佳达修9 ( GARDASIL 9 )说明书

Recombinant Human Papillomavirus 9-Valent (Types 6,11,16,18,31,33,45,52,58）Vaccine

人乳头瘤病毒

本品系用重组酿酒酵母CANADE3C-5（菌株1895）分别表达重组人乳头瘤病毒（HPV）6、11、16、18、31、33、45、52和58型L1蛋白的病毒样颗粒（VLP），经纯化，添加铝佐剂制成的九价疫苗。 本品为供肌肉注射的无菌制剂。 活性成份：本品每剂0.5mL约含HPV6型L1蛋白30μg，HPV11型L1蛋白40μg,HPV16型L1蛋白60μg,HPV18型L1蛋白40μg,HPV31型L1蛋白20μg,HPV33型L1蛋白20μg,HPV45型L1蛋白20μg,HPV52型L1蛋白20μg，HPV58型L1蛋白20μg。 非活性成份：本品每0.5ml剂量约含500铝（无定型羟基磷酸铝硫酸盐佐剂9.56mg氯化钠，0.78mgL-组氧酸，50μg聚山梨醇醋80,35μg硼酸钠和注射用水。本品不含防腐剂或抗生素。

充分摇匀后，本品呈白色混悬液。

【接种对象】本品适用于 16-26 岁女性的预防接种。目前尚未证实本品对已感染疫苗所含 HPV 型别病毒的人群有预防疾病的效果，随若年龄增长暴露于 HPV 的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于 HPV 的风险更为显著，因此在 16-26 岁年龄范围的低龄人群接种本品的获益会提高。国际多中心临床试验所提供的免疫原性替代终点数据显示，本品可用于 9~15 岁女孩接种。中国 9~15 岁人群接种本品的临床研究尚在进行中。【作用与用途】本品适用于预防由本品所含的 HPV 型别引起的下列疾病（详见【临床试验】）：HPV16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的宫颈癌。以及由 HPV6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的下列癌前病变或不典型病变；宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2/3 级，以及宫颈原位腺癌（AIS}。*宫颈上皮内瘤样病变（CIN）1 级。以及 HPV6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的感染。

本品每剂接种 0.5 mL，按照 0,2,6 月的免疫程序接种 3 剂。根据临床研究数据，第 2 剂与首剂的接种间隔至少为 1 个月，而第 3 剂与第 2 剂的接种间隔至少为 3 个月，所有 3 剂应在一年内完成。尚未确定本品是否需盎加强免疫。接种说明：本品为肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。本品使用前应充分摇匀。本品充分摇匀后呈白色混悬液。应在使用前肉眼观察有无颗粒或变色，如出现上述情况，不得使用。本品禁止进行血管内注射。因本品尚未研究皮下或皮内接种，故不作推荐。预填充注射器仅限单次使用，不可重复使用。单剂量预填充注射器的使用：将注射器内疫苗全部进行注射。

按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的发生率：十分常见（>10%）,常见（1%-10%,含1%）,偶见（0.1%-1%,含0.1%）,罕见{0.01%~0.1%,含0.01%）,十分罕见（<0.01%）,对本品国内外临床研究进行如下描述： 1.国外临床研究 汇总本品在国外开展的7项III期临床研究（V503-001,002,003,005,006,007,009）*，共12,583名9~26岁女性接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；上述研究中入组的男性不在本说明书的讨论范围。在接种本品后使用疫苗接种报告卡{VRC）收集安全性数据并进行评估。在女性人群中观察到如下征集性和非征集性不良反应： 全身不良反应（毎剂接种后第1~15天） 十分常见：头痛 常见：发热、恶心、头晕、疲劳、腹泻 偶见：淋巴结病、眩晕、腹痛、上腹痛、呕吐、虚弱、腋窝疼痛、寒战、不适、感觉热、流感样症状、萎靡、疼痛、胃肠炎、流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、肌肉骨骼痛、肌痛、颈痛、四肢痛、偏头痛、嗜睡、晕厥、痛经、咳嗽、良充血、口咽痛、多汗、瘙痒、皮疹、荨麻疹、潮红 接种部位不良反应{每剂接种后第1~5天） 十分常见：疼痛、肿胀?、红斑? 常见：瘙痒、淤青 偶见：血肿、出血、过敏、感觉减退、硬结、关节痛、肿块、活动障碍、结节、丘疹、感觉异常、皮疹、注射部位发热 以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。 在12,583名女性中，整个研究期间观察到3例接种相关的严重不良事件：发热、疫苗过敏、头痛；均痊愈，无后遗症。 *V503-003是一项在16-26岁男性和女性受试者中进行的耐受性和免疫桥接研究。 V503-005M—项在11~15岁的女性和男性受试者中进行的与MenactraTMAdacelTM同时接种的免疫原性和耐受性研究。 V503-007是一项在11-15岁的女性和男性受试者中进行的与REPEVAXTW同时接种的免疫原性和耐受性研究。 发生频率随接种剂次增加而升高。 2.东亚人群临床研究 本品在国外开展的两项III期临床研究V503-001和002中，分别有624名16~26岁女性和198名9~15岁女性来自东亚地区（中国香港和台湾、日本和韩国）、接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；在接种本品后使用疫苗接种报告卡（VRC）收集安全性数据并进行评估。在女性人群中观察到如下征集性和非征集性不良反应： 全身不良反应（每剂接种后第1~15天） 十分常见：无 常见：发恶心、头晕、疲乏、肌痛、头痛 偶见：呕吐、皮疹、荨麻疹、消化不良、上腹痛、腹痛、口渴、不适、流感样症状、感到寒冷、寒战、乏力、上呼吸道感染、咽炎、鼻咽炎、肢端疼痛、肌肉骨骼强直、肌无力、肌肉骨骼疼痛、肢体不适、关节痛、晕厥、嗜睡、偏头痛、感觉减退、睡眠过度、子宫不规则出血、痛经、口咽疼痛、玫瑰糠疹、眼睑水肿、淋巴结病、眩晕、发热感、潮热、呼吸困难 接种部位不良反应（毎剂接种后第1~5天） 十分常见：疼痛、肿胀、红斑 常见：瘙痒、瘀青、出血、感觉减退、肿块、发热 偶见：硬结、皮疹、不适、血肿、过敏、疼痛、活动障碍、感觉异常、疤痕 以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。 3.国外上市后监测 四价HPV疫苗在国外上市使用后自发报告了以下不良事件，这些不良衷件可能也会出现在本品的上市后自发报告中。由于四价HPV疫苗和本品在成分上有相同之处，都含有四种HPV共有型别的的L1蛋白，因此本品与四价HPV疫苗上市后的安全性经验有关。由于这些事件来自数星难以确定的人群的自发报告，因此无法准确地估计其发生频率或确定其与四价HPV疫苗接种之间的因果关系。 感染和传染：蜂窝织炎 血液和淋巴系统/原发性血小板减少性紫癜、淋巴结病 神经系统：急性播散性脑脊髄炎（ADEM）、头晕、格林巴利综合征、头痛、晕厥（有时伴有强直-阵挛性发作） 消化系统：恶心、呕吐 肌肉骨被和结缔组织：关节痛、肌痛 全身性异常和接种部位反应：乏力、寒战、疲劳、不适 免疫系统：超敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应）、支气管痉挛、荨麻疹

