唯择说明书

Abemaciclib Tablets

阿贝西利

本品主要成份为阿贝西利。 化学名称： N-乙基-N’-（5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并【d】咪唑-6-基）嘧啶-2-氨基-2-吡啶-5-甲基）哌嗪 分子式：C₂₇H₃₂F₂N₈ 分子量：506.59 辅料：微晶纤维素101、微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、二氧化硅、硬脂富马酸钠、橙黄色色素混合物（50mg规格）、白色色素混合物（100mg规格）、黄色色素混合物(150mg规格)。

本品为长椭圆形薄膜衣片。 50mg规格：橙黄色，一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“50”。 100mg规格：白色或类白色，一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“100”。 150mg规格：浅黄色，一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“150”。

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部 晚期或转移性乳腺癌：
与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；
与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者

阿贝西利治疗应该由具有抗肿瘤治疗经验的医师起始使用并进行治疗期间的监 测。 剂量 阿贝西利联合内分泌治疗 阿贝西利与内分泌治疗联合使用时的推荐剂量为 150mg 每日 2 次。有关内分泌 治疗药物的推荐剂量，请参见该药物的说明书。 接受阿贝西利联合氟维司群治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践 标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。 只要患者仍在阿贝西利治疗中临床获益，就应持续接受阿贝西利治疗，或者持 续使用直至发生无法接受的毒性。 如果患者呕吐或漏服一次阿贝西利，应告知患者在计划的下一次服药时间继续 服药；而不应补服。 剂量调整 对于某些可能需要暂停给药和/或降低剂量的不良反应的管理建议参见表 1-6。

表 2.血液学毒性的管理建议*
应在以下时间监测全血细胞计数，包括：开始阿贝西利治疗之前、治疗最初 2 个月内每 2 周 1 次、接下来 2 个月内每月 1 次以及出现临床指征时。在开始治疗 前，建议中性粒细胞绝对计数(ANC)应≥1500/mm3 、血小板计数应≥100,000/mm3 且血红蛋白应≥8g/dL。

NCI 不良事件通用术语标准（CTCAE）。

ANC：1级：ANC<LLN-1500/mm3；2级：ANC 1000-<1500/mm3；3级：ANC 500-<1000/mm3；4 级：ANC<500/mm3 。

LLN=正常下限。 
如果患者需要接受血细胞生长因子治疗，在最后 1 次血细胞生长因子给药后暂停阿贝西利给 药至少 48 小时且毒性降低至 2 级或以下。重新开始给药时应降低 1 个剂量水平。如因毒性使用 血细胞生长因子时已降低剂量，则不需再次降低剂量。

• 表 3.腹泻的管理建议 *
  应在第一次出现稀便时开始抗腹泻药物治疗，例如洛哌丁胺。

aNCI CTCAE。
表 4.肝毒性的管理建议
应在以下时间监测丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST），包括：开始阿贝西利治疗之前、治疗最初 2 个月内每 2 周 1 次、接下来 2 个月内每月 1 次以及出现临床指征时。

aNCI CTCAE。
ULN = 正常上限。

表 5.间质性肺病（ILD）/肺炎的管理建议

aNCI CTCAE。

表 6.其他毒性 a 的管理建议

a 不包括血液学毒性、腹泻、转氨酶升高和间质性肺病（ILD）/肺炎
b NCI CTCAE。
CYP3A4 抑制剂
应避免合并使用强效 CYP3A4 抑制剂。如果不能避免使用强效 CYP3A4 抑制剂，阿贝西利的剂量应降低至 100 mg 每日 2 次。在已降低阿贝西利剂量至 100 mg 每日 2 次，且不能避免合并使用强效 CYP3A4 抑制剂的患者中，应进一步降低阿贝西利剂量至 50 mg 每日 2 次。在已降低阿贝西利剂量至 50 mg 每日 2 次，且不能避免合并使用强效 CYP3A4 抑制剂的患者中，可以考虑继续进行阿贝西利给药，并密切监测毒性体征。亦可考虑阿贝西利剂量降低至 50 mg 每日 1 次或终止阿贝西利治疗。如果终止 CYP3A4 抑制剂治疗，阿贝西利剂量应升高至开始 CYP3A4 抑制剂治疗前所使用的剂量（在该 CYP3A4 抑制剂的 3 至 5 个半衰期之后）。接受中效或低效 CYP3A4 抑制剂治疗的患者无须调整剂量，但应密切监测毒性 体征。
特殊人群
老年人
无须根据年龄调整剂量（参见【药代动力学】）。

