佳达修说明书

Recombinant Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6, 11, 16, 18) Vaccine

人乳头瘤病毒

本品系用重组酿酒酵母CANADE 3C- -5(菌株1895)分别表达重组人乳头瘤病毒(HPV) 6、 11. 16、18型L1蛋白的病毒样颗粒(VLP)，经纯化，添加铝佐剂等制成的四价疫苗。 活性成份:本品每0.5mL剂量约含20μg HPV6L1蛋白，40μg HPV11L1蛋白，40 μg HPV16L1蛋白和20 μg HPV18L1蛋自。 非活性成份:本品每0.5mL剂量约含225μg铝剂(无定形羟基磷酸硫酸铝佐剂)，9.56mg氯化钠，0.78mgL-组氨酸，50μg聚山梨酯80，35μg硼酸钠及注射用水。本品不含防腐剂和抗生素。

本品为供肌肉注射的无菌制剂。充分摇匀后，本品呈白色混悬液。

本品适用于20-45岁女性。 国外已批准本品用于9-19岁女孩接种，但目前中国的临床数据有限。 尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别的人群有预防疾病病的效果。随着年龄増长暴露于HPV的风险升高，因此建议尽早接种本品。 本品适用于预防因高危HPV16/18型所致下列疾病（详见【临床试验】）： •宫颈癌 •2级、3级宫颈上皮内瘤样病变(CIN23)和原位癌 •1级宫颈上皮内瘤样病变(CIN1) 国内临床试尚未证实本品对低危 HPV6/11型相关疾病的保护效果。

1.本品肌肉注射,首选接种部位为上臂三角肌。 2.本品推荐于0、2和6月月分别接种1剂次,共接种3剂,每剂0.5mL。 根据国外临床研究数据,首剂与第2剂的接种间隔至少为1个月，而第2剂与第3剂的接种间隔至少为3个月，所有3剂应在一年内完成。 尚未确定本品是否需要加强免疫。 接种说明： 1.本品使用前应充分摇匀。用前充分摇匀以保持疫苗的混悬状态本品充分摇匀后呈白色混悬液状态。 本品充分摇匀后呈白色混悬液。应在使用前肉眼观察有无颗粒或变色,如出现上述情况，不得使用。 2.本品禁止进行血管内注射。因本品尚未研究皮下或皮内接种，故不作推荐。 3.预填充注射器仅限单次使用，不可重复使用;对于单剂瓶装，每名接种者必须使用单独的无菌注射器和针头。 单剂量瓶装的使用:使用不含防腐剂、消毒剂和去污剂的无菌针头和注射器，从单剂量瓶装中抽取0.5mL疫苗。一旦刺入单剂量瓶装中，应立即抽取疫苗并接种，使用后应将瓶丢弃。 单剂量填充注射器的使用:将注射器内疫苗全部进行注射。