1.对本品或成四价HPV疫苗的活性份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。 2.注射本品或四价HPV疫苗后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。

1.接种本品不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议，常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。 2.接种本品前医疗人员应询问和查看受种者的病史（尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于本说明书【接种对象】以外人群。 3.与所有注射性疫苗一样，需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。 4.晕厥反应：任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥（昏厥），导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。因此，建议接种本品后留观至少15分钟或按接种规范要求。 据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他瘢痫样发作有关的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。 5.与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当前或近期有发热症状，是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。 6.本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。 7.血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨憤，因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血。 8.与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。 9.本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防止病变的进展。目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别的人群有预防疾病的效果。 10.本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗不包含的HPV型别感染导致的病变以及非HPV引起的疾病。 11.本品在无症状HIV感染者中使用的数据有限；尚无在免疫系统受损者{例如使用免疫抑制剂）中使用的数据。与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。与免疫抑制药物（全身性多剂量的类固醇、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物）同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答。 12.目前尚未完全确定本品的保护时限。在研究001的长期扩展研究中，抗体持久性在接种3剂之后长达5年；对高度宫颈病变的保护效力在接种3剂之后长达7.6年（中位数4.4年}。

尚无本品接种超过推荐剂量的报告。

目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。在妊娠妇女中收集到的有限数据（包括妊娠登记资料、流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险。妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期结束后再进行接种。动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。因动物生殖实验并不能完全预测人体的反应，故在本品接种期间应避免妊娠。在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女应慎用。

1.接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。 2.尚无临床证据显示使用镇痛药、抗炎药、抗生岽和维生岽制剂以及激素类避孕药会影响本品的预防效果。在全球研究中，7,269名女性（16~26岁）中有60.2%在接种疫苗期间使用了激素类避孕药。使用激素类避孕药并未影响针对本品的型特异性免疫应答。 3.由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。 4.目前尚无临床数据支持本品与其他HPV疫苗互换使用。如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种本品，则至少间隔12个月后才能开始接种本品，且接种剂次为3剂。

