程度（1PIvs.>1PI）以及 OBT 中是否使用了恩夫韦地（enfuvirtide）进行随机化分层。随机分组前，研究者基于患者的基因型/表型耐药性检测结果和既往抗反转录病毒治疗（ART）用药史制定 OBT。 表 9 列出了服用本品 400 mg 每日二次组患者和服用安慰剂组患者的人口统计学特征。 拉替拉韦替换洛匹那韦/利托那韦治疗抑制期患者 SWITCHMRK1&2 研究的评估对象为接受洛匹那韦 200 mg/利托那韦 50 mg 口服每日两次，同时联合至少 2 种逆转录酶抑制剂抑制疗法的 HIV 感染患者（筛查 HIVRNA<50copies/ml，稳定时间 > 3 周）。研究对象按照 1：1 的比例随机分为两组，一组继续服用洛匹那韦/利托那韦 2 片每日两次，或另一组使用本品 400 mg 每日两次取代洛匹那韦/利托那韦继续治疗(分别是 n = 174 和 n = 178)。之前病毒学治疗失败的患者未被排除，之前接受的抗病毒治疗亦未加以限制。 24 周之后进行了主要疗效分析，经比较本品组未显示非劣效于洛匹那韦/利托那韦组，研究终止。两项研究中第 24 周的结果显示本品组和洛匹那韦/利托那韦组病毒 RNA 抑制维持低于 50copies/mL 的比例分别为 84.4% 和 90.6%，（未完成者＝治疗失败者）。两组中入组前没有治疗失败经历患者的病毒缓解率亦接近。 既往未治疗患者 STARTMRK 是一项 III 期试验，目的是在 HIVRNA>5000copies/mL 的既往未接受治疗 HIV 感染患者中评估本品 400mgb.i.d. + 恩曲他滨( + )泰诺福韦的安全性和抗反转录病毒活性，并与依非韦伦 + 恩曲他滨( + )泰诺福韦进行比较。根据筛选时的 HIVRNA 水平（ ≤ 50,000copies/mL；和 > 50,000copies/mL）和肝炎状态，对随机化进行分层。 在初治患者身上进行的抗逆转录病毒联合疗法的 STARTMRK 试验证实：艾生特（ISENTRESS）和恩曲他滨（ + ）泰诺福韦联合用药与依非韦伦和恩曲他滨（ + ）泰诺福韦联合用药在人口统计学和基线预后因素上的病毒学和免疫学有效性一致。人口统计学和基线预后因素包括：基线血浆 HIVRNA 水平 > 100,000copies/mL，基线 CD4 细胞 ≤ 50 个细胞/mm3，人口统计学群组（包括年龄，性别，地区和种族），病毒性肝炎合并感染情况（乙型和/或丙型肝炎）和病毒亚型（把非 B 型作为一组与 B 型相比）。 在所有 HIV 亚型中观测到了艾生特（ISENTRESS）的有效性一致，B 亚型和非 B 亚型患者的有效性分别为 89.6%（155/173）和 87.0%（40/46）。同时患者在第 240 周时的 HIVRNA<50copies/mL（观测到的失败(OF)方法）。 至 240 周治疗时，本品对血脂有极轻微的影响，总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非-HDL-C 轻度升高。在总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非 HDL-C 方面，依非韦伦组的相对于基线平均变化显著更大。（见实验室检查发现，血脂的相对于基线变化）。 儿科患者 2~18 岁 IMPAACTP1066 是一个评价拉替拉韦在人类免疫缺陷病毒感染儿童中的药代动力学特征、安全性、耐受性和疗效的 I/II 期开放性、多中心临床研究。该研究招募了 126 个 2～18 岁曾经治疗过的儿童和青少年参加。患者按照年龄分层，开始招募青少年，然后依次招募更小的儿童。患者按照年龄招募进入队列，接受以下剂型∶队列 I（12～18 岁），400 mg 薄膜衣片；队列 IIa（6～12 岁），400 mg 薄膜衣片；队列 IIb（6～12 岁），咀嚼片；队列 III（2～6 岁），咀嚼片。拉替拉韦与优化背景治疗方案一起服用。 最初剂量探索阶段包括 intensive 药代动力学评价。剂量根据达到类似成人中所见的拉替拉韦血浆暴露剂量和低谷浓度、以及可接受的短期安全性进行选择。选择剂量后，追加招募受试者进行长期安全性、耐受性和疗效评价。126 个受试者中，有 96 个接受推荐剂量的艾生特。 这 96 个受试者中位数年龄 13（范围 2～18）岁，51% 为女童，34% 为白人、59% 为黑人。基线时，平均血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸为 4.3log10 拷贝/ml，中位数 CD4 细胞计数为 481 细胞/m³（范围∶0–2361）和中位数 CD4 百分比为 23.3%（范围∶0–44）。总体上，8% 基线时血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸 ＞ 100,000 拷贝/ml，59% 属于美国疾病预防和控制中心 HIV 临床分类 B 类或 C 类。大部分受试者以前至少使用一种非核苷类逆转录酶抑制剂（78%）或一种蛋白酶抑制剂（83%）。 93 个（97%）2～18 岁受试者完成了 24 周治疗（3 个由于不依从中止治疗）。在第 24 周时，有 54% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 50 拷贝/ml；66% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 400 拷贝/ml。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 24 周增加了 119 细胞/m³（3.8%）。 4 周～2 岁 IMPAACTP1066 还招募 4 周～2 岁、以前接受抗逆转录病毒疗法作为阻断母婴传播（PMTCT）预防措施和/或作为治疗人类免疫缺陷病毒感染的联合抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒感染婴儿和幼儿（队列 IV 和队列 V）。拉替拉韦干混悬剂与优化背景治疗方案联合服用，不考虑饮食情况。 26 个受试者中位数年龄 28 周（范围∶4-100），35% 为女童，85% 为黑人、8% 为白人。基线时平均血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸为 5.7log10 拷贝/ml（范围∶3.1-7），中位数 CD4 细胞计数为 1400 细胞/mm3（范围∶131-3648），中位数 CD4 百分比为 18.6%（范围∶3.3-39.3）。总体上，有 69% 基线时血浆人类免疫缺陷病毒 1 型核糖核酸 ＞ 100,000 拷贝/ml，23% 属于美国疾病预防和控制中心 HIV 临床分类 B 类或 C 类。26 个患儿中没有一个是完全初次治疗，所有 6 个月以下婴儿接受奈韦拉平或齐多夫定预防母婴传播，43%6 个月以上患儿接受过两个或更多抗逆转录病毒制剂。 26 个接受治疗受试者中，23 个受试者分别归入第 24 周和第 48 周疗效分析。全部 26 个接受治疗受试者包括在安全性分析中。 在第 24 周时，有 39% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 50 拷贝/ml 和 61% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 400 拷贝/ml。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 24 周增加了 500 细胞/m³（7.5%）。 在第 48 周时，有 44% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 50 拷贝/ml 和 61% 达到人类免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 400 拷贝/ml。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 48 周增加了 492 细胞/mm³（7.8%）。