肾功能损伤
轻度或中度肾功能损伤患者使用阿贝西利无须调整剂量。尚无在重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中阿贝西利的用药数据（参见【药代动力学】）。重度肾功能损伤患者应慎用阿贝西利，并密切监测毒性体征。
肝功能损伤
轻度（Child Pugh A）或中度（Child Pugh B）肝功能损伤患者使用阿贝西利无须调整剂量。在重度（Child Pugh C）肝功能损伤患者中，建议降低给药频率至每日 1 次（参见【药代动力学】）。
儿科人群
尚未确定儿童和 18 岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。
给药方法
阿贝西利为口服给药。
阿贝西利可在空腹或进食情况下给药。阿贝西利不应随葡萄柚或葡萄柚汁同服（参见【药物相互作用】）。
患者应在每天大约相同的时间服用阿贝西利。
应整片吞服（患者在吞咽前不应咀嚼、压碎或分割片剂）。

临床试验经验本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由阿贝西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结阿贝西利的总体安全性特征评估来自在HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受阿贝西利与内分泌疗法联合治疗的768例患者的合并数据（包括研究MONARCH 3、MONARCH 2）。
临床研究中最常发生的不良反应包括腹泻、感染、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、恶心、呕吐和食欲下降。
不良反应列表
在以下表格中，不良反应按MedDRA系统器官分类和频率的顺序列出。频率分级包括：十分常见(≥1/10)、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1,000至<1/100）、罕见（≥1/10,000至<1/1,000）、十分罕见（<1/10,000）和未知（不能根据现有数据估计频率）。在每个频率分组中，不良反应按严重性降序排列。

特定不良反应描述
中性粒细胞减少症
中性粒细胞减少症经常被报告(45.1%)。28.2%接受阿贝西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗的患者报告了3级或4级中性粒细胞计数降低（基于实验室检查结果）。治疗开始至3级或4级中性粒细胞减少症发生的中位时间为29至33天，至缓解的中位时间为11至15天。0.9%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议进行剂量调整（参见【用法用量】）。
腹泻腹泻是最常报告的不良反应（参见表7）。腹泻发生率在阿贝西利治疗的第1个月内最高，随后降低。在各项研究中，治疗开始至首次腹泻事件发生的中位时间大约为6至8天，腹泻持续中位时间为9至12天（2级）和6至8天（3级）。通过支持治疗（例如洛哌丁胺）和/或调整剂量，腹泻可缓解至基线或较低级别（参见【用法用量】）。
转氨酶升高
在接受阿贝西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗的患者中，ALT和AST升高经常被报告（分别为15.1%和14.2%）。6.1%和4.2%的患者报告了3级或4级ALT或AST升高（基于实验室检查结果）。治疗开始至发生3级或4级ALT升高的中位时间为57至61天，至缓解的中位时间为14天。治疗开始至发生3级或4级AST升高的中位时间为71至185天，至缓解的中位时间为13至15天。对于发生3级或4级ALT或AST升高的患者，建议进行剂量调整（参见【用法用量】）。
肌酐升高
已证实阿贝西利在98.3%的患者中升高血清肌酐水平（基于实验室检查结果），1.9%为3级或4级（基于实验室检查结果）。在仅接受芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗的患者中，78.4%报告了血清肌酐升高（所有实验室分级）。研究证实，阿贝西利通过抑制肾小管分泌转运蛋白而非影响肾小球功能（根据碘海醇清除率判断）使血清肌酐升高（参见【药物相互作用】）。在临床研究中，血清肌酐升高发生于阿贝西利第1个月给药期间，在治疗期间保持升高水平但处于稳定状态，终止治疗后可逆，且未伴随着肾功能标志物（例如血尿素氮[BUN]、胱抑素C或根据胱抑素C计算的肾小球滤过率）的变化。
上市后经验
在阿贝西利上市使用中发现了下述不良反应。因为该不良反应是在样本量不确定的人群自愿报告的，无法可靠估计发生率，也无法明确与药物暴露之间的因果关系。
呼吸系统疾病：间质性肺病（ILD）/肺炎。