MSD Ireland

86982352000047

1.本品对HPV 6、11、16和18型的保护效力 四价HPV疫苗已获得对HPV6、11、 16和18型的保护效力数据: 1 )在4项随机、双盲、安慰剂对照的期和I期临床研究中，分析了20,541位16 ~ 26岁的女性，结果显示四价HPV疫苗对HPV 16和18相关的CIN2/3、AIS或宫颈癌的保护效力为98.2% (95%Cl:93.5, 99.8)，对HPV6、11、16和1 8相关的CIN或AIS的保护效力为96.0% (95%CI:92.3, 98.2)。2)在-项长期扩展研究中，证实了本品在9 ~ 15岁女性人群中对HPV6、11、16和18相关宫颈癌及其癌前病变的保护效果。在符合方案保护效力(PPE)人群中，369名女性在长达10.7年的随访期内(中位随访时间: 10.0年 )未发现HPV6、11、16和18相关的CIN (任何级别)。 在研究1的16 ~ 26岁女性和研究4的9 ~ 15岁女性中比较了本品和四价HPV疫苗的免疫原性，对符合方案免疫原性(PPI)人群的第7个月血清学结果进行分析，比较接种本品和四价HPV疫苗的受试者中HPV6、11、 16和18型cl IA抗体的GMTs。结果显示 本品诱导的免疫应答非劣效于四价HPV疫苗(表2 )。各组抗体阳转率为98.2% ~ 100%;推断本品对HPV6、11、16和18型相关的持续感染、宫颈癌及其病变的保护效力与四价HPV疫苗相当。 3.本品的长期保护效果 参与本品临床研究的部分受试者参加了为期10~ 14年的随访，以评价疫苗的长期安全性、免疫原性和对HPV6、11、16、18、 31、33、45、52和58型相关宫颈病变的保护效果。 在研究1和研究2的长期扩展研究中，通过PPE人群观察到了疫苗的保护效果。PPE人群包括:在入组后1年内完成所有3剂接种、没有严重偏离试验方案、在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性、试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对 同-HPV型别PCR检测持续阴性(仅适用于16 ~ 26岁)的受试者。 在研究1的长期扩展研究(研究5)中，在入组年龄为16 ~ 26岁的女性人群中(n=1,782)，随访至第3剂之后长达7.6年(中位随访时间: 4.4年)，未发现HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58相关的宫颈高度上皮内瘤样病变的病例。 在研究2的长期扩展研究中,在入组年龄为9 ~ 15岁的女性人群中(n=753),随访至第3剂之后6.4年( 中位随访时间: 5.9年 ),未发现高度上皮内瘤样病变的病例。 4.免疫原性结果 一般认为，本品的保护效力是通过诱导体液免疫来介导的。由于本品尚未确定具有保护作用的最低抗-HPV抗体滴度，在临床研究中，采用自行建立的多重竞争性Luminex免疫分析法( cLIA)检测HPV6、11. 16、18、31、33、45、52及58型中和 抗体应答。本品的免疫原性评价指标包括(1)HPV相应抗体呈血清学阳性的受试者比例，以及(2)几何平均滴度(GMT)。. 4.1 9~ 26岁人群的免疫原性在5项临床研究中，本品在第7个月可以诱导HPV 6、11、16.18、31.33、45.52及58型的免疫应答。在汇总分析中，不同年龄组女性接种本品后针对9种疫苗HPV型别的血清阳转率在99.6% ~ 100%之间。9 ~15岁女性的GMTs高于16 ~ 26岁女性的GMTs。 4.2既往接种四价HPV疫苗女性再接种本品的免疫原性研究3评估了既往接种过四价HPV疫苗的女性( 12~ 26岁)接种本品的免疫原性。开始接种3剂本品的时间与第3剂四价HPV疫苗接种时间至少间隔12个月( 时间间隔大约为12至36个月)。 接种本品的受试者第7个月的HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58型抗体阳性率为98.3% ~ 100%。与未接种过四价HPV疫苗的人群相比，接种过四价HPV疫苗的受试者接种本品后产生的HPV6、11、16及18型抗体GMTs相对较高，而HPV 31、33、45、52及58型抗体GMTs相对较低。尚不明确相关临床意义。 本品的抗体持久性 研究1和研究2亚组人群中已阶段性完成本品全程免疫后的抗体持久性研究，整体研究计划随访10年。 在16 ~ 26岁的女性人群中(研究1 ),免疫持久性在研究结束时至少达5年; 78% ~100%受试者对不同型别的血清抗体仍然维持阳性。在9 ~15岁的男性和女性人群中(研究2),免疫持久性达5年; 90% ~ 99%的受试者对不同型别的血清抗体仍然维持阳性。 本品和四价HPV疫苗在接种3.5年后，抗HPV6、11、16、18型抗体的GMTs基本相当。 (二)东亚人群亚组分析结果 在研究1中分析了来自中国香港/中国台湾、韩国、日本共20个研究中心的1 ,252名16 ~ 26岁东亚女性。同时对中国香港和中国台湾两个地区的受试者进行了合并分析。在PPE人群中，本品在16 ~ 26岁东亚女性中对HPV31、33、45、52、58型相关的持 续感染和宫颈相关病变的保护效力。

注射剂

5mL/支；毎0.5mL剂量约含HPV6型L1蛋白30μg,HPV11型L1蛋白40μg,HPV16型L1蛋白60μg,HPV18型L1蛋白40μg,HPV31型L1蛋白20μg,HPV33型L1蛋白20μg,HPV45型L1蛋白20μg,HPV52型L1蛋白20μg和HPV58型L1蛋白20μg

0.5mL/支（预填充注射器）: 1支/盒，每个包装中包括1个单剂量（0.5mL）预填充注射器和1个针头。 10支/盒，每个包装中包括10个单剂量（0.5mL）预填充注射器和10个针头。

2至8℃避光存，不可冷冻。自冷藏室中取出后，应尽快接种。

1200.00起

36个月

国药准字SJ20215001