逸沃/YERVOY说明书

Ipilimumab Injection

伊匹木单抗

活性成分：伊匹木单抗（Ipilimumab），是一种全人抗 CTLA-4 单克隆抗体（IgG1κ），使用中国仓鼠卵巢细胞、由重组 DNA 技术生产。

辅料：三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯 80、氢氧化钠、盐酸和注射用水。

澄清至略乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）微粒。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）

本品联合纳武利尤单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

该适应症是基于 CheckMate 743 临床研究中非上皮样恶性胸膜间皮瘤受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益（见【临床试验】）。

推荐剂量

本品需在有治疗癌症经验的医师的指导下给药。

本品与纳武利尤单抗联合治疗

恶性胸膜间皮瘤

本品的推荐剂量为 1 mg/kg，每 6 周 1 次，静脉输注 30 分钟，联合 360 mg纳武利尤单抗，每 3 周 1 次，或联合 3 mg/kg 纳武利尤单抗，每 2 周 1 次，静脉输注 30 分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性，或至 24 个月的患者没有疾病进展。

本品与纳武利尤单抗联合治疗

a.安全性特征总结

当本品与纳武利尤单抗联合给药时，请在开始治疗前查阅纳武利尤单抗的说明书。与纳武利尤单抗治疗相关的额外特殊警告和使用注意事项，请查阅纳武利尤单抗的说明书。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）

在伊匹木单抗 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗 MPM 的数据集中（n = 300，最短随访时间 17.4 个月），最常见的不良反应（(≥10%）是皮疹（25%）、疲乏（22%）、腹泻（21%）、瘙痒（16%）、甲状腺功能减退（11%）和恶心（10%）。大多数不良反应为轻度至中度（1 级或 2 级）。

MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌

b.不良反应汇总表

本品联合纳武利尤单抗治疗患者的汇总数据集中（MPM 治疗方案 n=300）报告的不良反应参见表 4。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至<1/10）；偶见（≥1/1000 至<1/100）；罕见（≥1/ 10,000 至<1/ 1000）；十分罕见（<1 /10,000）。

选定不良反应描述

除非另有说明，本品单药治疗的数据是基于接受来自于晚期（无法切除或转移性）黑色素瘤 3 期研究中接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗（n= 131）或伊匹木单抗 3 mg/kg 联合 gp100 治疗（n= 380）的患者（MDX010-20，参见【临床试验】）。

本品联合纳武利尤单抗给药可引起免疫相关性不良反应。给予适当的药物治疗后，多数病例的免疫相关性不良反应可缓解。与接受纳武利尤单抗单药治疗的患者相比，接受联合治疗的患者需要永久性停止治疗的比例较高。下列免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。免疫相关性胃肠系统反应

本品与重度免疫相关性胃肠系统反应有关。在接受伊匹木单抗 3 mg/kg 联合gp100 治疗的患者中，< 1%的患者报告了胃肠穿孔导致的死亡。

在伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗组中，分别有 27%和 8%的患者报告了腹泻和结肠炎（任何严重程度）。重度（3 级或 4 级）腹泻和重度（3 级或 4 级）结肠炎的发生率均为 5%。从治疗开始至重度或致命性（3-5 级）免疫相关性胃肠系统反应发生的中位时间为 8 周（范围 5-13 周）。根据方案规定的管理指南，多数病例（90%）出现缓解（定义为降至轻度[1 级]或更佳水平或基线时水平），从发生至缓解的中位时间为 4 周（范围 0.6-22 周）。在临床试验中，免疫相关性结肠炎与粘膜炎症（伴有或不伴有溃疡）以及淋巴细胞和中性粒细胞浸润的证据相关。

免疫相关性结肠炎

在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，腹泻或结肠炎的发生率为 22.0%（66/300）。2 级和 3 级事件的发生率分别为 7.3%（22/300）和 5.3%（16/300）。至发生的中位时间为 3.9 个月（范围：0.0-21.7）。62 例（93.9%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 3.1 周（范围：0.1-100.0+）。

免疫相关性肺炎

在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，肺炎（包括间质性肺病）的发生率为 6.7%（20/300）。2 级和 3 级事件的发生率分别为 5.3%（16/300）和 0.7%（2/300）。至发生的中位时间为 1.8 个月（范围：0.3-20.8）。16 例（80%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：1.1-113.1+）。

