IPSEN PHARMA 醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）说明书

Lanreotide acetate sustained-release injection (a pre-filled syringe)

醋酸兰瑞肽

本品的主要成份 及化学名称 为：醋酸兰瑞肽 。 分子式： C54H69N11O10S2 (CH3COOH)x，其中 ，其中 x =1.0~2.0 纯肽分子量： 1096.34 （游离碱） 辅料名称： 注射用水，醋酸（于调节 pH值）

白色至浅黄色半固体。

本品适用于：在手术和/或放射治疗后血液中生长激素（GH）和胰岛素样生 长因子 -1（IGF-1）水平仍然异常时，或不能进行外科手术和/或放射治疗的肢端肥大症的治疗。

用法量： 患者应以90mg为起始剂量治疗，深部皮下注射（s.c），每4周给药1次，连续给药3个月。 3个月后可根据以下情况对剂量进行调整： 1 ng/mL GH>2.5ng/ml，IGF-1升高和/或临床症状未得以控制：将剂量提高至每4周120mg。 使用方法： 本品是一种即用型带有自动安全装置的预充式注射器，注射后其安全装置可以自动锁住，用以防止被针头扎伤。 1．注射前30 分钟将本品从冰箱里取出。注射前保持层压袋密封。 2．打开层压袋前，检查是否完好无损，药物是否过期。有效期印在外包装盒和层压袋上。请勿使用已过期药物或包装有任何损坏的药物。 3．用肥皂洗手，并确保在一个干净的区域内进行准备。 4．撕开包装，并取出预充式注射器。 5．选择注射位置：臀部外上象限处（由医护人员注射）,每次注射的部位要选择左、右侧交替进行。 6．清洁注射部位，但不要摩擦皮肤。 7．转动并拉出注射器内芯保护器。 8．移去针帽。 9．使用拇指和食指保持注射部位周围的皮肤平坦，使注射部位皮肤没有皱褶或受压，迅速垂直于皮肤插入注射针全长（深部皮下注射）。 10．缓慢注射药物。一般需要20秒。注射全部药物，直到注射器内芯不能推动为止。此时，你会听到“咔哒”的声响。 注意：保持拇指按压在注射器内芯上，以避免激活自动安全装置。 11．从注射部位拔出注射针，同时不能放松对注射器内芯的按压。 12．放松按压的注射器内芯，注射针将自动缩回针管中，并被永久锁住。 13．用干棉球或无菌纱布轻轻按压注射部位，以防止出血。注射后不要摩擦或按摩注射部位。 14．请根据医护人员或医疗保健提供方的指导处理用过的注射器。勿将其扔在一般家庭垃圾中。 GH1ng/ml，IGF-1正常，临床症状得以控制：将剂量减少至每4周60mg。 此后，可以通过血清GH和/或IGF-1水平的降低，和/或肢端肥大症症状的变化判断患者的反应，并据此对剂量进行调整。 对于在60 mg或90 mg 本品治疗下病情得到控制的患者，可考虑120 mg剂量的延长给药间隔方案，每6或8周注射1次。在用量方案改变后6周，应测定GH和IGF-1水平，评价患者反应的持续性。 建议中度或重度肾脏或肝脏损害患者采用60 mg兰瑞肽的起始剂量。应慎重考虑是否将中度或重度肾脏或肝脏损害患者的用药间隔延长至每6或8周给药1次，每次120 mg。 为了达到对生化和临床症状的控制，建议必要时对剂量调整后患者的反应进行持续监测。 本品应该通过臀部外上象限深部皮下注射给药。 需由医护人员注射。 注射时皮肤不能有皱褶，针头应该快速、垂直、全部刺入皮肤。注射部位应该左右交替。

兰瑞肽治疗后最常见药物不良反应为胃肠系统异常（最常报告的反应为腹泻和腹痛，通常为轻度或中度且为一过性）、胆石症（通常无症状）和注射部位反应（疼痛、结节和硬结）。 免疫原性 与所有肽一样，本品存在潜在免疫原性。抗体形成的检测主要取决于分析方法的灵敏度和特异性。此外，在分析中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到几种因素的影响，包括分析方法、样本处理、采样时间、伴随用药和潜在疾病。 临床研究中，对接受本品治疗的肢端肥大症患者进行的实验室检查表明在治疗开始后任意时点上存在推定抗体的患者百分比较低（各个研究中，检出抗体的患者百分比＜1%至4%）。抗体似乎对本品的疗效或安全性没有影响。