1.吸收 拉替拉韦口服给/药后迅速吸收，空腹状态下 Tmax 出现于给药后约 3 小`时。在 100 mg 至 600 mg 的剂量范围内，拉替拉韦 AUC 和 Cmax 随着剂量的增加成比例增长。在 100 mg 至 800 mg 的剂量范围内，拉替拉韦 C12hr随着剂量的增加成比例增长；在 100 mg 至 1600 mg 的剂量范围内，则随着剂量的增加呈现出略低于成比例增长的趋势。采用每日两次的给药方^案时，大约在给药后前 2 日内迅速达到药代动力学稳态。AUC 和 Cmax 的累积甚小，甚至无累积，C12hr则存在轻度累积。尚未确定拉替拉韦的绝对生物利用度。根据健康成年人志愿者中的剂型比较研究，与 400 mg 薄膜衣片相比，咀嚼片和干混悬剂具有更高的口服生物利用度。 在接受拉替拉韦 400 mg，每日两次单药治疗的患者中，药物暴露的特征是：几何平均 AUC0-12hr14.3 dμM·hr，C12hr142nM。 研究表明，拉替拉韦的药代动力学存在较大的变异性。对于方案 018 和 019 中观察到的 C12hr，受试者间变异系数（CV）为 212%，受试者内变异系数为 122%。 食物对口服吸收的影响 本品可与食物或不与食物同时服用。在 HIV 感染的患者中进行的关键安全性和有效性研究中服用拉替拉韦不需要考虑食物的影响。评估健康志愿者低脂，中脂和高脂饮食对稳态拉替拉韦药代-动力学特征的作用。与空腹比较，中脂饮食后服用多剂量拉替拉韦 AUC 增加 13%，没有临床意义。与空腹比较，中脂饮食后拉替拉韦 C12hr高出 66%，Cmax 高出 5%。高脂饮食后服用拉替拉韦 AUC 和 Cmax 增加约 2 倍，而 C12hr增加 4.1 倍。低脂饮食后服用拉替拉韦 AUC 和 Cmax 分别减少 46% 和 52%；C12hr没有改变。相对于空腹，食物显然增加药代动力学特征的可变性。 食物对干混悬剂的影响没有研究。 2.分布 在 2 至 10μM 的浓度范围内，大约有 83% 的拉替拉韦与人体血浆蛋白结合。 拉替拉韦很容易通过大鼠胎盘屏障，但不会明显通过血脑屏障。 在两项研究中，感染 HIV-1 的受试者服用拉替拉韦 400 mg 每日两次，在脑脊液中可容易地检测到拉替拉韦。在第一项研究（n = 18）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 5.8%（范围 1%-53.5%）。在第二项研究（n = 16）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 3%（范围 1%-61%）。这些比例的平均数较血浆中游离部分的拉替拉韦约低 3 至 6 倍。 3.代谢与排泄 拉替拉韦表观终末半衰期约为 9 小时，较短α相半衰期（约 1 小时）占了 AUC 面积的大部分。经放射性同位素标记的拉替拉韦口服给药后，约 51% 和 32% 的给药量分别经粪便和尿液排泄。在粪便中，仅存在拉替拉韦，多数可能来源于经胆汁分泌的拉替拉韦葡糖苷酸的水解作用，这与临床前试验的观察结果相吻合。在尿液中检测到了两种成份，即拉替拉韦和拉替拉韦-葡糖苷酸，分别为给药量的 9% 和 23%。主要的循环物为拉替拉韦，大约占总放射活性的 70%；血浆中剩余部分的放射活性则来源于拉替拉韦葡糖苷酸。采用异构酶选择性化学抑制剂和 cDNA 表达的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的研究显示，UGT1A1 是拉替拉韦葡糖苷酸形成过程中的关键酶。因此，数据表明拉替拉韦体内清除的主要机制为 UGT1A1-介导的葡糖醛酸化反应。 4.患者特征 性别 在青年健康男性和女性受试者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，在对空腹状态下接受了拉替拉韦单药治疗的 103 名健康受试者和 28 名 HIV 患者的药代动力学数据进行合并分析时，评价了性别的影响。同时，在对空腹和餐后状态下接受了拉替拉韦单药治疗或与其他药物联合治疗的 80 名健康受试者和 HIV 患者的浓度数据进行人群药代动力学（PK）分析时，也评价了性别的影响。