曲特恪说明书

Trazodone Hydrochloride Sustained-release Tablets

盐酸曲唑酮

本品活性成份为盐酸曲唑酮。 化学名称:2-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐 分子式:C19H22ClN5O-HCl 分子量:408.33 辅料:蔗糖、聚维酮、巴西棕榈蜡、硬脂酸镁

本品为白色至黄白色长条形片，片面两侧各有两条刻痕。

用于伴有或不伴有焦虑症状的抑郁症。

本品仅供成人使用。 治疗应在晚间开始用药,并逐渐增加日剂量。本品用药周期应至少为一个月。 餐后用药可降低不良反应(增加再吸收并降低血浆峰浓度)。 本刻痕片可分为三部分，以便根据患者的疾病严重程度、体重、年龄和一般情况逐步增加剂量。 成人: 每日晚间临睡前一次性服用75-150mg。 每日最高剂量可增加至450mg，分两次服用。 住院患者(即较严重的抑郁症患者)每日剂量可以高达但不能超过600mg, 分次服用。 老年患者: 对于年迈或体弱患者，推荐的起始剂量应减少至每日100mg，可分次服用或晚间单次服用。可根据耐受性和疗效在监督下逐渐增加剂量。一般而言，这些患者的单次剂量不得超过100mg。每日剂量一般不得超过300mg。 儿童: 由于缺乏安全性数据，儿童和18岁以下青少年不得使用本品。 肝损害患者: 曲唑酮经肝脏广泛代谢，因此伴有肝毒性(参见[注意事项])。肝损害患者服药时需谨慎，尤其是严重肝损害患者。如有必要，建议定期监测肝功能。肾损害患者: 一般不需要进行剂量调整，但是严重肾损害患者服药时需谨慎(参见[注意事项])。

曲唑酮治疗期间或治疗停止早期曾报道有自杀意念和自杀行为的案例(参见[注意事项])。血液病(包括粒细胞缺乏症、血小板减少症、嗜酸粒细胞增多症、白细胞减少症和贫血)、过敏反应、抗利尿激素分泌失调综合征、低钠血症，体重下降，厌食，食欲增加、自杀意念或自杀行为，意识模糊状态，失眠，定向力障碍，躁狂，焦虑，神经紧张不安，激越(极罕见恶化为谵妄)，妄想，攻击性反应，幻觉，噩梦，性欲降低，戒断综合征、5-羟色胺综合征，惊厥，神经阻滞剂恶性综合征，头晕，眩晕，头痛，嗜睡，躁动，警觉降低，震颤，视物模糊，记忆紊乱，肌阵挛，表达性失语症，异常感觉，肌张力障碍，味觉改变心律失常类疾病 (包括尖端扭转型室速、心悸、室性期前收缩、室性双联律、室性心动过速)，心动过缓，心动过速，心电图异常(QT间期延长)、直立性低血压，高血压，晕厥、鼻充血，呼吸困难、恶心，呕吐，口干，便秘，腹泻，消化不良，胃疼，胃肠炎，唾液分泌过多，麻痹性肠梗阻肝功能异常(包括黄痘和肝细胞损害) ，肝内胆汁淤积、皮疹，瘙痒症，多汗、肢体疼痛，背痛，肌痛，关节痛、排尿障碍、阴茎异常勃起、无力，水肿，流行性感冒样症状，疲乏，胸痛，发热、肝酶升高。

1.对曲唑酮和本品任何辅料成分过敏者禁用。 2.酒精中毒和安眠药中毒者禁用。 3.急性心肌梗死患者禁用。 4.本品中含有蔗糖，因此患有遗传性果糖不耐受症、葡萄糖-半乳糖吸收不良和蔗糖酶-异麦芽糖酶缺陷的患者禁用。

