立妥威说明书

Zidovudine Capsules

齐多夫定

化学名称：3’-叠氮-3’脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷。 分子式：C₁₀H₁₃N₅O₄ 分子量：267.24

齐多夫定是一种白色至米色，无臭，结晶固体。

齐多夫定口服制剂适用于与其它抗逆转录病毒药物联合治疗人类免疫缺陷病毒（HV）感染的成年人和儿童（孕妇除外）。 齐多夫定单药治疗可用于 HV 阳性孕妇（孕周 ＞ 14 周）及其新生儿，作为 HIV-1 母婴传播的初步预防（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

成人和体重不低于 30 kg 儿童的用药剂量 本品与其它抗逆转录病毒药物合用的常用推荐剂量为: 500 mg 或 600 mg 分 2～3 次服用。小于 1000 mg/日剂量齐多夫定对 HIV 感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗或预防作用目前尚不清楚。 儿童用药剂量 体重至少 9 kg 且低于 30 kg 的儿童: 推荐剂量为 18 mg/kg 体重/天，分 2～3 次服用，与其它抗逆转录病毒药物合用。对于 18 mg/kg 体重/天的给药剂量对治疗 HIV 感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗或预防作用目前尚不清楚。最大剂量不可超过 300 mg，一天两次。 体重至少 4 kg 且低于 9 kg 的儿童: 推荐剂量是 24 mg/kg 体重/天，分 2～3 次服用，与其它抗逆转录病毒药物合用。 低于 4 kg 的儿童： 现有的数据还不能提供特定的推荐剂量（见下“用于预防母婴传播的剂量“和【药代动力学】）。 用于预防母婴传播的剂量 在大多数情况中，立妥威需要与其它抗逆转录病毒药物一起联合应用，以预防 HV-1 母婴传播。 虽然齐多夫定理想的用药方案尚未确定，但下列齐多夫定的剂量已证实有效。本品用于妊娠妇女（孕周 ＞ 14 周）的推荐剂量是 500 mg/日口服（100 mg 每日五次）至开始分娩。在分娩期间齐多夫定需静脉给药 2 mg/kg 给药时间为 1 小时以上。随后继续静脉输注 1 mg/kg/h 至脐带结扎。新生儿应按 2 mg/kg 的剂量给予口服齐多夫定，每 6 小时服药一次，出生后 12 小时内开始给药并持续服至 6 周龄。为保证剂量准确，应选用大小合适的给药器。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定 1.5 mg/kg，每 6 小时给药一次，每次输注时间大于 30 分钟。 如果是剖腹产，应在手术前 4 小时开始静脉滴注；如果发生流产，应停止滴注并重新开始口服用药。 血液系统不良反应患者剂量的调整 对于血红蛋白水平降至 7.5 g/dl（4.65 mmol/l）-9 g/dl（5.59mmol/）或中性粒细胞计数降至 0.75 × 109-1.0 × 109/的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗（见【禁忌】和【注意事项】） 老年人用药剂量 尚未对 65 岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可供参考。但是因为与年龄相关的肾功能下降和血液学参数改变，应对该年龄组的患者特别注意，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对患者进行适当的监测。 肾功能损害者的用药剂量 与肾功能正常的健康受试者相比，严重肾功能损害患者口服给药后齐多夫定的表观清除率约为前者的 50％。所以对于肌酸酐清除率 10 ml/min 的严重肾功能损害患者推荐剂量减少至每日 300-400 mg 治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。 血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影不响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。 肝功能受损者的用药剂量 从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无精确的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血药浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