按国际医学科学组织委员会(CIOMS )推荐的发生率表示为:十分常见(≥10%)，常见( 1%~ 10%，含1%),偶见(0.1%~1%，含0.1%)， 罕见(0.01%~0.1%，含0.01%), 十分罕见(<0.01% ),对境内外临床研究进行如下描述: 1.境外临床研究 汇总6项境外的随机、双盲、安慰剂对照临床研究( P007、P013、P015、P016、P018和P019 )，共13822名 受试者接种了至少1剂本品。其中6996名9~ 45岁女性在接种本品后14天内使用疫苗接种报告卡( VRC )监测对安全性进行评估，其余受试者使用一般监测方法。观察到如下征集性不良反应: 全身不良反应 十分常见:头痛、发热 常见:腹泻、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、疲劳、咳嗽 偶见:超敏反应、皮疹、荨麻疹 局部不良反应 十分常见:红斑、疼痛、肿胀 常见:瘙痒 偶见:硬结 以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。作为严重不良事件报告的支气管痉挛十分罕见。 2.境内临床研究 在境内注册临床保护效力研究(P041 )中，共入组3006名20 ~ 45岁的健康女性，其中1499名接种了至少1剂本品，使用VRC监测不良事件。 观察到如下征集性不良反应: 全身不良反应 十分常见:发热、疲劳、肌痛、头痛 常见:腹泻、超敏反应、咳嗽、恶心、呕吐 偶见:皮疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹 局部不良反应 十分常见:疼痛、红斑、肿胀 常见:硬结、瘙痒 在境内开展的I期免疫原性和安全性研究(P213)中，共入组766名9~ 26岁女性受试者，所有受试者均接种了至少1剂本品，使用VRC监测不良事件。在383名9 ~ 19岁女性受试者中观察到如下征集性不良反应: 全身不良反应 十分常见:发热 常见:疲劳、头痛、肌痛、腹泻、恶心 偶见:咳嗽、超敏反应 局部不良反应 十分常见:疼痛 常见:瘙痒、肿胀、红斑、硬结 除以上征集性不良反应，在383名9~19岁女性受试者中还观察到头晕、注射恐惧、失眠、口咽部疼痛、瘙痒、皮疹、湿疹等非征集性不良反应(均为偶见)。 在以上观察到的所有不良反应中，1级、2级、3级不良反应分别占78.8%、20.6%、0.6%;其中60.8%发生在疫苗接种当天，88.7%发生在疫苗接种后5天内; 48.1%的不良反应在1天内恢复，97.8%在1周内恢复。 新发病症 在整个研究期间，收集受试者的新发病症。新发病症是指受试者在进入临床研究之前从未出现的、在进入临床研究之后每剂接种后第1天- 第31天期间之外发生的任何新的不利的医学事件。与不良事件不同，未对新发病症进行疫苗相关性及严重程度的评估。在P213研究中，9~ 19岁女性受试者报告的常见新发病症(发生率≥1% )包括流涕、上 呼吸道感染、咳嗽、发热、口咽部疼痛、鼻塞、腹痛。 3.境外上市后监测 除了上述临床试验中报告的不良反应以外，本品在境外.上市使用后自发报告了以下不良事件。由于这些事件来自数量难以确定的人群的自发报告，无法准确地估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。 免疫系统疾病: . 超敏反应(包括速发过敏反应和类速发过敏反应)、支气管痉挛、荨麻疹、血管性水肿。 神经系统疾病: ●接种导致的晕厥或血管迷走神经反应(有时还伴有强直-阵挛性发作)。 ●急性播散性脑脊髓炎( ADEM):接种后数天至2周左右，有可能会出现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。 ●格林巴利综合征:表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹症状、腱反射下降或消失。 感染和传染:蜂窝组织炎。 血液和淋巴系统:原发性血小板减少性紫癜，淋巴结病。 胃肠道消化系统:恶心，呕吐。 肌肉骨骼和结缔组织:关节痛、肌痛。 全身性异常和接种部位反应:头晕、乏力、寒战、疲劳、不适。 已有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛(如肌肉痛、关节痛和皮肤痛)、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。因此，如果出现此类异常，应采取适当的措施，如到能够进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

1.对疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。 2.注射本品后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。

1.本疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议常规进行宫癌筛查仍然极为重要。 2.接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史(尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗按种有关的不良反应)并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于本说明书【接种对象】以外人群。 3.与所有注射性疫苗一样,需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。 4.晕厥反应:任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥(昏厥}，导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。因此，建议接种本品后留观至少15分钟或按接种规范要求。 据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他癫痫样发作有关的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。 5.乳胶反应:本品预充式注射器的针帽可能含有天然乳胶，会引起乳胶敏感人群的过敏反应。 6.与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当前或近期有发热症状，是否推退疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。 7.本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。 8.血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨慎,因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血。 9.与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。 10.本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防止病变的进展。 11.本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗所含型别以外的其他HPV感染导致的病变以及非HPV引起的疾病。 12.免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答，无论这种损害是由使用免疫抑制剂、遗传缺陷、HIV感染还是其他原因所导致。与其他疫苗一样，当上述人群接种本品时，可能无法产生足够的免疫应答。 13.目前尚未完全确定本品的保护时限。在国外首次接种后的6.7年(2.8-8.4年)和7.2年(0.5-8.5年)持续的临床研究中可观察到本品长期的保护效力。

已有注射超过推荐剂量的报告。接种过量报告的不良事件与接种推荐剂量时发生的情况相当。

目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影啊。在妊娠妇女中收集到的有限数据(包括妊娠登记资料、流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠)尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠(包括自然流产)的风验。妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期结束后再进行接种。 动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。因动物生殖实验并不能完全预测人体的反应，故在本品接种期间应避免妊娠。在临床试验中,尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此,哺乳期妇女应慎用。