对阿贝西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。

中性粒细胞减少症

在接受阿贝西利治疗的患者中报告了中性粒细胞减少症。对于发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的患者, 建议调整剂量（参见【用法用量】）。致死性事件发生在小于 1% 的患者中。应指导患者向其医疗服务提供者报告任何一起发热事件。
感染/侵染
在接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者中报告的感染发生率高于接受安慰剂联合内分泌治疗的患者。在接受阿贝西利治疗的患者中报告了未合并发生中性粒细胞减少症的肺部感染。致死性事件发生在小于 1% 的患者中。应监测患者的感染体征和症状, 并视临床情况进行治疗。
静脉血栓栓塞
5.3% 的接受阿贝西利联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗的患者报告了静脉血栓栓塞事件, 在接受安慰剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗的患者中这一比例为 0.8%。应监测患者的深静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并视临床情况进行治疗。
转氨酶升高
在接受阿贝西利治疗的患者中报告了 ALT 和 AST 升高。基于 ALT 或 AST 升高水平，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见【用法用量】）。
腹泻
腹泻是最常见的不良反应。在各项研究中，治疗开始至首次腹泻事件发生的中位时间大约为 6 至 8 天，腹泻持续中位时间为 9 至 12 天（2 级）和 6 至 8 天（3 级）。腹泻可能会引起脱水。患者应在第一次出现稀便时开始抗腹泻药物治疗，例如洛哌丁胺，增加口服补液，并通知其医疗服务提供者。建议发生 ≥ 2 级腹泻的患者调整剂量（参见【用法用量】）。
间质性肺病（ILD）/肺炎
在接受阿贝西利治疗的患者中报告了间质性肺病（ILD）/肺炎。应监测患者提示 ILD/肺炎的肺部症状，并视临床情况进行治疗。基于 ILD/肺炎级别，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见【用法用量】）。发生 3 或 4 级 ILD/肺炎患者应永久终止阿贝西利治疗。合并使用 CYP3A4 诱导剂由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用 CYP3A4 诱导剂（参见【药物相互作用】）。 内脏危象

尚无关于内脏危象患者中阿贝西利有效性和安全性的数据。
乳糖
患有半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖–半乳糖吸收不良等罕见遗传疾病的患者不应使用阿贝西利。
钠
阿贝西利每片含有少于 1mmol 钠（23 mg），即基本上“无钠”。
生育力
尚不清楚阿贝西利对人类生育力的影响。在动物研究中，未观察到阿贝西利对雌性生殖器官的影响。但是，在大鼠和犬中对雄性生殖道的细胞毒性作用表明，阿贝西利可能会损害雄性生育力（参见【药理毒理】）。
对驾驶和使用机械的能力的影响
阿贝西利对驾驶和使用机械能力的影响很小。建议患者如果在阿贝西利治疗期间发生疲乏或头晕，那么在驾驶或使用机械时应当谨慎（参见【不良反应】）。

如果发生药物过量，可能会发生疲乏和腹泻。应提供全面支持性治疗。

育龄女性/女性避孕措施 育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少3周内使用高效的避孕方法（例如双重屏障避孕法）（参见【药物相互作用】）。 妊娠 尚无妊娠女性使用阿贝西利的数据。动物研究显示阿贝西利具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。不建议在妊娠期间使用阿贝西利，也不建议未采取避孕措施的育龄女性使用阿贝西利。 尚不清楚阿贝西利是否会通过乳汁分泌。不能排除阿贝西利对新生儿/婴儿的风险。接受阿贝西利治疗的患者不应哺乳。尚未确定儿童和18岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。在MONARCH 1、MONARCH 2和MONARCH 3研究中接受阿贝西利治疗的900名患者中，38%为65岁或以上，10%为75岁或以上。研究MONARCH 1、2和3中> 65岁患者中最常见的3或4级不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、恶心、脱水、白细胞减少症、贫血、感染和ALT升高。在这些患者和年轻患者之间，没有观察到阿贝西利的安全性或有效性存在总体差异。 无须根据年龄调整剂量(参见[药代动力学] )。