男性和女性受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需根据性别调整剂量。 年龄 分别在合并分析和人群 PK 分析中评价了年龄（18 岁以上）对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，年龄对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。不必调整剂量。 儿童 在健康成年志愿者中评价了咀嚼片和干混悬剂两种儿科剂型，并与 400 mg 薄膜衣片进行了比较。咀嚼片和干混悬剂与 400 mg 片剂相比，口服生物利用度较高，因此时间-浓度曲线下面积更高。在同一个研究中，干混悬剂的口服生物利用度高于咀嚼片。这些观察结果提出儿科咀嚼片和干混悬剂给药剂量目标为 6 mg/kg/次。如表 15 中所示，4 周～18 岁人类免疫缺陷病毒 1 型感染的婴儿、儿童和青少年推荐的给药剂量产生的拉替拉韦药代动力学特征与成人接受 400 mg、每日两次剂量的药代动力学特征相似。 总之，儿科患者给药剂量在大部分受试者达到的暴露剂量（低谷血浓度，Ctrough）超过 45nM，但不同剂型之间暴露剂量方面存在一定差异。体重 25 kg 以上的儿科患者服用咀嚼片的低谷血浆浓度（113nM）低于服用 400 mg 薄膜衣片剂型的 25 kg 以上儿科患者低谷血浆浓度（233nM）。因此，体重至少 25 kg 的患者建议给予 400 mg 薄膜衣片；但是咀嚼片给体重 ≥ 25 kg、但不能吞咽薄膜衣片患者提供了一种替代治疗方案。此外，服用咀嚼片的体重 11～25 kg 的儿科患者与所有其他儿科亚组相比较，低谷血浆浓度最低（82nM）。 种族 在合并分析中评价了种族对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，种族对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据种族调整剂量。 体重指数（BMI） 合并分析评价了 BMI 对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，BMI 对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。此外，人群 PK 分析提示，体重对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据 BMI 调整剂量。 肝功能不全 拉替拉韦主要通过肝脏内的葡糖醛酸化反应清除。在中度肝功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肝功能不全对 PK 的影响。中度肝功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。目前尚未研究重度肝功能不全对拉替拉韦药代动力学的影响。 肾功能不全 原形药的肾脏清除只是一种次要的排泄途径。在重度肾功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肾功能不全对 PK 的影响。重度肾功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需调整剂量。由于尚不清楚本品的可透析程度，因此应避免在透析前服用拉替拉韦。 UGT1A1 多态性 没有证据表明常见的 UGT1A1 多态性会具有临床意义地改变拉替拉韦药代动力学特征。30 名28/28 基因型受试者(与减少 UGT1A1 活力有关)与 27 名野生基因型受试者的比较结果显示，AUC 的几何平均比值（90%CI）为 1.41（0.96，2.09）。

口服混悬剂

100mg(按拉替拉韦计)

PET/铝/LLDPE小袋一盒含60小袋，2支5 ml口服给药注射器和2个混合杯

30℃以下保存。

未开封的小袋为24个月。 复溶后：在30℃以下储存时为30分钟。

H20180006