1.儿童和18岁以下青少年 曲唑酮不得用于儿童和18岁以下青少年。在儿童和青少年的临床研究中，抗抑郁药治疗组观察到的自杀行为(自杀企图和自杀计划)和敌意(攻击性、对立行为和愤怒)发生频率高于安慰剂组。此外，没有可用的有关儿童和青少年成长、成熟以及认知和行为发展的长期安全性数据。 2.自杀/自杀意念或临床病情恶化 抑郁症与自杀意念、自残行为和自杀(自杀相关事件)风险的增加有关。这种风险持续至症状发生显著缓解。由于在治疗的前几周或更长一段时间内可能不会出现显著改善，因此应密切监护患者直到出现症状改善。根据常规临床经验，在恢复早期自杀的风险可能增加。 已知有自杀相关事件史或在治疗开始前表现出明显自杀意念的患者具有较高的自杀想法或自杀企图风险，治疗期间应接受严密监护。一项针对精神病患者使用抗抑郁药物治疗的安慰剂对照临床研究的荟萃分析结果表明，在25岁以下患者中抗抑郁药治疗组的自杀行为风险要高于安慰剂治疗组。 药物治疗时应对患者特别是高风险患者进行密切监护,尤其在治疗早期和剂量调整后。应警告患者(和患者看护人)需要监测任何临床病情恶化、自杀行为或意念以及行为异常变化，如果出现这些症状应立即就医。 为了降低自杀企图的潜在风险，尤其在治疗开始时，应严格控制曲唑酮的用量。 3.对于下列患者，建议采用谨慎剂量并进行定期监测: 癫痫患者，应避免突然增加或减少剂量 肝或肾损害患者，尤其是严重肝或肾损害患者 心脏病患者，比如心绞痛、传导障碍或不同程度的房室传导阻滞，近期发生的心肌梗死 甲状腺功能亢进症 排尿障碍，比如前列腺肥大，虽然预期不会出现问题，因为曲唑酮的抗胆碱能作用很小 急性狭角青光眼，眼内压升高，虽然预期不会发生重大变化，因为曲唑酮的抗胆碱能作用很小 4.如果患者出现黄疸，必须停止曲唑酮治疗。 5.患有精神分裂症或其他精神病的患者服用抗抑郁药物可能会导致精神病症状恶化。妄想症可能会加重。曲唑酮治疗期间，抑郁状态可从狂郁精神病转化为躁狂状态。这种情况下必须停止曲唑酮治疗。 6.合并使用其他5-羟色胺能活性药物(比如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂)和神经阻滞剂曾出现药物相互作用，表现为5-羟色胺综合征/神经阻滞剂恶性综合征。合并使用神经阻滞剂曾出现导致致死的神经阻滞剂恶性综合征，这一综合征为已知的可能药物不良反应。 7.由于粒细胞缺乏症临床上可能表现为流感样症状、咽喉痛和发热，因此出现这些症状时建议进行血液学检查。 8.接受曲唑酮治疗的患者曾报道出现低血压，包括直立性低血压和晕厥。抗高血压药物与曲唑酮伴随使用时可能需降低抗高血压药物的剂量。 9.老年患者通常对抗抑郁药物更加敏感，尤其是对直立性低血压和其他抗胆碱能作用更为敏感。 10.、曲唑酮治疗后，尤其是在长期治疗后，建议逐渐减少剂量直至停药，以尽可能减少停药症状，如恶心、头痛和不适。 11.无证据表明盐酸曲唑酮具有成瘾性。 12.与其他抗抑郁药物一样,曲唑酮用药发生QT间期延长的情况十分罕见。建议谨慎同时处方曲唑酮和已知可延长QT间期的药物。已知患有心血管病的患者包括QT间期延长相关疾病的患者应谨慎使用曲唑酮。 13.与CYP3A4抑制剂合用时，曲唑酮血药浓度会增高，可能导致不良反应风险增高，必须合用时，需考虑减低曲唑酮的给药剂量。 14.与其他具有a-抗肾上腺素活性的药物一样，使用曲唑酮发生阴茎异常勃起非常罕见。这种情况可海绵体内注射a-肾上腺素能药物，比如肾上腺素或间羟胺。但是，也曾有报道曲唑酮诱导的阴茎异常勃起需要手术治疗，或者导致永久性功能障碍。患者一旦出现该疑似不良反应应立即停药。 15.曲唑酮对驾驶和操作机器的能力具有轻度或中度影响。应警告患者驾驶或操作机器的风险，直到患者确定不会受到嗜睡、镇静、头晕、意识模糊状态或视物模糊的影响。 16.双相情感障碍患者的筛选 重性抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。人们普遍认为(虽未经对照试验确定)，单用抗抑郁药治疗这种发作可能会增加处于双相情感障碍风险的患者突发性混合/躁狂发作的可能性。上文所述的任何症状是否代表了一种转换尚未可知。不过，在使用抗忧郁药治疗之前，需要对具有抑郁症状的患者进行充分筛选，以确定他们是否处于双相情感障碍风险中;这种筛选应包括一份详细的精神病史，其中包括家族自杀史、双相情感障碍和抑郁症。应该指出的是，本品并没有被批准用于双相抑郁症。 17.目前对本品与全身麻醉药的药物相互作用知之甚少。因此，在进行常规手术前如果临床上允许，应尽量停用本品。 18.本品可以提高机体对酒精、巴比妥类药物及其他中枢神经系统抑制剂的敏感度。 19.本品建议餐后服用。个别患者的药物总吸收量餐后服用比空腹时可能高出达20%。空腹服用会增加眩晕或轻微头痛的风险。 20.应避免同时使用电休克疗法。 21.因可能发生致命性心律失常，禁止曲唑酮与沙奎那韦/利托那韦合用。