其他药物对阿贝西利的药代动力学的影响 阿贝西利主要由CYP3A4代谢。 CYP3A4抑制剂 合并使用阿贝西利和CYP3A4抑制剂会升高阿贝西利的血浆浓度。在晚期和/ 或转移性癌症患者中，合并使用CYP3A4抑制剂克拉霉素导致阿贝西利的血浆暴露 升高3.4倍，并导致按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的联合游离血浆暴露 升高2.5倍。 应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂和阿贝西利。如果需要同时使用强效 CYP3A4抑制剂，则应降低阿贝西利的剂量(参见[用法用量])，并密切监测毒 性。强效CYP3A4抑制剂包括但不限于:克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦. /利托那韦、泊沙康唑或伏立康唑。避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁。 接受中效或低效CYP3A4抑制剂治疗的患者无须调整剂量，但应密切监测毒性 体征。 CYP3A4诱导剂 合并使用阿贝西利和强效CYP3A4诱导剂利福平降低阿贝西利的血浆浓度达95%，并降低按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的游离血浆暴露(基于AUCo-。)达77%。由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用强效CYP3A4 诱导剂(包括但不限于：卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草)。 阿贝西利对其他药物的药代动力学的影响 属于转运蛋白底物的药物 阿贝西利及其主要活性代谢产物能够抑制肾转运蛋白有机阳离子转运蛋白2 (OCT2)、多药及毒素外排转运蛋白(MATE1 )和MATE2-K。阿贝西利可能会 与这些转运蛋白的临床相关底物(例如多非利特或肌酐)发生体内相互作用(参见 [不良反应] )。在一项评价二甲双胍(OCT2、MATE1和MATE2底物)与400mg阿贝西利合并使用的临床药物相互作用研究中，观察到二甲双胍的血浆暴露发生小幅但不具有临床意义的升高(37%)。这是由于肾脏分泌减少，而肾小球滤 过未受影响。 在健康受试者中，阿贝西利与P-糖蛋白(P- gp)底物洛哌丁胺合并使用导致洛哌丁胺的血浆暴露升高9% (基于AUCo_.o)和35% (基于Cmax)。这一情况不被认为具有临床相关性。但是，基于在体外观察到阿贝西利可抑制P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，阿贝西利与这些转运蛋白的具有较窄治疗指数的底物(例如地高辛或达比加群酯)可能会发生体内相互作用。 一项在乳腺癌患者中开展的临床研究中，阿贝西利与阿那曲唑、氟维司群、依 西美坦、来曲唑或他莫昔芬未发生临床相关的药代动力学药物相互作用。 目前尚不清楚阿贝西利是否会降低全身作用的激素类避孕药的有效性。

Lilly del Caribe Inc.

86978403001507,86978403001514,86978403001521

阿贝西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4和CDK6)的抑制剂。该激酶通过与D-周期蛋白结合被激活。在雌激素受体阳性(ER+) 乳腺癌细胞系中，周期蛋白D1和CDK4/6可促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，细胞周期进展和细胞增殖。在体外，阿贝西利持续作用可抑制Rb磷酸化并阻止细胞周期从G1期进入S期，导致细胞衰老和调亡。在乳腺癌异种移植瘤模型中，阿贝西利每日持续单独给药或与抗雌激素药物联合给药可使肿瘤缩小。

