葛兰素史克乌美溴铵吸入粉雾剂说明书

Umeclidinium Bromide Powder for Inhalation

乌美溴铵

活性成份：乌美溴铵 化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷 分子式：C29H34NO2•Br 分子量：508.5 辅料：乳糖（C12H22O11 • H2O）.硬脂酸镁

本品为多剂量吸入粉雾剂，内容物为白色粉末，密封于铝箔条的泡囊内，置塑料给药装置中。

适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。

用法 本品仅用于经口吸入。 用量 成人 推荐剂量（即为最大剂量）为每日一次，每次一吸本品62.5μg。 本品应在每天同一时间给药，以维持支气管扩张作用。 特殊群体 老年患者 年龄超过65岁的患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）o 肾功能不全患者 肾功能不全患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。 肝功能不全患者 轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对本品用药进行研究，重度肝功能不全患者应慎用本品（参见【药代动力学】）。 儿童和青少年人群 针对COPD适应症，尚无本品在儿童和小于18岁的青少年人群中的相关使用情况。

安全性概要 最常报告的乌美溴铵的不良反应是鼻咽炎和上呼吸道感染。 不良反应列表汇总 在1663例接受62.5μg或更高剂量药物长达1年的COPD患者中，评价了乌美溴铵的安全性特征，其中包括576例接受推荐剂量62.5μg每日一次给药的患者。

对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。 严重乳蛋白过敏的患者禁用。

哮喘 哮喘患者不应使用本品，因为本品尚未在该群体中进行研究。 矛盾性支气管痉挛 使用本品后可能会出现矛盾性支气管痉挛，有时甚至危及生命。如果发生矛盾性支气管痉挛，应立即中止用药，并在必要时启用其他替代治疗。 疾病恶化 本品预期用于COPD的维持治疗，其不适用于急性症状的缓解，即不作为支气管痉挛急性发作的急救药物。应使用吸入性短效支气管扩张剂控制急性症状。如使用短效支气管扩张剂缓解症状的次数增多，表明病情加重。如本品治疗期间出现COPD加重，应重新评估患者的病情以及COPD治疗方案。 超敏反应 在乌美溴铵吸入粉雾剂给药后，可能会出现速发过敏反应、血管神经性性水肿、瘙痒、皮疹和荨麻疹等超敏反应。如果出现这些反应，请停止使用乌美溴铵吸入粉雾剂。已有严重乳蛋白过敏患者吸入其他含乳糖的粉雾剂后出现速发过敏反应的报告；故严重乳蛋白过敏患者应禁用本品（参见【禁忌】和【不良反应】）。 心血管作用 毒蕈碱受体拮抗剂（包括乌美溴铵）给药后，可能出现心血管作用，如心律失常（如房颤和心动过速）。此外临床研究中未纳入临床上明显未控制的心血管疾病患者，因此重度心血管疾病患者，尤其是心律失常患者应慎用本品。 抗毒蕈碱类药物活性 与其它抗毒蕈碱类药物作用一样，患有尿潴留或窄角型青光眼的患者应慎用本品。医生和患者应警惕尿潴留体征和症状（例如，排尿困难、尿痛），特别是前列腺肥大或膀胱颈梗阻患者，指导患者在出现上述任何体征或症状时立即就医。医生和患者应警惕急性窄角型青光眼体征和症状（例如，眼睛疼痛或不适、视物模糊、虹视，伴结膜充血和角膜水肿所致红眼），指导患者在出现上述任何体征或症状时立即就医。 对驾驶和机械操作能力的影响 本品对驾驶和机械操作能力没有影响或其影响可以忽略。 辅料 本品含有乳糖，患有半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传性疾病的患者不应使用本品。

乌美溴铵用药过量可能产生与吸入毒蕈碱类拮抗剂不良反应一致的体征和症状（如口干、视觉调节失调和心动过速）。 如果发生药物过量，必要时应对患者进行支持治疗和适当的监护。

尚无孕妇使用乌美溴铵的数据，动物研究未发现与生殖毒性有关的直接或间接有害作用。（参见【药理毒理】） 药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在风险时，才可以在妊娠期间使用乌美溴铵。不清楚乌美溴铵是否会分泌到人类乳汁中，因此不能排除对哺乳新生儿/婴儿 的风险。 必须同时考虑哺乳对婴儿的获益和治疗对母体的获益后，才能决定是否中止哺乳或中止本品治疗。参见【用法用量】参见【用法用量】