过量症状 药物过量最常报告的反应包括嗜睡、头晕、恶心和呕吐。已经报告了一些更严重的事件，比如昏迷、心动过速、低血压、低钠血症、惊厥和呼吸衰竭。心脏相关症状可能包括心动过缓、QT间期延长和尖端扭转型室速。这些症状可能在药物过量后24小时或更长时间内出现。 合并其他抗抑郁药物治疗时，本品药物过量可能会导致5-羟色胺综合征。处理措施 曲唑酮无特异性解毒药。对于摄入超过1g曲唑酮的成人或摄入超过150mg曲唑酮的儿童在1小时内应考虑使用活性炭解毒。或者，如果成人摄入了可能危及生命的剂量在1小时内可考虑洗胃。 摄入后观察至少6小时(或如果摄入缓释制剂观察12小时)。监测血压、脉搏和格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分。如果GCS评分下降应监测血氧饱和度。对于出现症状的患者应进行心脏监测。 单次短暂性惊厥不需要治疗。静脉注射地西泮(0.1-0.3mg/kg体重)或劳拉西泮(成人4mg，儿童0.05mg/kg)控制频繁的或长时间的惊厥。如果这些措施不能控制惊厥发作，静脉输注苯妥英可能是有用的。根据需要给予供氧并纠正酸碱平衡和代谢紊乱。 在低血压和过度镇静情况下应对症治疗并提供支持性治疗。如果持续严重低血压，应考虑使用强心药，如多巴胺或多巴酚丁胺。

有限数量的妊娠暴露数据(<200例)表明，曲唑酮对妊娠或胎儿/新生儿的健康没有不良影响。截至目前，无其他可用的相关流行病学数据。动物研究未显示治疗剂量对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育有直接或间接的有害影响(参见[药理毒理])。 当给妊娠妇女处方时应谨慎。如果妊娠期妇女使用曲唑酮直至分娩，应监控新生儿发生停药症状。 有限数据表明曲唑酮经人母乳分泌很少,但是活性代谢物的分泌水平尚未知。由于缺乏资料，应考虑母乳喂养对孩子的获益以及曲唑酮治疗对母亲的获益，进而做出决定是否继续/停止母乳喂养或继续/停止曲唑酮治疗。 由于缺乏安全性数据，本品不得用于儿童和18岁以下青少年(参见[用法用量]和[注意事项])。 对于年迈或体弱患者，推荐的起始剂量应减少至每日100mg，可分次服用或晚间单次服用。可根据耐受性和疗效在监督下逐渐增加剂量。一般而言，这些患者的单次剂量不得超过100mg。每日剂量一般不得超过300mg(参见[用法用量])。 老年患者通常对抗抑郁药更加敏感,尤其是对直立性低血压和其他抗胆碱能作用更为敏感(参见[注意事项])。