遗传毒性 阿贝西利及其在人体的活性代谢产物M2和M20的细菌回复突变（Ames）试验、中国仓鼠卵巢细胞或人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 尚未进行阿贝西利对生育力影响的研究。在3个月重复给药毒性试验中，大鼠 在≥10mg/kg/天剂量，犬在≥0.3mg/kg/天剂量下，可见睾丸、附睾、前列腺和精囊 出现阿贝西利给药相关的异常，包括器官重量下降、管腔内细胞碎片、精子减少、 肾小管扩张、萎缩和变性/坏死。上述给药剂量 下，大鼠和犬体内的暴露量(AUC)分别相当于人体最大推荐剂量的暴露量的2倍和0.02倍。 大鼠胚胎_胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予阿贝西利，剂量达15mgkg/天。给药剂量≥4mg/kg/天时，可导致胎仔体重下降，心血管、骨骼畸形和变异的发生率升高，包括无名动脉和主动脉弓缺失，锁骨下动脉异位，胸骨未骨化，胸椎两裂骨化，肋骨发育不全或呈结节状。大鼠在4mg/kg/天剂量下的母体系统暴露量(AUC)大致相当于人体推荐剂量的暴露量。 致癌性 尚未进行阿贝西利的致癌性研究。

随机 III 期研究 MONARCH 3：阿贝西利联合芳香化酶抑制剂作为 HR 阳性、HER2 阴性的绝经后晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗在 MONARCH 3 研究中评价了阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）的有效性和安全性；MONARCH 3 研究是一项在患有 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中开展的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。患者既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身性治疗。患者按 2:1 的比例随机分至接受阿贝西利 150 mg 每日 2 次联合推荐剂量的非甾体类芳香化酶抑制剂每日 1 次治疗或者安慰剂联合相同方案非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。主要终点为研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期（PFS）；关键次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。共 493 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组，入组患者的中位年龄为 63 岁（范围 32-88 岁）。大约 39% 的患者曾接受（新）辅助化疗，44% 的患者曾接受 （新）辅助内分泌治疗。既往曾接受（新）辅助内分泌治疗的患者必须在研究随机分组前至少 12 个月前完成该治疗。大多数患者（96%）在基线时存在转移性疾病。大约 22% 的患者仅有骨转移，53% 的患者存在内脏转移。该研究达到了改善 PFS 的主要终点。主要有效性结果总结于表 8 和图 1 中。
表 8.MONARCH 3：有效性数据总结（研究者评估，意向治疗人群）

a 基于 RECIST 第 1.1 版定义的可测量疾病。
b 完全缓解 + 部分缓解。
c 完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定 ≥ 6 个月。
N = 患者数目；CI = 置信区间；NR = 未达到。
图 1.MONARCH 3：无进展生存期的 Kaplan-Meier 图（研究者评估，意向治疗人群）

阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（AI）组的无进展生存期（PFS）显著延长（风险比[HR]为 0.540[95% CI：0.418，0.698]）；阿贝西利联合 AI 组的中位 PFS 为 28.18 个月，安慰剂联合 AI 组的中位 PFS 为 14.76 个月。这些结果显示阿贝西利联合芳香化酶抑制剂治疗患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低，降低幅度为 46%。
在最终 PFS 分析时总生存期尚不成熟（两个治疗组中共观察到 93 项事件）。HR 为 1.057（95% CI：0.683，1.633），p = 0.8017。一系列预先设定的 PFS 亚组分析显示，不同患者亚组中的结果一致，包括年龄（<65 岁或 ≥ 65 岁）、疾病部位、疾病状态（首诊转移、复发转移、局部复发）、是否存在可测量疾病、孕激素受体状态和基线 ECOG 体能状态。在以下患者人群中观察到疾病进展或死亡的风险降低：存在内脏转移的患者（HR 为 0.567 [95%CI：0.407，0.789]），中位 PFS 为 21.6 个月比 14.0 个月；仅骨转移的患者（HR0.565，[95% CI：0.306，1.044]）；以及存在可测量疾病的患者（HR 0.517， [95% CI：0.392，0.681]）。随机 III 期研究 MONARCH 2：阿贝西利联合氟维司群作为既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗在 MONARCH 2 研究中评价了阿贝西利联合氟维司群的有效性和安全性；MONARCH 2 研究是一项在 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中开展的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。患者按 2:1 的比例随机分至接受阿贝西利 150 mg 每日 2 次联合氟维司群 500 mg 每月 1 次治疗，并在首次给药后 2 周给予额外的 500 mg 剂量，或者安慰剂联合相同方案氟维司群治疗。主要终点为研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期（PFS）；关键次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。共 669 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组，入组患者的中位年龄为 60 岁（范围 32-91 岁）。在每个治疗组中，大多数患者为白人，且既往未接受化疗治疗转移性疾病。17% 处于绝经前/围绝经期的患者正在使用 GnRH 激动剂进行卵巢抑制。大约 56% 的患者存在内脏转移。大约 25% 的患者存在原发内分泌治疗耐药（在接受辅助内分泌治疗的前 2 年内出现疾病进展，或者在接受一线内分泌治疗来治疗转移性乳腺癌的前 6 个月内发生疾病进展），大多数患者发生继发性内分泌治疗耐药。59% 的患者最近一次内分泌治疗为（新）辅助治疗，38% 的患者最近一次内分泌治疗为针对转移性疾病的治疗。
该研究达到了改善 PFS 的主要终点。主要有效性结果总结于表 9 和图 2 中。
表 9.MONARCH 2：有效性数据总结（研究者评估，意向治疗人群）