由于吸入给药后达到的血浆浓度低，因而认为在临床剂量下不太可能出现乌美溴铵介导的具有临床意义的药物相互作用。 其它抗毒蕈碱类药物 尚未对本品与其它长效毒蕈碱拮抗剂或含有该活性物质的药物联合使用进行研究。并且不推荐这种联合用药方式，因为可能增加吸入性毒蕈碱拮抗剂的不良反应。 代谢和转运体的相互作用 乌美溴铵是细胞色素P450 2D6 （CYP2D6）的底物，在缺乏CYP2D6健康志愿者（弱代谢者）中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在高于治疗剂量4倍的剂 量时，未观察到其对乌美溴铵AUC或Cmax的影响。在高于治疗剂量8倍剂量时， 观察到乌美溴铵AUC升高约13倍，但对乌美溴铵Cmax无作用。基于上述数据的变化程度，当乌美溴铵与CYP2D6抑制剂联合用药时、或在CYP2D6活性先天缺 乏（弱代谢者）患者中用药时，预期不会产生有临床意义的药物相互作用。 乌美溴铵是P-糖蛋白转运体（P-gp）的底物。在健康志愿者中，评估中效P-gp转运体抑制剂维拉帕米（240 mg,每日一次）对乌美溴铵稳态药代动力学的作用。未观测到维拉帕米对乌美溴铵Cmax的作用，观察到乌美溴铵AUC约升高1.4 倍。基于上述数据的变化程度，当乌美溴铵与P-gp抑制剂联合用药时，预期不会 产生有临床意义的药物相互作用。 治疗COPD的其它药物 虽然尚未进行正式的体内药物相互作用研究，但吸入性乌美溴铵已与其它 COPD药品（包括短效和长效拟交感神经支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素）合并使用，均无药物相互作用的临床证据。

Glaxo Operations UK Ltd

乌美溴铵是长效乙酰胆碱能受体拮抗剂(LAMA)，对人体乙酰胆碱能M1~M5亚型 受体具有相似的亲和力,可抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱能受体而扩张气 道。

遗传毒性 乌美溴铵体外Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、大鼠体内骨髓微核试验均为阴 性。 生殖毒性 雄性及雌性大鼠皮下注射乌美溴铵剂量达180μg/kg/d、吸入剂量达294ug/kg/d(根据AUC计算，分别约为成人每日最大推荐吸入剂量MRHDID的100 倍、50倍)，未见对大鼠生育力的影响。 大鼠吸入给予乌美溴铵278ug/kg/d、兔皮下注射乌美溴铵180μg/kg/d，根据AUC计算，分别约为成人MRHDID的50倍、200倍，未见致畸作用。 大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠皮下注射乌美溴铵180μg/kg/d(根据AUC计算，约为成人MRHDID的80倍)，未见致畸作用。 哺乳期大鼠皮下注射乌美溴铵，剂量约为成人MRHDID的25倍时，2只幼仔体内可定量检测到乌美溴铵，表明乌美溴铵可转移至乳汁。 致癌性 2年致癌性试验中，大鼠及小鼠分别吸入给予乌美溴铵剂量达137、 295/200ug/kg/d(雄性/雌性)(根据AUC计算，分别约为成人MRHDID的20倍和25/20倍)，未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。