1.一般情况 曲唑酮可能会加强抗精神病药、安眠药、镇静药、抗焦虑药和抗组胺药的镇静作用。一旦出现这种情况建议降低剂量。 口服避孕药、苯妥英、卡马西平和巴比妥类药物因肝脏作用可加速抗抑郁药物的代谢，而西咪替丁和其他一些抗精神病药物则可抑制抗抑郁药的代谢。 2.CYP3A4抑制剂 体外药物代谢研究显示，当曲唑酮与CYP3A4抑制剂比如红霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦和奈法唑酮合并用药时,可能存在药物相互作用。CYP3A4抑制剂可能会导致曲唑酮血浆浓度显著增加。健康志愿者的体内研究证明，利托那韦200mg剂量每日用药2次可使曲唑酮血浆水平增加超过2倍，导致出现恶心、晕厥和低血压。 如果曲唑酮与强效CYP3A4抑制剂合并用药,建议使用更低剂量的曲唑酮。 但是，如有可能应避免同时使用曲唑酮和强效CYP3A4抑制剂。 3.卡马西平 合并用药可导致曲唑酮血浆浓度下降。每日伴随使用卡马西平400mg可导致曲唑酮血浆浓度下降76%,以及导致其活性代谢产物间氯苯哌嗪血浆浓度下降60%。应严密监测患者，以确定是否需要增加曲唑酮剂量。 4.三环类抗抑郁药物 由于存在相互作用风险，应避免同时用药。应注意5-羟色胺综合征和心血管 不良反应。 5.氟西汀 曲唑酮和CYP1A2/2D6抑制剂氟西汀联合用药，曾罕见报道过曲唑酮血浆水平升高以及不良反应。尚未完全清楚药代动力学相互作用的机制。不能排除药效动力学相互作用(5-羟色胺综合征)。 6.单胺氧化酶抑制剂 偶有报道与单胺氧化酶抑制剂可能的相互作用。虽然一些临床医生会同时给患者使用这两种药物，但是不建议单胺氧化酶抑制剂和曲唑酮联合给药，或在停药2周内使用曲唑酮。也不建议在曲唑酮停止治疗1周内使用单胺氧化酶抑制剂。7.吩噻嗪类药物 与吩噻嗪类药物比如氯丙嗪、氟奋乃静、左美丙嗪或奋乃静联合用药时，曾报道过严重的直立性低血压。 8.麻醉药/肌肉松弛药 盐酸曲唑酮可增强肌肉松弛药和挥发性麻醉药的作用,因此应谨慎联合用药。 9.酒精 曲唑酮可增强酒精的镇静作用。曲唑酮治疗期间应避免摄入酒精。 10.左旋多巴 抗抑郁药物可加速左旋多巴的代谢。 11.其他 曲唑酮与已知可延长QT间期的药物合并使用可能会增加发生室性心律失常的风险，包括尖端扭转型室速。这些药物与曲唑酮合并使用时应谨慎。 由于曲唑酮对去甲肾上腺素再摄取仅有非常微弱的抑制作用，且不会改变对酪胺的血压反应，因此不大可能与胍乙啶类化合物的降血压作用产生相互作用。然而，实验动物的研究表明曲唑酮可能会抑制可乐定的大部分急性作用。 对于其他类型降血压药物，尽管未有报告临床相互作用，但仍需考虑曲唑酮增强作用的可能性。 曲唑酮与含贯叶连翘的药物合并使用时可能会增加不良反应的发生率。 曾报道合并使用曲唑酮和华法林的患者发生凝血酶原时间改变。 与曲唑酮合并使用可导致地高辛或苯妥英的血清浓度升高。应考虑对这些患者实施血清水平监测。

AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.

86982987000030,86982987000023

曲唑酮是一种5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT2受体拮抗剂。5-HT2受体激活一般伴随失眠、焦虑、精神运动性激越和性功能变化。 与其他精神治疗药物不同，曲唑酮对青光眼和排尿障碍没有禁忌。本品没有锥体外系作用且不会加强肾上腺素传递。由于没有抗胆碱能活性，曲唑酮没有三环类抗抑郁药对心脏功能的典型作用。

急性毒性:曲唑酮口服给药的LDso分别为小鼠610mg/kg，大鼠486mg/kg,家兔560mg/kg。观察到的作用包括镇静、流涎、眼睑下垂和阵挛性惊厥。 重复毒性:亚慢性毒性试验对大鼠、家兔和犬进行。长期试验对大鼠、犬和猴进行。口服给药剂量范围:大鼠15~450mg/kg/餐，家兔15~100mg/kg/餐,犬3~100mg/kg/餐，猴20~80mg/kg/餐。大鼠试验中治疗引起肝细胞和光滑型内质网肥大并随之发生肝肿大。此作用是解毒机制的结果,不能解释为病理事件。此外，致死剂量也产生在急性毒性试验中观察到的作用。相关NOAEL(无可见副作用剂量水平)为30mg/kg/餐。家兔仅在相应NOAEL50mg/kg/餐时观察到中枢神经系统镇静作用。犬急性中毒观察到的症状随着重复给药恶化,相应NOAEL为10mg/kg/餐。猴与犬相比,耐药性更强,仅表现出药效紊乱。NOAEL为20mg/kg/餐。 生殖毒性:剂量至300mg/kg/餐对大鼠生育力没有影响。大鼠致畸性试验显示仅在母体出现毒性的剂量(300~450mg/kg/餐)时胚胎致死作用增强。家兔仅在母体出现毒性的剂量(210~450mg/kg/餐)时观察到胚胎致死作用和罕见几例先天异常。大鼠的曲唑酮胎盘通过试验证明曲唑酮对胚胎没有直接影响:在胚胎组织和羊水中仅发现可忽略浓度的药物。大鼠围产期以及出生后试验显示剂量超过30mg/kg/餐时仅出现幼仔的体重增加减少。 致突变性:体外致突变试验(细菌细胞、中国仓鼠V77细胞、鼠淋巴瘤细胞、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变、中国仓鼠肺贴壁细胞和人淋巴细胞)和体内致突变试验(小鼠微核试验和大鼠染色体中期检验)没有显示任何致突变效应。 潜在致癌性:小鼠和大鼠试验没有显示出任何潜在的致癌风险。 抗原性:曲唑酮没有显示出抗原活性。 心脏毒性:在大鼠、豚鼠、猫和犬中研究曲唑酮的心血管作用。研究表明在非降压剂量下没有观察到心电图描记异常，因此该药物几乎完全没有心脏毒性。 激素作用:腹膜内超过20mg/kg单剂量给药引起雌性大鼠催乳素轻微增加。 这一作用随着餐时长期给药而消失。 药物依赖性:两项大鼠试验排除了曲唑酮任何可能的药物依赖作用。