图 2.MONARCH 2：无进展生存期的 Kaplan-Meier 图（研究者评估，意向治疗人群）

阿贝西利联合氟维司群组的中位 PFS 显著延长（HR 为 0.553 [95% CI：0.449，0.681]）；中位 PFS 为 16.4 个月，安慰剂联合氟维司群组的中位 PFS 为 9.3 个月。这些结果显示阿贝西利联合氟维司群治疗患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低，降低幅度为 44.7%，且中位 PFS 延长 7.2 个月。阿贝西利联合氟维司群治疗延长了无进展生存期，且对健康相关生活质量无具有临床意义或显著的不利影响。
一系列预先设定的 PFS 亚组分析显示，不同患者亚组中的结果一致，包括年龄（<65 岁或 ≥ 65 岁）、种族、地理区域、疾病部位、内分泌治疗耐药情况、是否存在可测量疾病、孕激素受体状态和绝经状态。在以下患者人群中观察到疾病进展或死亡的风险降低：存在内脏转移的患者（HR 为 0.481[95% CI：0.369，0.627]），中位 PFS 为 14.7 个月比 6.5 个月；仅骨转移的患者（HR 为 0.543[95% CI：0.355，0.833]）；以及存在可测量疾病的患者（HR 为 0.523[95% CI：0.412，0.644]）。在绝经前/围绝经期患者中，HR 为 0.415（95% CI：0.246，0.698）；在孕激素受体阴性的患者中，HR 为 0.509（95% CI：0.325，0.797）。在既往未接受内分泌治疗的局部晚期或转移性疾病患者亚组中，PFS 获得了一致获益。
ITT 人群总生存期（OS）分析显示了接受阿贝西利联合氟维司群的患者比安慰剂联合氟维司群获得具有显著统计学意义的改善。总生存期结果总结于表 10 和图 3 中。
表 10.MONARCH 2：总生存期数据总结（意向治疗人群）