免疫相关性肝脏毒性

本品与重度免疫相关性肝脏毒性有关。在接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗的患者中，<1%的患者报告了致命性肝功能衰竭。

分别有 1%和 2%的患者报告了 AST 和 ALT 升高（任何严重程度）。未有重度（3 级或 4 级）AST 或 ALT 升高的报告。从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）免疫相关性肝脏毒性发生的时间范围为 3 至 9 周。根据方案规定的管理指南，从发生到缓解的时间范围为 0.7-2 周。在临床试验中，来自具有免疫相关性肝脏毒性患者的肝脏活检显示急性炎症的证据（中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）。

接受高于推荐剂量的本品联合达卡巴嗪治疗的患者比接受本品 3 mg/kg 单药治疗的患者更常发生免疫相关性肝脏毒性。

在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，肝功能检查异常的发生率为 12.0%（36/300）。2 级、3 级和 4 级事件的发生率分别为1.7%（5/300）、4.3%（13/300）和 1.0%（3/300）。至发生的中位时间为 1.8 个月（范围：0.5-20.3）。31 例（86.1%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 4.1周（范围：1.0-78.3+）。

免疫相关性皮肤不良反应

本品与可能是免疫相关的重度皮肤不良反应有关。在接受本品联合 gp100治疗的患者中，<1%的患者报告了致命性中毒性表皮坏死松解症（包括 SJS）（参见【药理毒理】）。在伊匹木单抗的临床试验和上市后使用期间，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）的报告非常罕见。上市后使用中有偶发性类天疱疮病例的报告。

在本品 3 mg/kg 单药治疗组中，分别有 26%的患者报告了皮疹和瘙痒（任何严重程度）。伊匹木单抗诱发的皮疹和瘙痒多为轻度（１级）或中度（2级），且对症治疗有效。从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）皮肤不良反应发生的中位时间为 3 周（范围 0.9-16）。根据方案规定的管理指南，多数病例（87%）得到缓解，从发生到缓解的中位时间为 5 周（范围 0.6-29 周）。

在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，皮疹的发生率为 36.0%（108/300）。2 级和 3 级事件的发生率分别为 10.3%（31/300）和 3.0%（9/300）。至发生的中位时间为 1.6 个月（范围：0.0-22.3）。71 例（66.4%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 12.1 周（范围：0.4-146.4+）。

免疫相关性神经系统反应

本品与重度免疫相关性神经系统反应有关。在接受本品 3mg/kg 联合 gp100治疗的患者中，<1%的患者报告了致命性格林-巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome）。临床试验中<1%接受高剂量伊匹木单抗的患者还报告了重症肌无力样的症状。

免疫相关性肾炎和肾功能障碍

在接受本品 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 3 mg/kg 治疗的 MPM 患者中，肾功能不全的发生率为 5.0%（15/300）。

2 级和 3 级事件的发生率分别为 2.0%（6/300）和 1.3%（4/300）。至发生的中位时间为 3.6 个月（范围：0.5-14.4）。12 例（80.0%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：0.9-126.4+）。

对活性成分或【成分】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

本品与纳武利尤单抗联合给药

当本品与纳武利尤单抗联合给药时，请在开始治疗前查阅纳武利尤单抗的说明书。与纳武利尤单抗治疗相关的额外特殊警告和使用注意事项，请查阅其药品说明书。多数免疫相关性不良反应经过适当的治疗出现改善或缓解，包括给予皮质类固醇和治疗调整（参见【用法用量】）。相比纳武利尤单抗单药治疗，纳武利尤单抗与本品联合给药时，免疫相关性不良反应的发生率更高。

联合治疗时也报告了心肺不良事件，包括肺栓塞。应持续监测患者的心肺不良反应，并在治疗前以及治疗过程中定期监测提示电解质紊乱和脱水的临床症状、体征和实验室异常。若出现危及生命或复发性重度心肺不良反应，应停止本品与纳武利尤单抗的联合治疗（参见【用法用量】）。

