Bayer AG 氯化镭[223Ra]注射液说明书

Radium[223Ra] chloride Injection

氯化镭[223Ra]

主要成份：氯化镭[223Ra] ，活性部分为镭-223的二价阳离子（223Ra2+） 化学名称：氯化镭[223Ra] 分子式：223RaCl2 分子量：293.9 本品辅料为：氯化钠、枸橼酸钠、盐酸和注射用水。

多菲戈是一种发射α粒子的放射性药物，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者。

推荐剂量 多菲戈的剂量方案为每千克体重55 kBq（1.49 µCi），每4周注射1次，全疗程共计注射6 次。 注射量=（体重（kg）×55 kBq/kg）/（衰变系数×1100 kBq/ml） 用法 缓慢静脉注射多菲戈1分钟以上。 注射多菲戈前后用生理盐水冲洗静脉导管或套管。 如适用，丢弃任何未用部分。使用处置说明请参见“使用/处置说明”。 特殊人群用药 肝功能不全患者 尚未进行针对肝功能不全者应用多菲戈治疗的试验。由于镭[223Ra]不经过肝脏代谢或胆汁排泄，故肝功能不全不太可能对多菲戈的药代动力学产生影响（请见[药代动力学]）。根据随机临床试验中的亚组分析，轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。由于缺乏临床数据，目前尚无对中度或重度肝功能不全患者剂量调整的推荐。 肾功能不全患者 尚未进行针对肾功能不全者应用多菲戈治疗的试验。根据随机临床试验中的亚组分析，轻度（肌酐清除率[CrCl]为60~89 mL/min）或中度（CrCl为30~59 mL/min）肾功能不全患者无需调整剂量。由于现有数据较少（n=2），目前尚无对重度肾功能不全患者（CrCl小于30 mL/min）调整剂量的推荐（请见[临床药理学]）。 儿童 对于前列腺癌适应症，在儿童人群中没有本品的相关使用。 老年人 在III期临床研究中，未观察到老年患者（年龄≥65岁）和年轻患者（年龄<65岁）在总体安全性和有效性方面存在差异。 无需对老年患者进行剂量调整。 使用/处置说明 一般警告 多菲戈（一种发射α粒子的药物）应在特定的临床环境下，由专业人员接收、使用和给药。其接收、保存、使用、运输及处置需按照相关条例执行和/或得到监管机构的许可。 使用者在处理本品时，应既能确保辐射安全，又能满足药品质量要求。应采取相应的防范措施。 放射防护 多菲戈可能对其他人员（例如医疗人员、看护和患者家属）具有潜在风险，包括辐射或外溢的体液，如尿液、粪便或呕吐物中造成的污染。因此，必须遵照国家法规采取放射防护措施。 药物的处理 遵照放射性药物处理的正常操作规程，并在处理和给药时采取全面防护措施。 例如在处理血液和体液时穿戴手套和隔离服以防止污染）。若皮肤和眼睛接触到药物应立即用清水冲洗。如果多菲戈溢出应立即联系当地放射性安全管理人员，采取必要的措施和规定流程以清除污染。推荐使用络合剂[比如0.01 M的乙二胺四乙酸（EDTA）溶液]去除污染。 患者护理 条件允许的话，患者应使用抽水马桶，每次使用后需冲洗数次。护理人员在处理体液时应戴手套并洗手。被多菲戈、患者的粪便或尿液污染的衣物应立即单独清洗。 镭[223Ra]主要是一种α粒子发射源，其95.3%的能量是通过α粒子发射出的。β粒子发射的能量仅为3.6%，γ射线发射的能量为1.1%。处理患者所需剂量时的体外放射暴露量预计很低，因为一般治疗剂量低于8000 kBq（216 µCi）。根据最低合理可行（ALARA）的原则，最小化辐射暴露，建议尽量缩短在放射区域内的停留时间，与放射源保持最大距离并采取适当的防护措施。剩余药品和配药或给药过程中使用过的任何材料都应作为放射性废弃物处置，并按照国家法规销毁。 镭[223Ra]衰变产生的γ射线及其衰变产物可用于检测多菲戈及其造成的污染的放射性活度。 配制说明 在溶液和容器允许的情况下，给药前应检视注射药品是否含有微粒物和变色。 多菲戈为即用型溶液，不能稀释或与任何溶液混合。每瓶仅供单次使用。