对生长抑素或相关的肽类或任何辅料过敏者。

-兰瑞肽可降低胆囊动力，诱发胆石形成。因此可能需要定期对患者进行监测。对于长期治疗，建议在治疗前以及治疗后每6个月进行一次胆囊超声检查。 -动物和人体中进行的药理学研究显示，与生长抑素和其它生长抑素类似物相似，兰瑞肽可抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。因此，接受兰瑞肽治疗的患者可能出现低血糖症或高血糖症。兰瑞肽治疗开始时或剂量调整时，应检测血糖水平并相应调整抗糖尿病治疗。在接受胰岛素治疗的糖尿病患者中，初始胰岛素剂量应降低25%，之后根据血糖水平调节。对于这些患者，从开始治疗就应仔细控制血糖水平。 - 肢端肥大症的患者在接受兰瑞肽治疗期间，有发现甲状腺功能轻度减退的情况，但临床甲状腺功能减退症罕见。有临床指征时，建议进行甲状腺功能检查。 - 肢端肥大症患者和有原发性甲状腺瘤的接受兰瑞肽治疗期间肢端肥大症患者和有原发性甲状腺瘤的接受兰瑞肽治疗期间 ，仍应对 垂体瘤的 体积 进行监测。 - 兰瑞肽治疗时，无潜在心脏病患者可能会出现心率减慢，但不一定出现心动过缓。已有心脏病异常的患者，可出现窦性心动过缓。在心动过缓的患者，开始兰瑞肽治疗时应进行监护。 尚未确定对驾驶和使用机器能力的影响。但有使用本品后头晕的报告。如果患者受到影响，其不应驾驶或使用机器。

如果发生用药过量，应进行对症治疗。

妊娠期间暴露于兰瑞肽的病例数非常有限。因此，仅在明确需要时才可以将兰瑞肽用于妊娠女性。尚不清楚本品是否在人类乳汁中分泌。 由于很多药物会在人类乳汁中分泌，因此，兰瑞肽应慎用于哺乳期女性。由于缺乏安全性和有效性数据，本品不推荐用于儿童和青少年。老年肢端肥大症患者与较年轻患者相比，有效性或安全性无总体差异。在其他报告的临床经验中，未发现老年患者与较年轻患者之间存在反应差异，但是无法排除一些老年患者具有较高的敏感性。 通常，对于老年患者的剂量选择应该谨慎，应以剂量范围中的低剂量开始用药，要考虑到老年患者出现肝脏、肾脏或心脏功能减退，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率较高。

相关使用注意事项 环孢菌素（口服）：环孢菌素血液浓度降低（肠道对环孢菌素吸收减少）。在控制血液浓度的情况下增加环孢菌素剂量，并在停止兰瑞肽治疗后减少剂量。 胰岛素、格列酮类、瑞格列奈、磺脲类药物：导致低血糖症或高血糖症的风险：在降低或增加内源性胰高血糖素分泌后对降糖治疗的需求减少。必须加强血糖的自我监测，并在兰瑞肽治疗期间根据需要调整降糖药物的剂量。 合并使用可诱发心动过缓的药物（如β受体阻滞剂）可能会对兰瑞肽的轻微降低心率效应产生附加效应。可能需要对此类合并用药的剂量进行调整。 已发表的有限的数据表明，生长抑素类似物可使经细胞色素P450酶代谢的化合物的代谢清除减少，这可能由生长激素受抑所致。由于无法排除兰瑞肽具有这一效应的可能性，因此兰瑞肽与其它主要经CYP3A4代谢且治疗指数较低的药物（如奎尼丁）合用时应谨慎。 其它信息 鉴于兰瑞肽与血清蛋白中度结合，因而不太可能与高血浆蛋白结合的药物发生相互作用。

IPSEN PHARMA BIOTECH

86978274000449,86978274000432,86978274000456

兰瑞肽是天然生长抑素的八肽类似物，作用机制类似天然生长抑素。

遗传毒性 兰瑞肽Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞试验和小鼠微核试验结果 均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力试验中，预计兰瑞肽暴露量约相当于临床最大推荐剂量(MRHD)120mg血浆暴露的10倍时，可见雌性大鼠生殖力降低。预计兰瑞肽暴露量约相当于MRHD120mg血浆暴露的11倍时，不会影响雄性大鼠的生育力。 妊娠大鼠每隔两周皮下注射兰瑞肽30mg/kg(按体表面积计算，相当于人用剂量的5倍)，可见胚胎/胎仔生存率降低。妊娠兔皮下注射兰瑞肽0.45mg/kg/天(按体表面积计算，相当于MRHD120mg暴露的2倍)，可见胎仔生存率降低及骨骼/软组织异常增加。 大鼠研究结果显示醋酸兰瑞肽可泌入乳汁。 致癌性 小鼠皮下注射兰瑞肽0.5、15、5、10和30mg/kg/天104周。30mg/kg/天剂量下，注射部位纤维结缔组织可见皮肤肿瘤或皮下肿瘤。雌雄动物均出现纤维肉瘤和雄性动物出现纤维组织细胞瘤的30mg/kg/天剂量下的暴露量(AUC)高于皮下注射临床最大治疗剂量120mg月AUC的3倍。 大鼠皮下注射兰瑞肽0.1、0.2和0.5mg/kg/天104周。0.5mg/kg/天剂量下，注射部位纤维结缔组织出现皮肤肿瘤或皮下肿瘤增加,该剂量暴露低于皮下注射临床最大治疗剂量120mg月的暴露。啮齿类动物注射部位的肿瘤高发可能与给药频率(每天给药)有关，比人体每月给药频率高，认为没有临床相关性。