应持续进行患者监测（至少至末次给药后 5 个月），因为不良反应可能在本品与纳武利尤单抗联合治疗期间或治疗停止后的任何时间发生。

免疫相关性反应

伊匹木单抗与免疫活性增强或过度所致的炎性不良反应（免疫相关性不良反应）有关，可能与其作用机制有关。重度或危及生命的免疫相关性不良反应可能涉及到胃肠系统、肝脏、皮肤、神经、内分泌或其他器官系统。虽然大多数免疫相关性不良反应发生在诱导期间，但也报告了伊匹木单抗末次给药后数月发生的情况。除非确定了其他病因，否则必须考虑腹泻、排便频率增加、血便、LFT 升高、皮疹和内分泌疾病与炎症和伊匹木单抗相关。早期诊断和适当管理对于尽量减少危及生命的并发症至关重要。

对于重度免疫相关性不良反应的管理，采用全身性高剂量皮质类固醇，可能需要或无需额外的免疫抑制剂治疗。

本品单药和本品与纳武利尤单抗联合给药的情况下，本品特定的免疫相关性不良反应管理指南如下。

对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停本品或本品与纳武利尤单抗联合治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少 1 个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制剂

治疗。

在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗期间，不可重新使用本品与纳武利尤单抗的联合治疗。在接受免疫抑制剂治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。

若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止本品与纳武利尤单抗联合治疗。

免疫相关性胃肠系统反应

本品单药治疗

伊匹木单抗与重度免疫相关性胃肠系统反应有关。临床试验中曾经报告了胃肠穿孔导致的死亡结局（参见【不良反应】）。

对于在晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤的 3 期研究中，接受伊匹木单抗3 mg/kg 单药治疗的患者（MDX010-20，参见【药理毒理】），从治疗开始至发生重度或致命（3-5 级）免疫相关性胃肠系统反应的中位时间为 8 周（范围 5-13）。

根据方案规定的管理指南，多数病例（90%）出现缓解（定义为降至轻度[1 级]或更佳水平或基线时水平），从发生至缓解的中位时间为 4 周（范围 0.6-22）。

必须监测患者的胃肠系统体征和症状，这些体征和症状可能提示免疫相关的结肠炎或胃肠穿孔。临床表现可能包括腹泻、排便频率增加、腹痛或便血，伴有或不伴有发热。在临床试验中，免疫相关性结肠炎与粘膜炎症（伴有或不伴有溃疡）以及淋巴细胞和中性粒细胞浸润的证据相关。皮质类固醇难治性免疫相关结肠炎患者中已有巨细胞病毒（CMV）感染/再激活的报道。应在出现腹泻或结肠炎时进行粪便感染检查（包括 CMV、其他病毒病因学、培养物、艰难梭菌、寄生虫或虫卵），以排除感染或其他病因。

腹泻或结肠炎的管理建议基于症状的严重程度（根据 NCI-CTCAE v4 对严重程度进行分级）。轻度至中度（1 级或 2 级）腹泻（每天最多增加至 6 次排便）或疑似轻度至中度结肠炎（例如腹痛或便中带血）的患者可以继续接受伊匹木单抗治疗。建议给予对症治疗（例如洛哌丁胺，补液）和密切监测。如果轻度至中度症状复发或持续 5-7 天，应暂停伊匹木单抗的计划剂量，并应开始皮质类固醇治疗（例如泼尼松 1 mg/kg，每日口服一次，或当量）。如果缓解至 0-1 级或恢复至基线，则可以恢复伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】）。

重度（

3 级或 4 级）腹泻或结肠炎患者必须永久性停止伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】），并且应立即开始全身性高剂量静脉注射皮质类固醇治疗。（在临床试验中，已使用 2 mg/kg/天甲泼尼龙进行治疗）。一旦腹泻和其他症状得到控制，应根据临床判断开始逐渐减少皮质类固醇用量。在临床试验中，快速减量（在<1 个月时间内）导致部分患者腹泻或结肠炎复发。必须评估患者是否有胃肠穿孔或腹膜炎的证据。

临床试验对皮质类固醇难治性腹泻或结肠炎的治疗经验有限。如果排除其他病因[包括活检时用病毒 PCR 评估的巨细胞病毒（CMV）感染/复发，以及其他病毒、细菌和寄生虫病因]，则在皮质类固醇难治性免疫相关性结肠炎中，应考虑在皮质类固醇方案中添加另一种免疫抑制剂。在临床试验中，除非有禁忌症，否则均添加单剂英夫利昔单抗 5 mg/kg。如果怀疑有胃肠穿孔或脓毒症，则不得使用英夫利昔单抗（参见英夫利昔单抗的说明书）。

