齐鲁制药 曲氟尿苷替匹嘧啶片说明书

Trifluridine and Tipiracil Hydrochloride Tablets

曲氟尿苷

本品为复方制剂，主要成份为曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶 曲氟尿苷 化学名称：2’-脱氧-5-（三氟甲基）尿苷 分子式：C10H11F3N2O5 分子量：296.20 盐酸替匹嘧啶 化学名称： 2,4（1H,3H）-嘧啶二酮, 5-氯-6-[（2-亚氨基-1-吡咯烷基）甲基]-, 盐酸盐（1:1） 分子式：C9H11ClN4O2•HCl 分子量：279.12 辅料：乳糖水合物，预胶化淀粉，硬脂酸。

既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

推荐剂量和服用方法 成人的推荐起始剂量约为 35 mg/㎡/次，早晚餐后 1 小时内口服，每日两次，于每一个疗程的第 1-5 天和第 8-12 天口服，28 天为一个疗程。应持续服用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据体表面积（BSA）计算剂量。 最高剂量为 80 mg/次。 如果漏服，不得补服漏服的剂量。 剂量调整 根据患者的安全性和耐受性调整剂量。 最多允许 3 次减量至最低剂量为 20 mg/㎡/次，每日两次。在减量后不得增加剂量。 特殊患者人群 肝功能异常 轻度肝功能异常 对于轻度肝功能异常患者不建议调整起始剂量（见【药代动力学】）。  中度或重度肝功能异常 尽管基于非常有限的数据，因为基线中度肝功能异常患者中的 3 级或 4 级高胆红素血症的发生率较高，对于基线中度或重度肝功能异常（美国国家癌症研究所[NCI]标准 C 和 D 组，总胆红素>1.5×ULN）的患者不建议使用本品（见【注意事项】和【药代动力学】）。 肾功能异常  轻度肾功能异常（CLcr 60-89 mL/min）或中度肾功能异常（CLcr 30-59mL/min） 对于轻度或中度肾功能异常患者不建议调整起始剂量（见【注意事项】和【药代动力学】）。  重度肾功能异常（CLcr <30 mL/min）或终末期肾病对于重度肾功能异常或终末期肾病患者不建议使用本品，因为尚无针对这些患者的数据（见【注意事项】）。 儿童患者 转移性结直肠癌儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。 老年患者 对于年龄≧65 岁的患者，无需调整起始剂量。对于年龄>75 岁患者的有效性和安全性数据有限。

1．临床研究中的不良反应 本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 全球Ⅲ期临床试验安全性（RECOURSE） RECOURSE 研究是一项在有既往治疗史的转移性结直肠癌患者中进行的随机（2:1）、双盲、安慰剂对照临床试验，该研究中 533 名患者（中位年龄为 63岁；61%为男性患者；57%为白人，35%为亚洲人，1%为黑人）接受了本品单药治疗，起始剂量为 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服两次，于每一个疗程的第 1-5 天和第 8-12 天口服，28 天为一个疗程。本品的平均治疗时间为 12.7 周。 接受本品治疗的患者中最常见（所有级别的发生率≧10%）且发生率高于安慰剂组的不良反应及实验室检查结果异常为贫血、中性粒细胞减少症、乏力/疲乏、恶心、血小板减少症、食欲下降、腹泻、呕吐、腹痛和发热。在 RECOURSE研究中，3.6%的患者因不良事件而停用本品，13.7%的患者需要减量。导致减量的最常见不良反应是中性粒细胞减少症、贫血、发热性中性粒细胞减少症、疲乏和腹泻。 根据临床标准报告了一起4级贫血的报告。 在 RECOURSE 研究中，接受本品治疗的患者中的感染发生率（27%）高于与安慰剂组（15%）。在接受本品治疗的患者中发生率高于安慰剂组的最常见的感染为鼻咽炎（4%对比 2%）和尿路感染（4%对比 2%）。 在 RECOURSE 研究中，接受本品治疗的患者中的肺栓塞发生率（2%）高于安慰剂组（0%）。 亚洲Ⅲ期临床试验安全性（TERRA） 在中国、韩国和泰国进行的一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究（TERRA）中，评估了本品的安全性。共有 406 例患者随机（2:1）至两个治疗组。共 271 例患者（中位年龄为 58 岁；所有患者都是亚裔人/东方人，中国、韩国和泰国的患者比例为 75.3%, 20.3%, 4.4%）接受了本品治疗。起始剂量为 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服两次，于每一疗程的第 1-5 天和第 8-12 天口服，28 天为一疗程。 本品的平均治疗时间为 14.9 周。 接受本品治疗的患者中最常见（所有级别的发生率≧10%）且发生率高于安慰剂组的不良反应及实验室检查结果异常为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、恶心、血小板减少症、食欲下降、疲乏、呕吐、腹泻和血胆红素升高。在TERRA 研究中，10%的患者因不良事件而停用本品。 2．上市后使用经验 首次上市后累计收到 35 例（35 件）间质性肺疾病的报告，估计发生率为34/100,000。