500 mg 或 600 mg 分 2～3 次服用。

血液学毒性，包括中性粒细胞减少和贫血(见方框警告、警告和预防措施(5.1)]。 症状性肌病[见框框警告、警告和注意事项(5.3)]。 乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大(见方框警告、警告和预防措施(5.4)]。 同时感染HIV-1和丙型肝炎患者的肝脏失代偿[见警告]和预防措施(5.5)]。 5.1血液毒性/骨髓抑制 对于骨髓受损的患者，应谨慎使用RETROVIR粒细胞计数每mm3少于1000个细胞或血红蛋白每mm3少于9.5 gdL。血液学毒性似乎与预处理骨髓储备和剂量有关以及治疗时间。在晚期症状性HIV-1疾病患者中，贫血和中性粒细胞减少是观察到的最显著的不良事件。对于经历过血液学毒性，血红蛋白的降低可能早在2 - 4周发生中性粒细胞减少症通常发生在6至8周后。有全血细胞减少的报道与RETROVIR的使用有关，这在大多数情况下是可逆的停止用药。但是，严重贫血，在许多情况下需要剂量期间发生了调整、停用RETROVIR和/或输血用RETROVIR单独或与其他抗逆转录病毒药物联合治疗。强烈建议频繁的血细胞计数检测严重贫血或中性粒细胞减少骨髓储备不足的患者，特别是晚期HIV-1患者接受RETROVIR治疗的患者对于hiv -1感染者和患有无症状或早期的HIV-1疾病，建议定期计数。如果贫血或出现中性粒细胞减少，可能需要中断剂量[见剂量与给药(2.4)]。 5.2乳胶过敏反应 RETROVIR注射剂的小瓶塞含有干燥的天然橡胶(乳胶衍生物)可能引起乳胶敏感者的过敏反应。 5.3肌病 肌病和肌炎的病理改变，类似于HIV-1疾病产生的，与RETROVIR的长期使用有关。 5.4乳酸酸中毒及严重肝肿大伴脂肪变性 乳酸酸中毒和严重的肝肿大伴脂肪变性，包括致命的病例都有报道使用核苷类似物，包括齐多夫定。这些案例中的大多数都是在女性。女性和肥胖可能是发生乳酸性酸中毒的危险因素使用抗逆转录病毒核苷类似物治疗的严重肝肿大伴脂肪变性患者。对于任何出现临床症状或症状的患者，应暂停逆转录病毒治疗实验室检查结果提示乳酸性酸中毒或明显的肝毒性，可能包括肝肿大和脂肪变性，即使没有明显的转氨酶升高。 5.5联合干扰素和利巴韦林治疗HIV-1/HCV合并感染 病人体外研究表明，利巴韦林可以减少嘧啶核苷的磷酸化类似物，如齐多夫定。虽然没有药代动力学或药效学的证据相互作用(如HIV-1/HCV病毒学抑制的丧失)，当利巴韦林在HIV-1/HCV合并感染的患者中与齐多夫定联合用药[见临床药理学](12.3)]，当齐多夫定是利巴韦林的一部分时，曾报道利巴韦林导致贫血加重艾滋病疗法。利巴韦林和齐多夫定不建议同时给药。应该考虑用于替代已确定的HIV-1/HCV联合治疗中的齐多夫定，特别是在已知有齐多夫定性贫血病史的患者。在接受治疗的HIV-1/HCV合并感染患者中发生了肝脏失代偿(有些是致命的)对HIV-1和干扰素的联合抗逆转录病毒治疗加或不加利巴韦林。干扰素α联合或不联合利巴韦林和RETROVIR的患者应密切配合监测治疗相关的毒性，特别是肝脏失代偿、中性粒细胞减少、和贫血。应从医学角度考虑停用RETROVIR。剂量减少如果病情恶化，也应考虑停用干扰素、利巴韦林或两者同时使用观察到临床毒性，包括肝脏失代偿(如Child-Pugh大于6).参见干扰素和利巴韦林的完整处方信息。

齐多夫定口服制剂禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成份过敏者。 齐多夫定口服制剂禁用于中性粒细胞计数异常低下（＜0.75 × 109/L）或血红蛋白水平异常低下（＜7.5 g/d 或 4.65 mmol/L）者。 齐多夫定禁用于需进一步治疗（光疗除外）的高胆红素血症的新生儿或转氨酶高于正常值上限 5 倍的新生儿。