免疫相关性结肠炎

本品与纳武利尤单抗联合治疗

已经在伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度腹泻或结肠炎（参见【不良反应】）。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。

对于 4 级腹泻或结肠炎，必须永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗，按照 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

若在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到 3 级腹泻或结肠炎，需要永久停用并按照 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于 2 级腹泻或结肠炎，应暂停本品与纳武利尤单抗联合治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照 0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始本品与纳武利尤单抗联合治疗。

如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗。

如果排除了其他原因（包括活检时用病毒 PCR 评价的 CMV 感染/再激活，和其他病毒、细菌及寄生虫病因学），皮质类固醇难治性免疫相关性结肠炎应考虑加用其他免疫抑制剂或用其他免疫抑制剂替代皮质类固醇治疗。

免疫相关性肺炎

本品与纳武利尤单抗联合治疗

已经在伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗中观察到了重度肺炎或间质性

肺病，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，

如放射学改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）、呼吸困难和缺氧。应

排除感染和疾病相关性病因。

对于 3 级或 4 级肺炎，必须永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗，应按

照 2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于 2 级（症状性）肺炎，应暂停本品与纳武利尤单抗联合治疗，按照 1mg/kg/

天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重

新开始本品与纳武利尤单抗联合治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改

善，则应将皮质类固醇剂量增加至 2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久性停

止本品与纳武利尤单抗联合治疗。

免疫相关性肝脏毒性

本品单药治疗

伊匹木单抗与重度免疫相关性肝脏毒性有关。临床试验报告了致命性肝功能衰竭（参见【不良反应】）。

在 MDX010-20 中接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗的患者中，从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）免疫相关性肝脏毒性的发生时间范围为 3-9 周。

根据方案规定的管理指南，从发生到缓解的时间范围为.0.7-2 周。

每次伊匹木单抗给药前必须评估肝转氨酶和胆红素，因为早期实验室数值变化可能表明新的免疫相关性肝炎的出现（参见【用法用量】）。在无临床症状的情况下，LFT 可能会升高。应评估 AST 和 ALT 或总胆红素的升高以排除肝损伤的其他病因，包括感染、肿瘤进展或伴随用药，并监测直至缓解。免疫相关性肝脏毒性患者的肝脏活检提示急性炎症（中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）证据的存在。

对于 2 级转氨酶或总胆红素升高的患者，应暂停伊匹木单抗的计划剂量，并且必须监测 LFT 直至缓解。病情改善后可恢复伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】）。

对于 3 或 4 级转氨酶或总胆红素升高的患者，必须永久性停止治疗（参见【用法用量】），并应立即开始全身性高剂量静脉注射皮质类固醇激素治疗（例如 2 mg/kg/天甲泼尼龙或当量）。必须监测这些患者的 LFT 直至正常化。一旦症状缓解且 LFT 显示持续改善或恢复至基线，应根据临床判断开始逐渐减少皮质类固醇用量。逐渐减量应至少持续 1 个月。减量期间 LFT 升高可以通过增加皮质类固醇剂量和放慢减量速度来控制。

对于皮质类固醇治疗难治性 LFT 显著升高的患者，可考虑在皮质类固醇治疗方案中加用另一种免疫抑制剂。在临床试验中，吗替麦考酚酯被用于对皮质类固醇治疗没有反应的患者，或在皮质类固醇减量期间 LFT 升高，且对皮质类固醇剂量增加无反应的患者（参见吗替麦考酚酯的说明书）。

本品与纳武利尤单抗联合治疗

已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度肝炎（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。

对于 3 级或 4 级转氨酶或总胆红素升高，必须永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗，应按照 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于 2 级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品与纳武利尤单抗联合治疗。若该类实验室数值持续升高，应按照 0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始本品与纳武利尤单抗联合治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久性停止本品与纳武利尤单

抗联合治疗。

免疫相关性皮肤不良反应

对于既往接受其他抗肿瘤免疫调节治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎使用伊匹木单抗。

本品单药治疗

伊匹木单抗可能与免疫相关的重度皮肤不良反应有关。曾观察到罕见的中毒性表皮坏死松解症（TEN）（包括 Stevens-Johnson 综合征）病例，其中一些具有致命性结果。在临床试验和上市后使用期间也曾经报告罕见的药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）（参见【不良反应】）。