安全性特性总结 本品的总体安全性特性基于600例患者在III期临床研究中接受治疗所得的数据。 在接受本品治疗的患者中，十分常见的不良反应（≥10%）为腹泻、恶心、呕吐、血小板减少症。 最严重的不良反应为血小板减少症和中性粒细胞减少症（参见【注意事项】和下文“选定不良反应的描述”）。 选定不良反应的描述 血小板减少症和中性粒细胞减少症 本品治疗组和安慰剂组分别有11.5%和5.6%的患者报告血小板减少症（所有等级）。在6.3%接受本品治疗的患者和2%接受安慰剂治疗的患者中，可观察到3级和4级血小板减少症（参见【注意事项】）。总的来说，既往未接受过多西他赛患者（在接受本品治疗的患者中为2.8%，在接受安慰剂治疗的患者中为0.8%）的3级和4级血小板减少症频率低于既往接受过多西他赛的患者（在接受本品治疗的患者中为8.9%，在接受安慰剂治疗的患者中为2.9%）。在EOD4（“超级影像”）患者中，本品治疗和安慰剂治疗组分别有19.6%和6.7%的患者报告血小板减少症（所有等级）。且据观察，本品和安慰剂治疗组中分别有5.9%和6.7%的患者报告3级和4级血小板减少症（参见【注意事项】）。 本品治疗组和安慰剂组分别有5%和1%的患者报告中性粒细胞减少症（所有等级）。在2.2%接受本品治疗的患者和0.7%接受安慰剂治疗的患者中，可观察到3级和4级中性粒细胞减少症。总的来说，既往未接受过多西他赛患者（在接受本品治疗的患者中为0.8%，在接受安慰剂治疗的患者中为0.8%）的3级和4级中性粒细胞减少症频率低于既往接受过多西他赛的患者（在接受本品治疗的患者中为3.2%，在接受安慰剂治疗的患者中为0.6%）。 在I期临床研究中，中性粒细胞和血小板计数的最低值在本品单次静脉给药后2至3周出现。 注射部位各种反应 1.2%接受本品治疗的患者和0%接受安慰剂治疗的患者报告1级和2级注射部位各种反应，例如红斑、疼痛和肿胀。 继发性恶性肿瘤 本品可促进患者的总体长期累积辐射暴露。长期累积辐射暴露可能与癌症和遗传性缺陷的风险增加相关。特别是可能会增加骨肉瘤、骨髓增生异常综合征和白血病的风险。 在临床试验中随访长达3年，未报告本品诱发的癌症病例。

本品禁止与醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用（参见【注意事项】）。

骨髓抑制 已经在接受本品治疗的患者中报告了骨髓抑制，尤其是血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和全血细胞减少症（参见【不良反应】）。 因此，必须在基线以及本品每次给药之前，对患者进行血液学评估。在本品首次给药之前，中性粒细胞绝对计数（ANC）应≥1.5×109/L，血小板计数应≥100×109/L，并且血红蛋白水平应≥10.0 g/dL。在进行后续给药前，ANC应≥1.0×109/L，且血小板计数应≥50×109/L。如果接受了标准治疗，但本品末次给药后6周内这些数值仍未恢复，则仅应在进行谨慎的获益/风险评估之后，才能继续进一步的本品治疗。 对于存在骨髓储备损害迹象的患者（如，先前细胞毒性化疗和/或放射治疗（EBRT）之后）或发生骨晚期弥漫性浸润的前列腺癌患者（EOD4；“超级影像”），应谨慎治疗。III期临床研究期间，观察到这些患者的血液学不良反应发生率增加，如中性粒细胞减少症和血小板减少症（参见【不良反应】）。 尚未确定本品治疗后再进行的细胞毒性化疗的有效性和安全性。现有的有限数据表明，本品治疗后接受化疗的患者的血液学特征与安慰剂治疗后接受化疗的患者的血液学特征类似。 与醋酸阿比特龙 + 泼尼松/泼尼松龙联用 本品禁止与醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用。 在一项随机、安慰剂对照、多中心、III期研究（ERA-223试验）中评估了多菲戈治疗与醋酸阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙治疗联合应用的临床有效性和安全性，研 究受试者为806例伴有骨转移的无症状或有轻度症状的去势抵抗性前列腺癌患者。根据独立数据监测委员会的建议，该研究提前揭盲。 在初步分析中，相较于接受安慰剂联合醋酸阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙治疗的受试者，接受多菲戈联合醋酸阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙治疗的受试者骨折（28.6% vs 11.4%）和死亡（38.5% vs 35.5%）的发生率升高。多菲戈与促性腺激素释放激素类似物以外的治疗药物联合应用的安全性和有效性尚未确立。 骨折 骨折患者必须在开始或恢复本品治疗前进行骨折的整形外科固定。 克罗恩氏病和溃疡性结肠炎 尚未在克罗恩氏病和溃疡性结肠炎患者中研究本品的安全性和有效性。由于本品经粪便排泄，辐射可能会导致急性炎性肠道疾病的恶化。对于急性炎症性肠道疾病患者，仅在进行仔细的获益-风险评估后方可进行本品治疗。 脊髓压迫 在未经治疗但即将或已经脊髓压迫的患者出现临床指征时，必须在开始或恢复本品治疗前完成标准疗法的治疗。 颌骨骨坏死 在接受双膦酸盐和本品治疗的患者中，无法排除颚骨坏死（ONJ）发生风险的增加。III期临床研究中，本品组有0.67%的患者（4/600例）报告ONJ病例，相比之下，安慰剂组有0.33%的患者（1/301例）报告ONJ病例。然而，所有发生ONJ的患者既往或同时暴露于二磷酸盐（如唑来膦酸）且既往进行化疗（如多西他赛）。 继发性恶性肿瘤 本品可促进患者的总体长期累积辐射暴露。因此，长期累积辐射暴露可能与癌症和遗传性缺陷的风险增加相关。特别是会增加骨肉瘤、骨髓增生异常综合征和白血病的风险。在长达3年的随访中，临床试验尚未报告本品诱发的癌症病例。 胃肠道毒性 本品可增加腹泻、恶心和呕吐的发生率，这些事件可能导致脱水。应仔细监测患者的口服摄入情况和体液状态。建议患者在发生重度或持续性腹泻、恶心和呕吐时就医（参见【不良反应】）。对出现脱水或低血容积体征或症状的患者应立即予以治疗。 对驾驶或机械操作能力的影响 本品对驾驶和机械操作能力几乎没有影响。