5.1血液毒性/骨髓抑制 对于骨髓受损的患者，应谨慎使用RETROVIR粒细胞计数每mm3少于1000个细胞或血红蛋白每mm3少于9.5 gdL。血液学毒性似乎与预处理骨髓储备和剂量有关以及治疗时间。在晚期症状性HIV-1疾病患者中，贫血和中性粒细胞减少是观察到的最显著的不良事件。对于经历过血液学毒性，血红蛋白的降低可能早在2 - 4周发生中性粒细胞减少症通常发生在6至8周后。有全血细胞减少的报道与RETROVIR的使用有关，这在大多数情况下是可逆的停止用药。但是，严重贫血，在许多情况下需要剂量期间发生了调整、停用RETROVIR和/或输血用RETROVIR单独或与其他抗逆转录病毒药物联合治疗。强烈建议频繁的血细胞计数检测严重贫血或中性粒细胞减少骨髓储备不足的患者，特别是晚期HIV-1患者接受RETROVIR治疗的患者对于hiv -1感染者和患有无症状或早期的HIV-1疾病，建议定期计数。如果贫血或出现中性粒细胞减少，可能需要中断剂量[见剂量与给药(2.4)]。 5.2乳胶过敏反应 RETROVIR注射剂的小瓶塞含有干燥的天然橡胶(乳胶衍生物)可能引起乳胶敏感者的过敏

齐多夫定不能治愈 HIV 感染, 患者仍存在着与免疫抑制相关疾患的危险, 如条件致病菌所致感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的发生机率, 但证据尚不够充分。对于 HIV 感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫定治疗的早期 HIV 感染患者，其患淋巴瘤的机率尚不清楚。 应在有治疗 HIV 感染或 AIDS 经验的医生指导下使用齐多夫定，并在治疗过程中使用适当的仪器监控血液学参数，包括确定病毒载量，CD4＋淋巴细胞计数和必要时输血。应避免齐多夫定与利福平、利巴韦林或司他夫定合用（参见【药物相互作用】）。 血液学毒性/骨髓抑制 对于骨髓功能受损害患者（粒细胞计数 ＜ 1000 个细胞/mm3或血红蛋白 ＜ 9.5 g/dL），应该小心使用立妥威。血液学毒性可能与骨髓储备的预治疗、用药剂量和治疗持续时间有关。在出现 HIV-1 疾病晚期症状的患者中，发现贫血和中性粒细胞减少是最严重的不良事件。在出现血液学毒性的患者中，血红蛋白水平降低事件可以在用药的 2 至 4 周出现，中性粒细胞减少通常在用药的 6 至 8 周出现。已报告全血细胞减少症与立妥威治疗有关，但大多数病在停药后可得到恢复。但是，在立妥威单独治疗或与其它抗逆转录病毒药物合并用药期间，往往会出现严重贫血症状，其中大多数病例需要给予剂量调整、中止立妥威治疗、和/或输血治疗。 对于骨髓储备很差的患者，特别是晚期 HIV-1 感染患者，在接受立妥威治疗时，强烈建议应该频繁检查血细胞计数，以监测贫血和中性粒细胞减少不良反应。对于无症状的 HIV-1 感染患者、或早期 HIV-1 感染患者，建议进行定期血细胞计数检查。如果患者出现贫血或中性粒细胞减少，可能需要中止药物治疗。 肌病 肌病和肌炎的病理改变，与 HIV-1 感染的病理改变相似，在立妥威的长期用药中也可以出现。 乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的严重肝肿大 在核苷类似物（包括齐多夫定和其它抗逆转录病毒药物）单独用药或联合用药过程中，已经报告有乳酸酸中毒和严重肝肿大，伴有脂肪变性（包括致死病例）。此不良反应多出现在妇女中。肥胖和长期暴露抗逆转录病毒的核苷类似物药物可能是风险因子，对于对肝病具有任何已知风险因子的患者，在使用立妥威时应特别小心。但是，对于对肝病不具有已知风险因子的患者，也曾经有报道出现过该不良反应。对于出现乳酸酸中毒或明显肝毒性（可以包括肝肿大和脂肪变性，即使在还未出现转氨酶明显升高的情况下）的临床症状或实验室异常的患者，应该暂停立妥威的治疗. 在 HIV-1/HCV 混合感染患者中与干扰素和利巴韦林的合用治疗方案 体外研究结果显示，利巴韦林可以降低嘧啶核苷类似物（如齐多夫定）的磷酸化作用。在 HIV-1/HCV 混合感染患者中，当利巴韦林与齐多夫定合并治疗时，虽然无证据显示其会出现药代动力学和药效学相互作用（即 HV-1/HCV 病毒抑制作用消失），但是有报告说明利巴韦林可以加重贫血症状（当齐多夫定成为 HIV 治疗方案中的一个药物时）。因此不建议利巴韦林和齐多夫定同时服用。在已建立的 HIV-1/HCV 治疗方案中，应该考虑替代齐多夫定的疗法，特别是在已知有齐多夫定引起贫血的患者中。 对于 HIV-1/HCV 混合感染患者，在接受抗逆转录病毒药物和α干扰素联合治疗 HIV-1（包括/不包括利巴韦林）时，会出现肝脏代偿失调（有时致命）。对于接受伴有或不伴有利巴韦林和齐多夫定的α干扰素治疗的患者，需要严密监测与治疗药物有关的毒性反应，特别是肝代偿失调、中性粒细胞减少、和贫血。 认为齐多夫定的中止治疗在临床上是合适的，如果观察到临床毒性加重，包括肝代偿失调（如 Child--Pugh＞6），可以考虑减少用药剂量或中止α干扰素、利巴韦林、或同时两个药物的治疗。 与其它含有齐多夫定的药物的合用 立妥威不得与含有齐多夫定成分的药物合并使用，这些药物有 COMBIVIR（拉米夫定和齐多夫定复方）片、 TRIZIVIR（硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定复方）片。 免疫重建炎性综合征 在使用抗逆转录病毒药物合并用药治疗（包括立妥威）的患者中，已经有报道出现了免疫重建炎性综合征。有严重免疫缺陷的 HIV 感染的病人在抗逆转录病毒药物联合治疗的初期，那些无症状的或残余的机会性感染可能会发生炎症反应而引起严重的临床状况或者加重临床症状。这些炎症反应已经在开始抗病毒治疗的前数周或数月被观察到（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒性视网膜炎、耶氏肺孢子菌肺炎［PCP］）。任何炎性反应的临床表现都需要评估并根据需要及时治疗。有报道称，在免疫重建中出现了自身免疫紊乱（例如 Graves 病、皮肌炎和格林-巴利综合症），但是，发作的时间并不确定，可能是在治疗的数月后出现，有时也可能是非典型表现。 脂肪再分布 对于接受抗逆转录病毒药物治疗的患者，已观察到有体脂再分布/蓄积现象，包括向心性肥胖、颈背部脂肪膨大（水牛背”）、外形消瘦、面部消瘦、乳房增大、和“类库兴综合征外观”，有关这些事件的机制和长期治疗结果目前尚未可知，因果关系尚未确定。