DRESS 表现为伴有嗜酸性粒细胞增多的皮疹，伴有以下一种或多种特征：发热、淋巴结病、面部水肿和内脏器官受累（肝、肾、肺）。DRESS 的特征在于药物暴露和疾病发生之间有很长的潜伏期（2-8 周）。

伊匹木单抗诱发的皮疹和瘙痒多为轻度或中度（1 级或 2 级）且对症治疗有效。对于在 MDX010-20 中接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗的患者，从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）皮肤不良反应发生的中位时间为 3 周（范围0.9-16 周）。根据方案规定的管理指南，多数病例（87%）得到缓解，从发生到缓解的中位时间为 5 周（范围 0.6-29 周）。

伊匹木单抗诱发的皮疹和瘙痒应基于严重程度来治疗。患有轻度至中度（1级或 2 级）皮疹的患者可以通过对症治疗（例如抗组胺药）继续进行伊匹木单抗治疗。对于持续 1-2 周的轻度至中度皮疹或轻度瘙痒并且局部使用皮质类固醇不

能改善的患者，应开始口服皮质类固醇治疗（例如泼尼松 1 mg/kg 每日一次，或当量）。

对于患有重度（3 级）皮疹的患者，应暂停伊匹木单抗的计划剂量。如果初始症状改善至轻度（1 级）或缓解，则可恢复伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】）。

对于非常严重（4 级）的皮疹或重度（3 级）瘙痒的患者，必须永久性停止伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】），并应立即开始全身性高剂量静脉注射皮质类固醇激素治疗（如 2 mg/kg/天甲泼尼龙）。一旦皮疹或瘙痒得到控制，应根据临床判断开始逐渐减少皮质类固醇用量。逐渐减量应至少持续 1 个月。

本品与纳武利尤单抗联合治疗

已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度皮疹。若出现 3 级皮疹，应暂停本品与纳武利尤单抗联合治疗，若出现 4 级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量的高剂量皮质类固醇进行治疗。

已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现 SJS 或 TEN 的症状或体征，应停止本品与纳武利尤单抗联合治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在本品与纳武利尤单抗联合治疗使用中出现 SJS 或 TEN，建议永久停用。

免疫相关性神经系统反应

本品单药治疗

伊匹木单抗与重度免疫相关性神经系统不良反应有关。临床试验报告了致命的格林-巴利综合征。还报告了重症肌无力样的症状（参见【不良反应】）。患者可能出现肌无力。也可能发生感觉神经病。

必须评估持续>4 天的不明原因的运动神经病、肌无力或感觉神经病，并应排除非炎症病因，如疾病进展、感染、代谢综合征和伴随用药。对于可能与伊匹木单抗有关的中度（2 级）神经病（伴有或不伴有感觉神经病的运动神经病）患者，应暂停计划剂量。如果神经系统症状缓解至基线，患者可恢复伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】）。

对于怀疑与伊匹木单抗有关的重度（3 级或 4 级）感觉神经病患者，必须永久性停止伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】）。患者必须根据治疗感觉神经病的机构指南进行治疗，并应立即开始静脉注射皮质类固醇（例如 2 mg/kg/天甲泼尼龙）。运动神经病的进展必须考虑是否与免疫相关并进行相应的治疗。对于重度（3级或 4 级）运动神经病（无论原因如何）的患者，必须永久性停止伊匹木单抗治疗（参见【用法用量】)。

免疫相关性肾炎或肾功能障碍

本品与纳武利尤单抗联合治疗

已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。对于 4 级血清肌酐升高，必须永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗，并按照 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

对于 2 级或 3 级血清肌酐升高，应暂停本品与纳武利尤单抗联合治疗，按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始本品与纳武利尤单抗联合治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至 1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗。

免疫相关性内分泌疾病

本品单药治疗

伊匹木单抗可引起内分泌系统器官炎症，表现为垂体炎、垂体功能减退、肾上腺功能不全和甲状腺功能减退（参见【不良反应】），并且患者可能出现类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。最常见的临床表现包括头痛和疲乏。症状还可能包括视野缺损、行为改变、电解质紊乱和低血压。必须排除肾上腺危象作为患者症状的病因。伊匹木单抗相关的内分泌疾病的临床经验有限。

对于在 MDX010-20 中接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗的患者，从治疗开始至中度至非常严重（2-4 级）免疫相关性内分泌疾病的发生时间范围为 7 至近20 周。在临床试验中观察到的免疫相关性内分泌疾病通常使用免疫抑制剂治疗和激素替代治疗来进行控制。