在欧洲开展的两项随机、双盲、对照试验证明了本品治疗伴有或者不伴有焦虑的抑郁症的疗效。 第一项试验(Kasper2004)比较了盐酸曲唑酮缓释片和帕罗西汀片治疗严重抑郁症患者的有效性。108例患者以曲唑酮缓释片(55例，第1周150mg/天，第2-6周300mg/天，第21天未改善患者增加至450mg/天)或帕罗西汀片(53例，第1-6周20mg/天，第21天未改善患者增加至40mg/天)随机治疗6周。研究结果表明，终点时，两组均有超过60%的患者显示疾病缓解，两组之间无统计学显著差异。根据HAM-D、MADRS和CGI-GI量表，两组患者应答率均超过80%。接受帕罗西汀治疗的患者显示起效较快，在3周治疗后未改善的患者中，需要增加剂量的比例较少(帕罗西汀组8/53，曲唑酮组16/55)。当曲唑酮日剂量增加至450mg时,16例患者中有10例在终点时缓解,而8例接受帕罗西汀40mg治疗的患者中仅2例显示在终点时缓解。末次随访观察到曲唑酮在改善睡眠方面的统计学显著优效性。 第二项试验(Munizza2006)比较了盐酸曲唑酮缓释片和舍曲林片治疗严重抑郁症的有效性。122例患者以曲唑酮缓释片(62例，第1周150mg/天，第2-6周300mg/天，第21天未改善患者增加至450mg/天)或舍曲林片(60例，第1-6周50mg/天，第21天未改善患者增加至100mg/天)随机治疗6周。研究结果表明，终点时，曲唑酮组和舍曲林组疾病缓解率无统计学显著差异，但在第21天显示两组具有统计学显著差异，曲唑酮组更优。根据HAM-D和MADRS量表,曲唑酮组应答率较高(HAM-D评分:80%vs 62.1%;MADRS评分:81.8%vs 65.5%;符合方案集人群)。根据HAM-D、MADRS和CGI量表，两组起效时间无统计学显著差异。每次随访HAM-D和MADRS的统计学分析显示在意向治疗人群和符合方案集人群中，曲唑酮的治疗作用与舍曲林相当，但在符合方案集人群中，在第7天(MADRS)、第21天(HAM-D)和第42天(HAM-D)观察到曲唑酮更优，达到统计学显著性(p<0.05)，且终点时观察到曲唑酮在改善睡眠方面的统计学显著优效性。

75mg盐酸曲唑酮缓释片单次口服给药后，Cmx约为0.7ug/ml，Tmax为4小时，AUC约为8ug/ml/h。150mg盐酸曲唑酮缓释片单次口服给药后，Cmax约为1.2ug/ml，Tmax为4小时。半衰期约为12小时，AUC约为18ug/m/h。 人肝微粒体体外试验表明曲唑酮主要通过细胞色素P4503A4(CYP3A4)代谢。

片剂

(1) 75mg;(2)150mg

铝塑泡罩包装:每盒30片(75mg);每盒20片(150mg)。

不超过25℃密封保存。

36个月。

国药准字HJ20200051,国药准字HJ20200052