急性齐多夫定过量在儿童患者和成人中都有报道。这些暴露量高达50克。尚未发现具体症状或体征在急性过量使用齐多夫定之后，除了那些被列为不良事件的，例如疲劳，头痛，呕吐，偶尔有血液系统紊乱的报告。病人无永久性后遗症。血液透析和腹膜透析均出现当消除齐多夫定的主要代谢物3 ' -时，对其去除的影响可以忽略不计azido-3 ' -脱氧-5 ' -O-β- d - glucopyranuronothymidine (GZDV)增强。如果过量发生时，应监测患者的毒性证据并给予标准的支持根据需要治疗。

2.1成人-治疗HIV-1感染 口服给药RETROVIR的推荐口服剂量为300mg，每日两次，与其他药物联合使用抗逆转录病毒药物。静脉注射(IV)剂量推荐的静脉注射剂量是每公斤1毫克，每4小时以恒定的速度注射1小时个小时。患者应只接受逆转录酶vir注射，直到可以进行口服治疗。 •RETROVIR注射液在给药前必须稀释。计算的剂量应该是从20毫升小瓶中取出，并加入5%葡萄糖注射液溶液中浓度不大于4毫克/毫升。稀释后，溶液在室内24小时物理和化学稳定2°C至8°C(36°F至46°F)冷藏48小时。作为一个额外的如果在25°C下保存，稀释后的溶液应在8小时内给药(77°F)或在2°C至8°C冷藏24小时，以尽量减少潜在的a微生物污染的解决方案。 •非肠道药物产品应目视检查颗粒物和变色在管理之前，只要溶液和容器许可，如果其中任何一个被丢弃观察到。 •避免快速输液或大剂量注射。逆转录病毒不应注射肌内。2.2儿科患者(4周至18岁以下) 医护人员应特别注意准确计算药量RETROVIR，用药顺序的转录，配药信息和剂量尽量减少给药错误风险的说明。医生应该根据每个孩子的身体来计算RETROVIR的适当剂量体重(公斤)，不应超过成人推荐剂量。在开RETROVIR胶囊之前，应评估儿童的吞咽能力胶囊。如果儿童不能可靠地吞下RETROVIR胶囊，则RETROVIR口服应规定溶液配方。4周到18岁以下的儿科患者推荐的口服剂量重量大于或等于4公斤，见表1。逆转录病毒口服溶液应该当胶囊不合适时，可用于提供准确的剂量。表1。RETROVIR的推荐小儿口服剂量 体重(公斤) 每日总剂量 剂量方案和剂量 每天两次 每天三次 4至<9 24 mg/kg/天 12 mg/kg 8 mg/kg ≥9 ~ <30 18 mg/kg/天 9 mg/kg 6 mg/kg ≥30 600 mg/天 300 mg 200 mg 或者，RETROVIR的剂量可以根据每个儿童的体表面积(BSA)。RETROVIR的推荐口服剂量为每天每平方米480毫克，分次服用(240毫克)每平方米每日2次或160毫克每平方米每日3次)。在某些情况下，剂量按毫克计算每公斤的重量将与BSA计算的重量不同。2.3预防母婴HIV-1传播 孕妇(大于14周)的推荐用药方案)，其新生儿为:母亲的剂量100mg口服，每天5次，直到分娩开始[见临床研究(14.3)]。在劳动在给药时，应静脉注射逆转录酶vir，每公斤(总体重)2mg超过1小时后持续静脉滴注每公斤1毫克(全身)重量)直到夹紧脐带。 新生儿剂量 在出生后12小时内开始给新生儿用药，并持续到6周。新生儿不能口服给药的可通过静脉注射RETROVIR。见表2计量的建议。 表2。RETROVIR的推荐新生儿剂量每日总剂量和给药方案 口服8mg /kg/天2mg /kg每6小时 静脉注射6mg /kg/天1.5 mg/kg输注30分钟以上，每6小时一次 使用适当大小的0.1 ml刻度的注射器，以确保口服准确给药新生儿溶液配方。2.4严重贫血和/或中性粒细胞减少患者 显著贫血(血红蛋白低于7.5 g / dL或下降幅度大于基线的25%)和/或显著的中性粒细胞减少(粒细胞计数低于750细胞/ mm3或减少大于基线的50%)可能需要中断剂量，直到有骨髓证据观察到恢复[见警告和注意事项(5.1)]。在出现显著变化的患者中贫血，剂量中断并不一定消除输血的需要。如果骨髓剂量中断后恢复，恢复剂量可适当使用根据血液学情况，采用推荐剂量的辅助措施，如促红细胞生成素血清促红细胞生成素水平和患者耐受性等指标。2.5肾脏损害患者 维持血液透析或腹膜透析或肌酐清除(CrCl)的患者每分钟少于15毫升，推荐的口服剂量是每6到100毫克8小时。静脉给药方案相当于每6次口服100mg到8小时的剂量约为每公斤1毫克，每6到8小时[见特定人群使用(8.6)，临床药理学(12.3)]。2.6肝损害患者 没有足够的数据推荐RETROVIR的剂量调整患者肝功能受损或肝硬化。经常监测血液毒性是必要的建议[见特定人群的使用(8.7)]。