药效学作用 在一项6个月的III期研究（DB2113373）中，与安慰剂相比，乌美溴铵每日一次给药可使24小时肺功能得到具有临床意义的改善（检测指标为第1秒用力呼气量［FEV1］）-且该效应在首剂给药后的30分钟即可测得（较安慰剂改善102mL,p^<0.OOl1*）o相对于安慰剂，第24周时给药后前6小时内FEV1平均的峰值改善为130ml（p<0.001*）。研究期间，未发现乌美溴铵的作用随时间快速耐药的证据。 心脏电生理 在对103位健康志愿者实施的安慰剂和莫西沙星对照的QT研究中，评价乌美溴铵500μg（预分注）对QT间期的作用。乌美溴铵500μg每日一次重复给药10天后，未观察到对QT间期延长（采用Fridericia方法校正）或心率产生具有临床意义的影响。 临床疗效 两项关键III期临床研究，共纳入904例临床确诊的COPD成人患者接受乌美溴铵或安慰剂治疗，评价每日一次乌美溴铵给药的临床疗效，其中一项为期12周（AC4115408）,另一项为期24周（DB2113373）。 肺功能作用 12周和24周两项研究证明，与安慰剂相比，乌美溴铵治疗可使肺功能出现具有显著统计学意义和临床意义的改善（分别通过第12周和24周时FEVi谷值相对基线变化确定，其为各研究的主要疗效终点）-这两项研究发现，与安慰剂相比，乌美溴铵用药第一天后即显示出明显的支气管扩张效应，且在12周.和24周的治疗期间得以继续维持。其支气管扩张剂作用未随使用时间的延长而减弱。 在12周研究中，与安慰剂相比，乌美溴铵组第12周时给药后0~6小时FEV1加权平均值较基线出现了大幅改善，且具有显著统计学意义（166ml,p<0.001）-在24周研究中，与安慰剂相比，乌美溴铵组第24周给药后0~6小时，FEV1权平均值较基线出现了大幅改善（150ml,p<0.001*）o 对症治疗结果 呼吸困难： 12周研究未证明乌美溴铵治疗与安慰剂相比，在第12周时过渡性呼吸困难指数（TDI）具有显著统计学意义改善（1.0单位，p=0.05）o在24周研究中，与安慰剂相比，乌美溴铵组在第24周时TDI评分出现具有显著统计学意义的改善（1.0单位，p<0.001）o 在12周研究中，第12周时TDI评分具有至少最小临床重要差异（MCID）1个单位的患者比例，乌美溴铵组（38%）高于安慰剂组（15%）。同样，在24周研究中，乌美溴铵组（53%）在第24周时达到≥1个单位TDI评分的患者百分比高于安慰剂组（41%）。 健康相关生活质量: 12周研究还证实，相比于安慰剂组，乌美溴铵治疗组第12周时健康相关生活质量（圣乔治呼吸问卷，SGRQ）得到大幅改善（-7.90个单位，p<0.001）,具有显著统计学意义。24周研究，证实了乌美溴铵治疗在第24周时SGRQ总评分较基线变化与安慰剂相比具有大幅改善（-4.69个单位，p<0.001*）o 12周研究中，在第12周时SGRQ评分改善出现MCID应答（定义为自基线下降4单位）的患者百分比，乌美溴铵62.5μg组（44%）高于安慰剂组（26%）。同样，在24周研究中，乌美溴铵组在第24周时达到MCID的患者比例（44%）高于安慰剂组（34%）。 COPD急性加重 在24周研究中，与安慰剂相比，乌美溴铵能降低COPD急性加重的风险（至首次急性加重时间分析；风险比0.6,p=0.035*）o第24周时，乌美溴铵组患者急性加重的概率8.9%,而安慰剂组为13.7%o上述研究并非特别设计用以评价药物对COPD急性加重的治疗作用，研究中若患者发生急性加重，则退出研究。 急救药物的使用 在12周研究中，与安慰剂相比，乌美溴铵降低了急救药物沙丁胺醇的使用，差别具有显著统计学意义（1~12周每天平均减少0.7喷，p=0.025）,且证明与安慰剂（平均值为35.2%,该终点未进行正式统计分析）相比，不需要急救药物天数的百分比例更高（平均46.3%）。在乌美溴铵治疗24周研究中，观察24周治疗期间的急救药物沙丁胺醇喷数相对基线的变化均值（SD）,安慰剂组为-1.4（0.20）,乌美溴铵组为-1.7（0.16）（差异=-0.3；95%CI：-0.8,0.2,p=0.276）。乌美溴铵组患者不需使用急救药物天数的百分比（平均31.1%）高于安慰剂组（平均21.7%）,该终点未进行正式统计检验。 中国的临床试验数据 AC4117410是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入308例临床确诊的COPD成年患者（乌美溴铵和安慰剂以2:1比例随机化），包括262例中国COPD患者，其中260例中国受试者被纳入修正的意向治疗人群（mITT）o该研究对本品（乌美溴铵）62.5μg每日一次治疗COPD24周的有效性和安全性进行了评价。 本品62.5μg在中国受试者中的疗效结果如下: 与安慰剂相比，乌美溴铵62.5μg可以显著改善肺功能（定义为治疗24周时FEV1谷值较基线的变化），其改善值具有临床和统计学意义。与安慰剂相比，在本品治疗第一天，即表现出明显的支气管扩张效应，且在24周治疗期间得到维持。 上述结论在符合方案（PP）的中国人群中也得到验证。 对第24周时的TDI评分（次要终点）进行分析，与安慰剂相比，本品62.5μg观察到了具有临床和统计学意义的改善（1.0个单位）。对第24周TDI应答者比例的分析显示，乌美溴铵治疗组改善≥1个单位的受试者比例高于安慰剂组，且有统计学意义。 对第1天0-6小时加权平均FEV1（次要终点）的分析证实，本品62.5μg与安慰剂相比较获得了有临床和统计学意义的改善。 另外，急救药物沙丁胺醇使用的减少也为患者获益提供了证据。在1到24周期间，本品62.5μg与安慰剂相比，未使用急救药物天数百分比增加（本品62.5μg组14.7%,安慰剂组5.2%）,急救药物的使用降低0.4掀/天。 与安慰剂相比较，本品治疗也显示了在健康相关生活质量方面存在有利的改善。第4和12周时，乌美溴铵组SGRQ总分与基线相比降低且具有临床意义（即24个单位），第4周和第12周乌美溴铵组SGRQ总分的改变较安慰剂组更明显，且有统计学意义（p值分别为0.002和0.009）。 本研究中未发现在中国COPD受试者中使用本品有新的安全性问题。