对本品成份有超敏反应的患者禁用。

骨髓抑制 本品治疗导致骨髓抑制的发生率增加，包括贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症。为了监测毒性反应必须在开始本品治疗开始之前以及根据需要检测全血细胞计数，至少在每一个疗程开始之前检测。 如果中性粒细胞绝对计数<1.5 ×109/L、或血小板计数<75 ×109/L、或有既往治疗未消退的 3 或 4 级非血液学临床相关毒性，则不应开始本品治疗。 接受本品治疗的患者中有严重感染的报告。鉴于大多数为与骨髓抑制相关的报告，应密切监测患者的病情，并应按临床指征采取适当处理措施，如采取给予抗菌药物或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的治疗。在 RECOURSE 研究中，本品组中的 9.4%患者接受了 G-CSF 的治疗。 胃肠道毒性 本品导致恶心、呕吐和腹泻等胃肠道毒性的发生率增加。 应密切监测具有恶心、呕吐、腹泻和其他胃肠道毒性症状的患者，并且应按临床指征采取止吐、止泻和其他措施（例如补充液体和电解质）。根据需要应调整剂量，例如延迟给药和／或减量（见【用法用量】）。 肾功能异常 不建议重度肾功能异常或终末期肾病患者（肌酐清除率[CLcr] <30 mL/min 或需要透析）使用本品，因为尚无这些患者使用本品的数据。 与肾功能正常（CLcr ≧90 mL/min）或轻度肾功能异常（CLcr 60-89 mL/min）的患者相比，中度肾功能异常（CLcr 30-59 mL/min）患者中发生≧3 级不良事件（AE）、严重不良事件、延迟给药和减量的发生率更高（差异至少为 5%）。此外，与肾功能正常或轻度肾功能异常的患者相比，中度肾功能异常患者中的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的暴露量较高。应增加对中度肾功能异常患者的血液学毒性的监测频率。 肝功能异常 尽管基于非常有限的数据，因为基线中度肝功能异常患者中的 3 级或 4 级高胆红素血症的发生率较高，对于基线中度或重度肝功能异常（美国国家癌症研究所[NCI]标准 C 和 D 组，总胆红素>1.5×ULN）的患者不建议使用本品（见【药代动力学】）。 蛋白尿 开始本品治疗之前和治疗期间建议采用试纸尿液分析监测蛋白尿。 乳糖不耐受 本品含乳糖。伴有罕见的半乳糖不耐受性遗传性疾病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。 对驾驶车辆和操作机器能力的影响 本品对驾驶和操作机器能力的影响很小。本品治疗期间可能会出现疲乏、头晕或不适。