A级：妊娠 对婴儿病毒培养结果表明，怀孕 14 周以上的妇女给予齐多夫定，且继续治疗她们的婴儿可显著降低母婴 HIV 传播率。 美国一关键的安慰剂对照研究结果表明，齐多夫定可降低母婴传播率约 70％。在此项研究中，怀孕妇女的 CD4＋细胞计数范围从 200 到 1818/mm3（治疗组中位值为 560/mm3），孕妇在怀孕 14 到 34 周时开始接受治疗，新生儿使用齐多夫定一直到 6 周龄。服用齐多夫定减少 HIV 母婴传播率需建立在潜在的益处超过风险的情况下。应告知那些认为服用齐多夫定能够阻止 HIV 母婴传播的孕妇，即使使用齐多夫定治疗这种传播也是有可能发生的。在曾经使用过齐多夫定或其它抗逆转录病毒药进行长期治疗的妇女中，或已感染了 HIV 耐药菌株的妇女中，齐多夫定减少母婴传播的有效性目前还不清楚。 对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。 动物致癌/致突变研究发现不能排除对人类致癌的危险（见【药理毒理】中临床前安全性资料）。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而在妊娠期考虑使用齐多夫定的孕妇应了解这些发现。依据孕妇使用齐多夫定的有限数据

避免与司他夫定一起使用。(7.1) 避免与阿霉素一起使用。(7.2) 骨髓抑制/细胞毒性药物:可增加 齐多夫定的血液毒性。(7.3) 7.1抗逆转录病毒药物 司他夫定 应避免齐多夫定与司他夫定同时使用，因为这是一种拮抗剂这种关系已在体外得到证实。 影响DNA复制的核苷类似物 一些影响DNA复制的核苷类似物，如利巴韦林，可在体外拮抗DNA复制RETROVIR对HIV-1的抗病毒活性;应同时使用这类药物避免的。 7.2阿霉素 齐多夫定与阿霉素同时使用应避免，因为它是一种拮抗剂这种关系已在体外得到证实。 7.3血液/骨髓抑制剂/细胞毒性剂 联合给药更昔洛韦、干扰素、利巴韦林和其他骨髓抑制或细胞毒性药物可增加血液毒性

SC EUROPHARM S.A.

86979474000222,86979474000239

齐多夫定是一抗病毒/药物，在体外具有很强的抗逆转录病毒活性，包`括人类免疫缺陷病毒（HIV）齐多夫定在未感染及已感染细胞中均可在细胞胸腺嘧啶激酶的催化下磷酸化生成单磷酸盐（MP）。此后齐多夫定单磷酸盐在细胞胸腺嘧啶激酶的催化下磷酸化生成二磷酸盐（DP），进而在胸苷酸激酶和非特异性激酶的催化下生成其三磷酸盐（TP）。三磷^酸齐多夫定为病毒逆转录酶底物的抑制剂。三磷酸齐多夫定可以整合到前病毒 DNA 链中致使链的延伸中止，从而阻断前病毒 DNA 的合成。齐多夫定三磷酸盐（TP）对 HIV 逆转录酶竞争作用的强度约比对细胞 DNAα聚合酶高 100 倍。体外试验没有观察到齐多夫定对其他抗病毒药物的拮抗作-用（试验药物包括:阿巴卡韦、地达诺新、拉米夫定、α-干扰素）。