吸收 健康受试者吸入给予乌美溴铵后5~15分钟，达到Cmax。吸入乌美溴铵的绝对生物利用度平均值为13%，经口腔吸收部分可忽略不计。重复吸入乌美溴铵7~10天后达到稳态，药物蓄积为1.5~1.8倍。 分布 静脉注射给药后，健康受试者的分布容积平均值为86升。体外人血浆蛋白结合率平均为89%。 生物转化 体外研究表明，乌美溴铵主要通过细胞色素P4502D6(CYP2D6)代谢，并且是一种P-糖蛋白(P-gp)转运蛋白的底物。乌美溴铵的主要代谢途径是氧化(羟基化作用、O-脱烷基化作用)，然后通过共轭作用(葡萄苷酸化等)，生成一系列药理学活性降低或未知的代谢产物，代谢产物的全身暴露量较低。 消除 静脉注射给药后的血浆清除率为151升/小时。静脉注射给药后192小时内，粪 便中排泄约58%放射标记的给药剂量(或73%的回收放射物)。在给药168小时后， 尿液清除率占到放射性标记给药剂量的22%(放射物回收率27%)。静脉注射后， 粪便中药物相关物质的排泄表明药物可分泌至胆汁中。健康男性受试者口服药物168小时后，总放射物主要通过粪便排泄(92%放射性标记给药剂量或99%的回收 放射物)。少于1%的口服剂量(1%的回收放射物)通过尿排泄，表明经口给药后 的吸收可忽略不计。吸入给药10天后，乌美溴铵血浆消除半衰期为19小时，稳态 时有3%~4%以药物原型从尿液排出体外。 在特殊的健康受试者或患者中的特征 老年人 群体药代动力学分析表明，65岁及以上的COPD患者与65岁以下患者中，乌美溴铵的药代动力学相似。 肾功能不全 在重度肾功能不全(肌酐清除率<30mL/min)受试者中，未发现乌美溴铵全身暴露量(Cmax和AUC)增加的证据，并且没有重度肾功能不全患者中乌美溴铵的蛋白结合较健康志愿者有所改变的证据。 肝功能不全 中度肝不全(Child-PughB级)受试者中，未发现乌美溴铵全身暴露量(Cmx和AUC)增加的证据，也无证据表明中度肝不全受试者和健康志愿者之间的蛋白结合改变。尚未在重度肝不全受试者评价乌美溴铵。 其它特殊人群 群体药代动力学分析表明，无需基于年龄、种族、性别、吸入糖皮质激素用途或体重的作用调整乌美溴铵的剂量。一项CYP2D6弱代谢者的研究表明，无证据表明CYP2D6遗传多态性对乌美溴铵全身暴露量具有临床意义作用。

吸入粉雾剂

乌美溴铵(以乌美铵计)62.5μg

密封，不超过30°C干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在 开始使用前取出。 如果冷藏，则至少在首次使用前1小时将吸入器恢复至室温，使用后不超过 30°C干燥处保存。

24个月。 本品开启密封盒后6周或计数器示数为“0”（所有泡罩均已使用）时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。