如果出现任何肾上腺危象的迹象，如重度脱水、低血压或休克，建议立即静脉注射具有盐皮质激素活性的皮质类固醇激素，且必须评估患者是否存在脓毒症或感染。如果出现肾上腺功能不全的迹象但患者未出现肾上腺危象，则应考虑进一步检查，包括实验室和影像学评估。内分泌功能的实验室结果评估可以在皮质类固醇治疗之前进行。如果垂体影像学或内分泌功能的实验室检查异常，建议短期使用高剂量皮质类固醇治疗（例如地塞米松 4 mg，每 6 小时一次，或当量）来治疗受累腺体的炎症，并应暂停伊匹木单抗的计划剂量（参见【用法用量】）。

伊匹木单抗的最大耐受剂量尚未确定。在临床试验中，患者接受的剂量高达20 mg/kg，没有明显的毒性作用。

若出现药物过量，必须密切监测患者是否出现不良反应的体征或症状，并立即给予适当的对症治疗。

妊娠 尚无妊娠女性使用伊匹木单抗的数据。动物生殖研究显示生殖毒性（参见【药理毒理】)。人 IgG1 会穿过胎盘屏障。对发育中的胎儿进行治疗的潜在风险尚不清楚。不建议在妊娠期间或在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用伊匹木单抗，除非临床获益大于潜在风险。 生育力 尚未进行评估伊匹木单抗对生育力影响的研究。因此，伊匹木单抗对男性和女性生育力的影响不详。在妊娠期间接受治疗的食蟹猴乳汁中显示存在极低水平的伊匹木单抗。尚不清楚伊匹木单抗是否会经人乳分泌。人乳中 IgG 的分泌通常有限，且 IgG 的口服生物利用度较低。预计不会对婴儿造成显著的全身暴露，且不会对母乳喂养的新生儿/婴儿产生影响。然而，由于哺乳期婴儿可能出现不良反应，因此在考虑到母乳喂养对孩子的益处以及伊匹木单抗治疗对妇女的益处后，必须做出停止母乳喂养或停止伊匹木单抗治疗的决定。尚未确定本品用于儿童患者的安全性和有效性。在老年患者（≥ 65 岁）和年轻患者（< 65 岁）间，未报告安全性或疗效上存在的总体差异。

伊匹木单抗是一种不会被细胞色素 P450 酶（CYP）或其他药物代谢酶代谢的人抗体。

在一项成人伊匹木单抗单药治疗和与化疗（达卡巴嗪或紫杉醇/卡铂）联合治疗的药物相互作用研究中，评估了在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中与 CYP同工酶（尤其是 CYP1A2、CYP2E1、CYP2C8 和 CYP3A4）间的相互作用。在伊匹木单抗与紫杉醇/卡铂、达卡巴嗪或其代谢产物 5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）之间未观察到有临床意义的药代动力学药物-药物相互作用。

其他相互作用形式

皮质类固醇

因可能干扰伊匹木单抗药效学活性和疗效，应避免在基线开始伊匹木单抗治疗前使用全身性皮质类固醇。然而，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始伊匹木单抗治疗后使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。开始伊匹木单抗治疗后使用全身性皮质类固醇不会影响伊匹木单抗的疗效。

抗凝血剂

已知使用抗凝血剂会增加胃肠出血的风险。由于胃肠出血是与伊匹木单抗有关的一种不良反应（参见【不良反应】），因此应密切监测需要同时进行抗凝治疗的患者。

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd., Liability Company

86979518000256,86979518000249

细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是 T 细胞活性的重要调节因子。伊匹木单抗是一种 CTLA-4 免疫检查点抑制剂，阻断由 CTLA-4 通路诱导的 T 细胞抑制信号，增加活性效应 T 细胞的数量（能针对肿瘤细胞直接发起 T 细胞免疫攻击）。CTLA-4 阻断也能降低调节 T 细胞功能，有助于抗肿瘤免疫应答增强。

伊匹木单抗可选择性地耗尽肿瘤部位的调节 T 细胞，导致肿瘤内效应 T 细胞/调节 T 细胞的比例增加，从而导致肿瘤细胞死亡。

在猴类中开展的静脉输液重复剂量毒理学研究中，伊匹木单抗通常耐受良好。免疫介导的不良反应并不常见（约 3%），包括结肠炎（导致一例死亡）、皮炎和输液反应（可能由于快速注射速率导致的急性细胞因子释放）。在一项没有伴随组织病理学结果的研究中观察到甲状腺和睾丸重量降低；该发现的临床相关性尚不清楚。