临床病毒学特征 体外 HIV 对/齐多夫定的敏感性与临床治疗反应之间的`关系尚在进一步研究之中。由于体外敏感实验尚未标准化，故实验结果受方法学因素的影响差异较大。据报道，从长期接受齐多夫定治疗患者体内分离出来的 HIV 病毒株在体外实验中对齐多夫定的敏感度有所降低。目前的资料显示，早期 HIV 感染体外实验中 HIV 对齐多夫定^敏感度下降的频率和程度明显低于晚期 HIV 感染。 齐多夫定耐药株的出现降低了病毒对齐多夫定的敏感性，限制了齐多夫定的临床单药治疗的应用。据临床终点研究数据显示，齐多夫定，尤其是与拉米夫定联合应用时，也包括与去羟肌苷或扎西他滨合用会显著减缓-疾病的进程和降低死亡的风险。齐多夫定与拉米夫定联合应用时，增加一个蛋白酶抑制剂，可延迟疾病进程，与仅用齐多夫定联合拉米夫定相比，可提高存活率。 抗逆转录病毒药物联合应用的体外抗病毒疗效尚在研究中。体外实验和临床研究表明，齐多夫定与拉米夫定联合应用时，本已对齐多夫定耐药的病毒株可因对拉米夫定耐药性的出现而恢复对齐多夫定的敏感性。并且在体内试验中，临床有证据显示在初治患者中，齐多夫定与拉米夫定的联合应用可延迟齐多夫定耐药病毒株的出现。 一些体外研究结果显示，齐多夫·定与许多其它抗 HIV 药物，例如拉米夫定，去羟肌苷，及α-干扰素有相加作用或协同作用，可抑制 HV 在细胞培养物中的复制。尽管如此，体外实验表明，三种核苷类似物或两种核苷类似物加一种蛋白酶抑制剂比一种药物或两种药物联合使用，可更有效地抑制 HIV-1 诱导的细胞病变。 对于胸腺嘧啶类似物耐药（齐多夫定为其中之一）主要是 HIV 逆转录酶在 6 个特殊位点的逐步累积，其密码子是 41，67，70，210，215 和 219，病毒对胸腺嘧啶类似物的显型耐药是通过结合 41 和 215 密码突变或累计 6 个中至少 4 个突变。这些胸腺嘧啶类似物单独突变不会引起其它核苷药的高水平交叉耐药，保留了其它已批准的逆转录酶抑制剂可作为未来用药的选择。 有两种典型的多种药物耐药突变，第一种是 HIV 逆转录酶在位点 62，75，77，116 和 151 的突变，第二种是在相同位点存在 T69 S 突变和一个 6 个碱基对的插入物，从而导致对齐多夫定和其它已批准的核苷类逆转录酶抑制剂显型耐药。这两种典型的多种核苷耐药突变中的任一情况均严重限制了未来的治疗选择。 临床前安全性资料 致突变性 Ames 试验中未观察到致突变性。然而，齐多夫定对小鼠淋巴细胞有轻度致突变作用，并在细胞体外转化实验中显阳性。在人淋巴细胞体外实验及大鼠、小鼠多剂口服给药后的体内微核实验均观察到对染色体的诱裂效应。一项大鼠的体内细胞遗传学研究结果显示齐多夫定对染色体无损伤。在对 11 例 AIDS 病患者外周血淋巴细胞的研究中发现，本品治疗组较非治疗组染色体断裂的发生率高。一项前瞻性实验研究证明:齐多夫定可整合到成人的白细胞 DNA 中，包括服用齐多夫定进行 HIV-1 感染治疗，或预防 HIV 的母婴传播的孕妇。齐多夫定亦可通过接受齐多夫定治疗的母亲整合入婴儿的脐带血白细胞 DNA 中。进行了一项用于猴子的经胎盘基因毒性研究，在与人体的暴露下相似的剂量下比较齐多夫定单药及与拉米夫定联合治疗。这项研究证明，与齐多夫定单用相比，胎仔暴露于子宫持续高水平核苷类似物联合用药， DNA 整合到多个胎儿器官，更多的未端染色体缩短。上述发现的临床意义目前尚不清楚。 致癌性 用小鼠和大鼠进行的口服齐多夫定致癌性实验中，可观察到晚期出现的阴道上皮癌。进一步的阴道内致癌性实验证实阴道癌的出现为啮齿类动物阴道上皮长期局部暴露在尿液中高浓度的齐多夫定未代谢物中的结果的假说。但在两个种属的任何性别中未观察到其它药物相关性肿瘤的出现。 在另外两项小鼠穿透胎盘的致癌性实验中，由美国国立癌症研究所进行的一项以最大耐受剂量给怀孕 12-18 天的小鼠服用齐多夫定。出生一年后，暴露在最高剂量中的子代的肺部、肝部以及雌性生殖器官发生肿瘤的机会增加（420 mg/kg 体重） 在第二个实验中，对小鼠从怀孕第 10 天起连续给予齐多夫定 40 mg/kg 共 24 个月。治疗相关性发现限于晚期出现的阴道上皮性肿瘤，与在标准口服致癌性实验中的发生率和出现时间相似。第二个实验没有证据表明齐多夫定为穿透胎盘的致癌物。可得出结论，第一个实验中的穿透胎盘的致癌性数据表明一个假设的危险性，然而 H 感染的孕妇使用齐多夫定可减少 HV 的母婴传播已得到证实。