临床试验中本品的最大给药剂量为 180 mg/m2／日。 报告的与用药过量相关的药物不良反应与已确定的安全性特征一致。 用药过量的主要预期并发症是骨髓抑制。 对于用药过量，尚无已知的解毒剂。 对于用药过量的医疗管理，应包括旨在纠正临床表现和预防其可能发生的并发症的常规治疗和支持性医疗干预。

尚无孕妇使用本品的数据。根据其作用机制，怀孕期间服用曲氟尿苷，可能导致胎儿的先天性畸形。动物研究中显示本品具有生殖毒性（见【药理毒理】）。尚不清楚本品或其代谢产物是否经人乳汁排泄。动物研究表明，曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶和／或其代谢产物经乳汁排泄（见【药理毒理】）。无法排除本品对母乳喂养婴儿的风险，本品治疗期间以及末次给药之后一天必须停止哺乳。转移性结直肠癌儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。在 RECOURSE 研究中，有 533 名患者接受本品治疗；44%为 65 岁以上，而7%为 75 岁以上。65 岁以上患者对比年轻患者，在有效性上未观察到总体差异，不建议根据年龄对本品的起始剂量进行调整。 与未满 65 岁的患者相比，接受本品治疗的 65 岁以上患者的下列发生率更高：3 级或 4 级中性粒细胞减少（48%对比 30%），3 级贫血（26%对比 12%），3 级或 4 级血小板减少（9%对比 2%）。

曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物，且不被细胞色素 P450(CYP）酶代谢。替匹嘧啶在人的肝脏或肝细胞中均不会被代谢。 体外研究表明，曲氟尿苷、替匹嘧啶和 FTY 不抑制 CYP 酶，对CYP1A2，CYP2B6 或 CYP3A4/5 均无诱导作用。 体外研究表明，曲氟尿苷并非人摄取性和外排性转运体的抑制剂或底物。

齐鲁制药有限公司

86904021004101，86904021004095

本品由基于胸苷的核苷类似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制剂替匹嘧啶按照摩尔比1:0.5(重量比1:0.471)组成。替匹嘧啶通过胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代谢从而增加其暴露。 药物进入肿瘤细胞后，曲氟尿苷整合到DNA中干扰DNA合成并抑制细胞增殖。在KRAS野生型和突变型人结直肠癌小鼠异种移植模型中，可见曲氟尿苷/替匹嘧啶的抗肿瘤活性。

遗传毒性:曲氟尿苷/替匹嘧啶细菌回复突变试验,哺乳动物细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阳性。 生殖毒性:动物试验结果显示，曲氟尿苷/替匹嘧啶对雄性大鼠的生育力无影响。雌性大鼠可见黄体数和植入胚胎数剂量相关性增多,但对其生育力无影响。 妊娠大鼠在器官形成期,每日1次经口给予曲氟尿苷/替匹嘧啶,剂量为15,50和150mg/kg(曲氟尿苷当量)。曲氟尿苷给药剂量大于或等于50mg/kg时(约为临床剂量35mg/m2/次每日2次时暴露量的0.33倍)可见胎鼠体重降低。曲氟尿苷给药剂量为150mg/kg时(约为临床剂量35mg/m2/次每日2次时暴露量的0.92倍)可见胚胎致死和结构异常(卷尾，腭裂，先天性缺指，全身性水肿，大血管改变和骨骼畸形)。 哺乳期大鼠给予含14C-曲氟尿苷(FTD)或14C-替匹嘧啶(TPI)的曲氟尿苷/替匹嘧啶，药物可分泌至乳汁。 致癌性:未开展致癌性研究。