在以食蟹猴为对象的一项研究中评估了伊匹木单抗对出生前和出生后发育的影响。怀孕母猴从妊娠早期器官形成开始直至分娩，每 3 周接受一次伊匹木单抗，其暴露（AUC）水平与给予伊匹木单抗 3 mg/kg 临床剂量相关的暴露水平相似或更高。在妊娠的前两期未检测到生殖方面的治疗相关不良效应。从妊娠晚期开始，与对照组动物相比，伊匹木单抗组出现较高的流产、死胎、早产（相应较轻的出生体重）发生率以及较高的胎仔死亡率；这些发现与剂量有关。此外，在出生前暴露于伊匹木单抗的 2 只胎仔的泌尿生殖系统出现了外部发育异常或内脏发育异常。一只雌性幼猴患有左肾和输尿管的单侧肾发育不全，一只雄性幼猴患有尿道闭塞，伴有尿路梗阻和皮下阴囊水肿。这些畸形与治疗的关系尚不清楚。目前还没有对伊匹木单抗的致突变和致癌潜力进行评估的研究。尚未开展生育力研究。

本品单药治疗或与纳武利尤单抗联合治疗

在与伊匹木单抗联合治疗后，纳武利尤单抗单药给药的推荐剂量相关的额外临床疗效和安全性信息，请查阅纳武利尤单抗的药品说明书。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）

相比化疗，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的随机 III 期研究（CA209743）

在一项随机、开放性 III 期研究（CA209743）中，评估了伊匹木单抗 1 mg/kg每 6 周一次与纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合治疗的安全性和疗效。该研究纳入了经组织学证实且既往未经治疗的上皮样或非上皮样组织学恶性胸膜间皮瘤患者（18 岁或以上），ECOG 体能状态为 0 或 1，在首次研究治疗后 14 天内未进行姑息性放疗。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。

患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移（除非手术切除或接受立体定向放疗，并且在入组前 3 个月内无进展）的患者被排除在试验之外。随机分组按组织学（上皮样 vs.肉瘤样或混合组织学亚型）和性别（男性 vs.女性）进行分层。

共有 605 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（n =303）或化疗（n = 302）治疗。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次，30 分钟静脉给药，联合伊匹木单抗 1 mg/kg每 6 周一次，30 分钟静脉给药，最长治疗 2 年。化疗组的患者最多接受 6 个周期的化疗（每个周期为 21 天）。化疗药包括顺铂 75 mg/m2 和培美曲塞 500 mg/m2或卡铂 5 AUC 和培美曲塞 500 mg/m2。

治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗长达 24 个月。如果患者临床稳定并且研究者认为其可从临床获益，则治疗将在疾病进展之后继续进行。

因伊匹木单抗导致的不良反应而停止联合治疗的患者可以继续接受纳武利尤单抗单药治疗。从研究治疗的首次剂量开始的头 12 个月，每 6 周进行一次肿瘤评估，然后每 12 周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展或研究治疗停止。

CA209743 基线特征在所有治疗组中基本平衡。中位年龄为 69 岁（范围：25-89 岁），72%≥65 岁，26%≥75 岁。大多数患者是白人（85%）和男性（77%）。基线 ECOG 体能状态为 0（40%）或 1（60%），PD-L1≥1%的患者为 80%，PD-L1 <1%的患者为 20%，75%为上皮样组织学，25%为非上皮样组织学。

CA209743 的主要疗效结局评估指标是 OS。其他疗效终点为 PFS、ORR、缓解持续时间和疾病控制率（DCR），由设盲独立中心审查（BICR）采用改良的RECIST 标准进行评估。

研究证实，在预先指定的中期分析时（至少观察到 403 起事件，占最终分析计划事件数目的 85%），随机至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者较之化疗组患者 OS 显著改善。OS 的最短随访时间为 22 个月。
疗效结果如图 1 和表 5 所示。