在美国 ACTG076 试验中，对 HIV 阳性的妊娠妇女（妊娠 14-34 周，100 mg，每日 5 次，）及其新生儿（每 6 小时 2 mg/kg，持续 6 周）用药后显示，齐多夫定可有效降低 HIV-1 的母婴传播率（安慰剂组的感染率为 23％，齐多夫定组为 8％）。在一项 1998 年的泰国 CDC 短期研究中，仅口服给予齐多夫定治疗（每日 2 次，每次 300 mg），从妊娠 36 周直到分娩，亦降低了 HIV 的母婴传播率（安慰剂组的感染率为 19％，齐多夫定组的为 9％）。这些资料，及来自公开发表的比较齐多夫定给药方案预防 H 母婴传播的研究数据表明，在降低围产期 HIV 传播方面，长期的对母亲的治疗（从妊娠 14-34 周始）较短期的对母亲的治疗（妊娠 36 周开始）有效。

成人药代动力学 齐多/夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂`量水平下，其生物利用度均可达到 60－70％。在一项 I 期临床研究中，每 4 小时口服齐多夫定（溶液剂）5 mg/kg，其血浆稳态峰值浓度（Cssmax）及血浆稳态谷值浓度（Cssmin）的均值分别为 7.1 及 0.4μm/l(或 1.9 及 0.1 μg/ml)。一项生物等效性的研究结果显示，每 4 小时口服齐多夫定胶囊 200 mg，其 Cssmax 及 Cssmin 的均值分别为 4.5μm/1（或 1.2 μg/m1）及 0.4μm/1(或 0.1 μg/m1)。 有关研究表明，静脉注射^齐多夫定其平均终末血浆半衰期为 1.1 小时，平均整体清除率为 27.1 ml/min/kg，平均表观分布容积为 1.6L/kg 体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。 齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢产物均为 5'一葡萄糖苷酸齐多夫定，约 50－80％的该药以此代谢产物的形式-经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为 3'一氨基－3'一脱氧胸腺嘧啶核苷（AMT）。 对于肝、肾功能受损的患者，齐多夫定药物代谢动力学资料尚很有限，目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。 儿童药代动力学 对于 5 个月以上儿童,齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量,齐多夫定的胃肠道吸收良好,其生物利用度为 60-74%，平均 65%。口服齐多夫定(溶液剂)120m1 及 180 ml/m2 体表面积，Cssmax 分别为 4.45μm/1 (1.19 μg/m1)及 7.7μm/1 (2.06 μg/m1)。 静脉给药时,终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为 1.5 小时及 30.9 ml/min/kg。主要代谢产物为 5'-葡萄糖苷酸(衍生物)。静脉给药后,29% 以原形、45% 以·葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酣清除率,这表明肾小管的分泌功能活跃。 对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14 天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。 妊娠药代动力学 本品的药代动力学在一项由 8 名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续被动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度与产时母体血浆浓度基本相同。 分布 用药 2-4 小时后，成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为 0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘，并可在羊水及胎儿血中检出。齐多夫定曾在精液和乳汁中检出。 对于儿童，口服给药 0.5-4 小时以后，齐多夫定脑脊液浓度/血浆浓度的均值分别为 0.52-0.85。在静脉注射治疗输注 1 小时后的 1-5 小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为 0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为 0.24。 齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低(34-38%)，目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。

胶囊剂

0.25g

40粒/盒,100粒/盒

储存在15°至25°C(59°至77°F)，并防止潮湿。

24月

J05AF01

H20150301,H20150300