放射性核素半衰期：半衰期（t1/2）为11.4天。 放射性活度和标示时间：多菲戈在基准日期中午12点（欧洲中部时间）时，放射性浓度为1,100 kBq/mL（30 µCi/mL），总的放射性活度为6,600 kBq/瓶（178 µCi/瓶），每瓶6mL。 基准日期：参见标签 内辐射吸收剂量：根据在5名去势抵抗性前列腺癌患者中得到的临床生物分布数据来计算主要器官放射吸收剂量。在计算放射吸收剂量时使用OLINDA/EXM（器官内剂量评估/指数模型分析软件），这一基于广泛应用于在β和γ放射性核素评估的医用内照射剂量（MIRD）体系设计方法。镭[223Ra]主要是一种α粒子的发射源，根据其生物分布和具体特点，我们假设肠、红骨髓和骨/成骨细胞最适合计算多菲戈的放射吸收剂量。另外，针对肺部还采用了特定模型。根据肺肿块含血部分中镭[223Ra]及其衰变产物的剂量和呼吸道中氡[219Rn]及其衰变产物的剂量估计肺部吸收剂量。 表2列出了计算出的每次给药的放射性中不同器官吸收的放射剂量。吸收放射剂量最多的器官是骨骼（成骨细胞）、红骨髓和大肠壁。其他器官的吸收剂量较低。

临床研究期间没有因疏忽而过量的报告。 没有特效解毒剂。如果因意外而过量，可采取一般的支持性治疗措施，包括监测潜在的血液学和胃肠道毒性。 在I期临床试验中，多菲戈单次给药达276 kBq（7.46 µCi）/kg体重时，未观察到剂量限制毒性。

本品不适用于女性。妊娠或可能妊娠的女性不得使用本品。 本品不适用于女性。哺乳或可能哺乳的女性不得使用本品。 对于前列腺癌适应症，在儿童人群中没有本品的相关使用。

尚未进行正式的临床药物相互作用研究。 在随机临床试验中，亚组分析表明联用双膦酸盐或钙通道阻滞剂对本品的安全性和有效性没有影响。 化疗与本品联合使用可对骨髓抑制产生叠加效应（参见【注意事项】）。尚未确定化疗与本品联合使用的安全性和有效性。

Institute for Energy Technology (IFE)