全球患者数据

在 785 例患有晚期黑色素瘤的患者中研究了伊匹木单抗的药代动力学，患者接受的诱导剂量范围为 0.3-10 mg/kg，每 3 周给药一次，共 4 剂。结果显示，伊匹木单抗的 Cmax、Cmin 和 AUC 在所评估剂量范围内与剂量成比例。伊匹木单抗每 3 周重复给药后，发现清除率不随时间变化，并观察到极小系统蓄积情况，由蓄积指数 1.5 倍或更低所证实。伊匹木单抗的稳态在第 3 剂时达到。基于群体药代动力学分析，得到以下伊匹木单抗的平均值（变异系数%）参数：终末半衰期为 15.4 天（34.4%）；系统清除率为 16.8 mL/h（38.1%）；稳态分布容积为 7.471（10.1%）。在 3 mg/kg 诱导方案的稳态下达到的平均（变异系数%）伊匹木单抗 Cmin 为 19.4μg/mL（74.6%）。

伊匹木单抗清除率随着体重的和基线时 LDH 的升高而递增；然而，在基于mg/kg 给药的时候，在乳酸脱氢酶（LDH）或体重增加时无需调整剂量。年龄（范围 23-88 岁）、性别、布地奈德或达卡巴嗪伴随用药、体能状态、HLA-A2*0201状态、轻度肝损伤、肾损伤、免疫原性和既往接受抗癌治疗不会影响清除率。评估伊匹木单抗在儿童患者或肝肾损伤患者中药代动力学的对照研究尚未开展。根据一项对 497 例晚期黑色素瘤患者的暴露量-反应的分析，总生存期与既往全身抗癌治疗无关，并且随着伊匹木单抗 Cminss 血浆浓度的升高而递增。

本品与纳武利尤单抗联用：

当伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次与纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合给药时，伊匹木单抗的清除率与其单药治疗时相比升高了 11%，纳武利尤单抗的清除率与其单药治疗时相比增加了 12%。这些变化不被认为具有临床相关性。

当伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次与纳武利尤单抗 3mg/kg 每 2 周一次联合给药时，纳武利尤单抗的清除率在存在抗纳武利尤单抗抗体的情况下升高了 12%，被认为无临床相关性

中国患者数据

根据 2379 例患者可用数据汇总进行的群体药代动力学（PPK）分析，基于11 项黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌患者的全球研究（n= 2223）和 3 项中国黑色素瘤和结直肠癌患者的研究（n= 156），中国患者伊匹木单抗的清除率和暴露量与非亚裔患者相似（<20%差异），未观察到伊匹木单抗在单药治疗时药代动力学的种族差异。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的药代动力学在研究CA209672中通过非房室分析进行了评估，给药剂量包括：纳武利尤单抗3 mg/kg 每2周一次联合伊匹木单抗1 mg/kg 每6周一次（n=9）；纳武利尤单抗3 mg/kg联合伊匹木单抗1mg/kg 每3周一次共4次，之后给予纳武利尤单抗240 mg每2周一次（n=9）；纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg 每3周一次共4次，之后给予纳武利尤

单抗240 mg每2周一次（n=9）。在中国受试者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗给药时的药代动力学，或伊匹木单抗联合纳武利尤单抗给药时的药代动力学，分别与纳武利尤单抗或伊匹木单抗单药治疗时的药代动力学相似。

特殊人群

肾损伤

在对转移性黑色素瘤患者的临床研究数据进行群体药代动力学分析中发现，既往存在轻度和中度肾损伤的情况不影响伊匹木单抗的清除率。既往存在重度肾损伤的临床和药代动力学数据有限，无法确定剂量调整的潜在需求。

肝损伤

在对转移性黑色素瘤患者的临床研究数据进行群体药代动力学分析中发现，既往存在轻度肝损伤的情况不影响伊匹木单抗的清除率。既往存在中度肝损伤的临床和药代动力学数据有限，无法确定剂量调整的潜在需求。在临床研究中未发现既往存在重度肝损伤的患者。

注射剂

200mg（40ml）/瓶；50mg（10ml）/瓶

玻璃瓶装，1 瓶/盒。

保存在冰箱内（2°C-8°C）。 不可冷冻。 存放在原包装内避光贮存。 对于首次开封或稀释后的保存条件，参见【有效期】。

未开封 36个月 开封后 按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。已证明未稀 释或稀释后的溶液（1-4 mg/mL）在 25°C 和 2°C-8°C 下保持使用时的化学和物理 稳定性的

SJ20210020,SJ20210019