当剂量范围是15(0.43倍推荐剂量)-35mg/㎡时，每日2次给药后曲氟尿苷的全身暴露(浓度曲线下面积，AUC)的增加超过剂量增加比例。 稳态时曲氟尿苷AUCo.12h的蓄积为3倍，峰浓度(Cmax)的蓄积为2倍，而替匹嘧啶未观察到蓄积。 本品以35mg/㎡单次给药后，与单用曲氟尿苷35mg/㎡相比，曲氟尿苷的AUCo-1ast均值增加37倍，Cmax增加22倍，且变异性降低。 吸收 癌症患者以35mg/㎡单次口服本品后，曲氟尿苷的血药浓度达到峰值的平均时间(Tmax)约为2小时。 食物影响 与空腹患者相比，癌症患者在给予高脂肪、高热量餐的情况下，以35mg/㎡单剂量口服本品，曲氟尿苷Cmax，替匹嘧啶Cmax和AUC降低约40%，但未改变曲氟尿苷AUC。 分布 曲氟尿苷主要与人血清白蛋白结合。在体外，人血浆中曲氟尿苷与蛋白的结合率大于96%，与药物浓度及是否存在替匹嘧啶无关。替匹嘧啶的血浆蛋白结合率低于8%。 消除 单剂量给予本品35mg/㎡，曲氟尿苷的平均消除半衰期(t1z)为1.4小时，替匹嘧啶为2.1小时。稳态时曲氟尿苷平均消除半衰期为2.1小时，替匹嘧啶为2.4小时。 代谢 曲氟尿苷和替匹嘧啶不被细胞色素P450(CYP)酶代谢。曲氟尿苷主要是通过胸苷磷酸化酶代谢排除形成一个无活性代谢产物，5-(三氟甲基)尿嘧啶(FTY)。在血浆或尿中未检测到其它主要代谢物。 排泄 单次口服含[4C]-曲氟尿苷的本品(60mg)后，放射性总累积排泄量是给药剂量的60%。24小时内大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸异构体经尿液消除(剂量的55%)，并且二者经粪便和呼出气体的排泄均小于3%。尿液和粪便中回收的曲氟尿苷原型药物低于给药剂量的3%。 单次口服含[|4C]-盐酸替匹嘧啶的本品(60mg)后，回收的放射性为给予剂量的77%，其中27%经尿排泄和50%经粪便排泄。替匹嘧啶是主要成分，6-HMU是尿液和粪便中的主要代谢产物。 特殊人群 年龄，性别和种族 根据群体药代动力学分析，年龄、性别或种族(白种人或亚裔)对曲氟尿苷或替匹嘧啶的药代动力学未产生有临床意义的影响。 一项15例中国实体瘤患者中开展的药代动力学研究(35mg/m2)中，未发现曲氟尿苷的药代动力学特征存在种族差异。 肾功能异常 在RECOURSE研究中，采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率，与肾功能正常(CLcr≥90mL/min)的患者相比，轻度肾功能异常患者(CLcr=60-89mL/min)在稳态时曲氟尿苷的AUC估计值高出31%，中度肾功能异常患者(CLcr=30-59mL/min)高出43%。与肾功能正常的患者相比，轻度肾功能异常患者的替匹嘧啶AUC估计均值高出34%，中度肾功能异常患者高出65%。尚未对严重肾功能异常(CLcr<30mL/min)或末期肾病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的药代动力学进行研究。 肝功能异常 在轻度肝功能异常(总胆红素ULN且AST>ULN或总胆红素>1至≤1.5倍ULN且任何AST)、中度肝功能异常(总胆红素>1.5至≤3倍ULN且任何AST)和肝功能正常(总胆红素和ASTULN)患者中，未观察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出现具有临床意义的差异。但6例中度肝功能异常患者中有5例出现3级或4级胆红素水平升高，未在重度肝损功能异常者中对曲氟尿苷和替匹嘧啶的药代动力学进行研究。

片剂

15 mg 规格：曲氟尿苷 15 mg，盐酸替匹嘧啶 7.065 mg（相当于替匹嘧啶6.14 mg）； 20 mg 规格：曲氟尿苷 20 mg，盐酸替匹嘧啶 9.420 mg（相当于替匹嘧啶8.19 mg）

聚丙烯泡罩包装，密封于铝箔袋内，内置氯化钙干燥剂。

密封，室温（10~30℃）保存。

36个月

国药准字H20203732，国药准字H20203731