86978262000321

通过一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验（ALSYMPCA），评价了在伴症状性骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者中多菲戈的有效性和安全性。排除有内脏转移和恶性淋巴结肿大超过3 cm的患者。主要有效性终点为总生存期。关键的次要有效性终点为首次发生症状性骨骼事件（SSE）的时间，SSE定义为为缓解骨骼症状进行的外放射治疗（EBRT）、新出现的症状性病理性骨折、脊髓压迫或肿瘤相关性骨科手术干预。所有患者继续接受雄激素剥夺治疗。到预设的中期分析的截止日，一共有809名受试者按照2:1的比例随机，一组接受了多菲戈55 kBq（1.49µCi）/kg静脉注射，每4周1次，持续6个周期（n=541）及最佳标准治疗，另一组接受了安慰剂及最佳标准治疗（n=268）。最佳标准治疗包括局部外照射放疗（EBRT）、糖皮质激素、抗雄性激素、雌激素、雌二醇氮芥或酮康唑。治疗持续到出现不可接受的毒性，或开始细胞毒性化疗、其他全身性放射性同位素治疗、半身EBRT或者其他研究药物治疗为止。研究排除了克罗恩病、溃疡性结肠炎、既往接受过半身放疗或者未治疗过的脊髓压迫高危患者。骨折患者在开始或重新开始多菲戈治疗之前需接受骨科固定。 两组患者的人口统计学和基线疾病特征相当，具体如下： 平均年龄为71岁（44～94岁），种族分布为：94%白种人，4%亚洲人，2%黑人和＜1%其他人种。患者主要从欧洲（85%）入组，4%的患者来自北美。86%的患者ECOG评分为0～1。85%的患者骨扫描病灶多达6处及以上，其中40%的患者病灶在20处以上或有超级骨显像。54%的患者使用阿片类止痛药来缓解癌痛，44%的患者使用非阿片类止痛药，2%的患者没有使用止痛药。患者根据基线碱性磷酸酶（ALP）、双膦酸盐的使用情况以及既往是否接受过多西他赛来分层。41%的患者既往使用过双膦酸盐，58%的患者既往接受过多西他赛。治疗期间，83%接受多菲戈治疗的患者和82%接受安慰剂的患者使用过促性腺激素释放激素激动剂，21%接受多菲戈治疗的患者和34%接受安慰剂的患者联用过抗雄激素药物。两组中使用全身皮质激素（41%）和双膦酸盐（40%）的患者相当。 预设的中期分析显示，接受多菲戈及最佳标准治疗的患者与接受安慰剂及最佳标准治疗的患者相比，总生存期显著延长，有统计学意义。在治疗交叉之前（即对安慰剂组患者提供本品治疗）进行了一次更新的探索性总生存期分析，新纳入214例死亡事件，其结果与中期分析的结果一致。 多菲戈组首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间被推迟，这一点支持生存期的分析结果。大多数SSE是针对骨转移进行的外放射治疗。 另有一项III期、国际、单臂、前瞻性、干预性多中心临床试验评价了多菲戈在226例伴症状性骨转移的去势抵抗性前列腺癌亚洲患者中的有效性和安全性（15397研究）。其入选和排除标准与全球ALSYMPCA关键性研究相同。主要有效性终点为总生存期。关键的次要有效性终点为总ALP的变化、总ALP正常化（在第12周时ALP值恢复至正常范围）、至总ALP进展的时间（自基线值升高25%）、至首次发生SSE的时间和无SSE生存期。所有患者接受本品治疗，静脉给药55 kBq/kg，每4周一次，持续6个周期，另外接受最佳标准治疗。最佳标准治疗包括但不限于局部EBRT、糖皮质激素、抗雄性激素、雌激素（如，乙烯雌酚）、雌二醇氮芥或酮康唑。 患者主要从中国入组（n=192），少部分（n=34）来自亚洲其他国家。全体患者基线时中位年龄为70岁（范围47～93岁）。14.6%、64.6%和20.8%患者的ECOG 评分分别为0、1和≥2。接近一半的受试者（49.1%）在基线时有超过20个骨转移灶（但无超级骨显像）。多数患者（63.7%）在研究入组前未接受过多西他赛治疗。在多菲戈首次给药时，分别有25.7%和1.3%的患者在使用双膦酸盐和地诺单抗。 全体患者（n=226）中位总生存期自治疗分配（作为基线基准）计起为14.8（95% CI: 11.9, 18.1）个月，自首次给药（作为基线基准）计起为14.0（95% CI: 11.2, 17.4）个月。15397研究的总生存期数据证明多菲戈在亚洲人群中有效，并且有效性与全球ALSYMPCA关键性研究相当。15397研究中多菲戈联合最佳标准治疗的安全性特征与全球ALSYMPCA关键性研究一致。

注射剂

在基准日期中午12点(欧洲中部时间)时,放射性浓度为1100 kBq/mL(30 μCi/mL),总的放射性活度为6600 kBq/瓶(178 μCi/瓶),每瓶6 mL。

本品采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶和注射液用覆乙烯－四氟乙烯共聚物膜溴化丁基橡胶塞2包装。 每瓶6 mL药液，每个铅屏蔽容器放置1瓶。

置铅容器内，40℃以下密闭保存，不得冷冻。容器表面辐射水平应符合规定。

制剂混合/稀释步骤日期起28天（相当于基准日期起14天）。

国药准字HJ20200032