1.由于国内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验，目前暂不推荐本品与其它疫苗同时接种。接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。 2.尚无临床证据显示使用镇痛药、抗炎药、抗生素和维生素制剂以及激素类避孕药会影响本品的预防效果 3.与其他疫苗一样,免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。 与免疫抑制药物(全身性多剂量的类固醇、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物)同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答。 4.由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。 5.目前尚无临床数据支持本品与其他HPV疫互换使用。

Merck Sharp & Dohme Corp

86978633001438,86978633001445

一、国外临床研究 1.本品对16-26岁女性人群HPV6、11、16和18保护效力 在当前或既往未感染相应HPV型别的女性中,对符合方案保护效力(PPE)人群进行有关HPV6、11、16和18的主要保护效力分析,PPE人群包括符合下列条件的受试者:在入组后1年内完成所有3剂接种;没有严重偏离试验方案井且在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性井且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者,从入组第7个月后开始评价保护效力。 PPE人群中,本品降低疫苗所含HPV型别引起的下列疾病发生率:宫颈上皮内瘤样病变(CIN}、宫颈原位腺癌(AIS)、生殖器疣、外阴上皮内瘤样病变(VIN)和阴道上皮内瘤样病变{ValN)。 2.本品对27-45岁女性人群的HPV6、11、16和18型保护效力 在研究5[IP019]中评估了3253名27-45岁女性接种本品后对HPV6，11，16或18的相关持续感染、生殖器疣、任何分级外阴和阴道不典型病变、任何分级CIN，AIS和宫颈癌的复合终点保护效力。以复合终点作为保护效力的有效性结论主要根据对持续感染的预防作用。 目前尚末证实本品在27-45岁的文性中预防HPV16和18相关的CIN2/3、AIS或宫颈癌的有效性。未证实本品在27~45岁的女性中对非疫苗包含HPV型别相关CIN2/3、AIS或宫颈癌的有效性。 3.免疫原性结果 目前尚未确定本品接种产生的HPV抗体保护水平(界值) 应用竞争性Luminex免疫分析法(cLIA)(由MSD公司研发)测定了针对HPV-6、HPV-11、HPV-16和HFV-18的免疫应答。由于检测方法的特异性,不适合进行型别间的相互比较或与其他检测方法进行比较。 尚未确定本品在完成全程免疫后的免疫持久性。 本品研究4[P015]和研究6[P018]的扩展研究分别分析了入组年龄16~23岁女性受试者在首剂接种后第9年和入组年龄为9~15岁的女性受试者在首剂接种后第8年的型别特异性抗体滴度。虽然HPV6、11、16和18抗体的GMT水平出现下降，但是HPV6型抗体血清阳性率为88.4%~94.4%，HPV11型抗体阳性率为89.1%~95.5%，HPV16型抗体阳性率为96.8%~99.1%，HPV18型抗体阳性率为60.6%~64.1%。 二、中国临床试验 在中国女性中评价本品保护效力的III期临床试验是一项随机双盲、安慰剂对照的研究，共纳入3006名20~45岁受试者，疫苗组和安慰剂组各1503名，保护效力随访至第78个月。 1.保护效力结果 按照方案定义的HPV16或18型相关的CIN2+病例,在20-45岁PPE人群中,随访至第78个月时,本品预防HPV16或18型相关的CIN2+的保护效力为100%(95%Cl:32.3%,100%)。在20~45岁PPE人群中,本品对不同疾病终点均具有良好的保护效力。 2.免疫原性结果 目前中国人群免疫原性研究数椐有限,相关研究尚在进行中。

注射剂

0.5mL/支，0.5mL/瓶;每0.5mL剂量约含20 μg HPV6 L1蛋白，40μgHPV11L1蛋白，40 μg HPV16L1蛋白和20 μg HPV18L1蛋白。

0.5mL/支（预填充注射器)： 1支/盒，每个包装中包括1个单剂量(0.5mL)预填充注射器和1个针头。 10支/盒，每个包装中包括10个单剂量(0.5mL)预填充注射器和10个针头。 0.5mL/瓶（西林瓶） 1瓶/盒，每个包装中包括1个单剂量(0.5mL)西林瓶。 10瓶盒,每个包装中包括10个单剂量(0.5mL)西林瓶。

2至8℃避光贮存，不可冷冻。自冷藏室中取出后，应尽快接种。

36个月

S20170037,S20170038