健康志愿者中静脉给予兰瑞肽后其自身的药代动力学参数表明血管外分布较为有限，稳态分布容积为16.11。总清除率为23.7/h，终末半衰期为1.14小时，平均滞留时间为0.68小时。 在评价药物排泄的研究中，尿液中排泄的兰瑞肽少于5%，粪便中以原药形式回收的兰瑞肽少于0.5%，表明部分药物经胆汁分泌。 健康志愿者中深层皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，兰瑞肽的浓度增加，平均最高血清浓度达到4.25ng/ml、8.39ng/ml和6.79ng/ml。分别于给药后首日的8、12和7小时达到上述Cmax值(中位值)。兰瑞肽的血清峰浓度缓慢下降，符合一级动力学特征，终末清除半衰期分别为23.3天、27.4天和30.1天，且给药后4周兰瑞肽的平均血清浓度分别为0.9ng/ml、1.11ng/ml和1.69ng/ml。绝对生物利用度为73.4%、69.0%和78.4%↵ 在接受深层皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，兰瑞肽的浓度增加，平均最高血清浓度达1.6ng/ml、3.5ng/ml和3.1ng/ml。分别于给药后首日的6小时、6小时和24小时达到上述Cmax值(中位值)。兰瑞肽的血清峰浓度缓慢下降，符合一级动力学特征，且给药后4周兰瑞肽的平均血清浓度分别为0.7ng/ml、1.0ng/ml和1.4ng/ml 平均在注射4次后(每4周注射一次)，兰瑞肽的血清浓度达到稳态。每4周重复给药后,稳态时60mg.90mg和120mg的Cmax均值分别为3.8ng/ml、5.7ng/ml和7.7 ng/ml，Cmin均值分别为1.8ng/ml、2.5 ng/ml和3.8ng/ml。平均蓄积比指数为2.7。观察到有限的首次突释效应和较低的血清浓度波峰至波谷波动(81%-108%)。 临床研究显示，同一剂量至少四次给药后，均获得相似的C.,值(分别为2.3土0.9、3.2土1.1和4.0士1.4ng/mL)。 在延长120mg给药间隔的研究中获得的药代动力学数据证明，120mg剂量每8周和6周给药一次，Cmim值在1.6-2.3ng/mL之间，达到了稳态。 肢端肥大症患者深层皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，可观察到线性药代动力学释放特征。 每28天一次，连续3次深层皮下注射本品60mg、90mg或120mg后获得的兰瑞肽血清谷浓度，分别与既往每14天、10天或7天接受一次索马杜林40mg肌内注射给药的肢端肥大症患者中获得的兰瑞肽血清谷浓度相似。 肾脏/肝脏损害 重度肾脏损害受试者的总兰瑞肽血清清除率降低约2倍，其结果为半衰期延长及AUC增加。中度至重度肝脏损害受试者中可观察到清除率下降(30%)。所有肝功能不全受试者中的分布容积和平均滞留时间均有所增加。老年患者 以7mg/kg剂量静脉四次给药后(兰瑞肽速释配方)，老年受试者相对于健康年轻受试者，兰瑞肽半衰期和平均滞留时间均有所升高。然而，对于兰瑞肽AUC或Cmax，老年受试者相对于健康年轻受试者没有改变。

注射剂

60mg、90mg及120mg（以兰瑞肽计） 。

本品以预充式注射器（透明聚丙烯）的形式提供，配有一个自动安全装置、一个针头（不锈钢）、一个塑料针帽（LDPE）和一个注射器内芯（溴化丁基橡胶）。 预充式注射器包装在层压袋（聚对苯二甲酸乙二醇酯/铝/聚乙烯层）和纸盒中。 每盒装有一支0.5ml带自动安全系统的预充式注射器和一个针头（1.2 20 mm）。

原包装遮光、密封，2℃~8℃冰箱保存。 一旦将产品从冰箱中取出，如果仍然保存在其密封袋中，则可以将产品放回冰箱继续保存以后再用，需要满足的前提条件是，该产品在40℃以下放置时间累计未超过24小时，且累计未超过3次。

24个月。 打开层压保护袋后，本品应当立即注射。

H20190057,H20190058,H20190059