图 3.MONARCH 2：总生存期的 Kaplan-Meier 图（意向治疗人群）

基于分层因素的 OS 分析显示，在内脏转移的患者中 OS 风险比为 0.675（95%CI：0.511，0.891），在原发内分泌治疗耐药的患者中 OS 风险比为 0.686（95%CI：0.451，1.043）。随机 III 期研究 MONARCH plus：阿贝西利联合芳香化酶抑制剂以及阿贝西利联合氟维司群作为 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗 MONARCH plus 研究是一项随机化、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，在以中国患者为主的 HR 阳性、HER2 阴性的局部复发或转移性乳腺癌绝经后人群中评价了阿贝西利联合芳香化酶抑制剂以及阿贝西利联合氟维司群的有效性和安全性。研究由两个患者队列组成：队列 A 为初始内分泌治疗患者且既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身性治疗。患者按 2:1 的比例随机分至接受阿贝西利 150 mg 每日 2 次联合推荐剂量的非甾体类芳香化酶抑制剂每日 1 次治疗，或者安慰剂联合相同方案非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。队列 B 为既往接受内分泌治疗后进展的患者且既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的化学治疗。患者按 2:1 的比例随机分至接受阿贝西利 150 mg 每日 2 次联合氟维司群 500 mg 每月 1 次治疗，并在首次给药后 2 周给予额外的 500 mg 剂量，或者安慰剂联合相同方案氟维司群治疗。主要终点为队列 A 中研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期（PFS）；关键次要有效性终点为队列 B 中研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存 期（PFS）；其他次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。 队列 A：
共 306 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组，入组患者的中位年龄为 54 岁（范围 27-83 岁）。80.4% 的患者来自中国。41.8% 的患者完成辅助内分泌治疗后无疾病间期（DFI）＞12 个月复发，而 18.0% 的患者完成辅助内分泌治疗后 ≤ 12 个月复发。39.2% 的患者既往未接受（新）辅助内分泌治疗。94.8% 的患者在基线时存在转移性疾病。大多数患者（74.2%）为复发转移性疾病。60.5% 的患者在基线存在内脏转移。大多数患者（84.6%）存在可测量疾病。37.3% 的患者在基线时有 ≥ 3 个受累转移部位；最常见的转移器官为骨骼（61.1% 的患者）、淋巴结（48.4% 的患者）和肺（43.8% 的患者）。
该研究达到了改善队列 A 的 PFS 的主要终点。主要有效性结果总结于表 11 和图 4 中。
表 11.MONARCH plus 队列 A：有效性数据总结（研究者评估，意向治疗人群）

阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（AI）组的无进展生存期（PFS）显著延长（风险比[HR]为 0.499[95% CI：0.346，0.719]）；阿贝西利联合 AI 组的中位 PFS 未达到，安慰剂联合 AI 组的中位 PFS 为 14.73 个月。这些结果显示阿贝西利联合芳香化酶抑制剂治疗的患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低，降低幅度为 50.1%。阿贝西利联合 AI 在预设亚组表现出总体一致的疗效。
队列 B： 共 157 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组，入组患者的中位年龄为 60 岁（范围 30-80 岁）。85.4% 的患者来自中国。60.5% 的患者在基线存在内脏转移。所有患者均出现内分泌治疗耐药，其中 65.0% 的患者出现继发性耐药，剩余患者（35.0%）报告原发性耐药。大多数患者（75.2%）存在可测量疾病。26.1% 的患者在基线存在 ≥ 3 个受累转移性部位；最常见的转移器官为骨骼（61.8% 的患者）、肝脏（34.4% 的患者）、肺部和淋巴结（均为 30.6% 的患者）。该研究达到了改善队列 B 的 PFS 的关键次要终点。主要有效性结果总结于表 12 和图 5 中。
表 12.MONARCH plus 队列 B：有效性数据总结（研究者评估，意向治疗人群）

图 5.MONARCH plus 队列 B：无进展生存期的 Kaplan-Meier 图（研究者评估，意向治疗人群）

阿贝西利联合氟维司群组的中位 PFS 显著延长（HR 为 0.376[95% CI：0.240，0.588]）；中位 PFS 为 11.47 个月，安慰剂联合氟维司群组的中位 PFS 为 5.59 个月。这些结果显示阿贝西利联合氟维司群治疗的患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低，降低幅度为 62.4%。阿贝西利联合氟维司群在预设的亚组中显示出一致的疗效。

吸收 阿贝西利的吸收缓慢，Tmax为8小时，平均绝对生物利用度大约为45%。在治疗剂量50- -200mg范围内，血浆暴露(AUC)和Cmax基本与剂量成比例升高。在每日2次重复给药后5天内达到了稳态，阿贝西利基于Cmax和AUC的几何平均蓄积比分别为3.7(58% CV)和5.8 (65% CV)。高脂餐可升高阿贝西利及其活性代谢产物的联合AUC 9%，并可升高Cmax26%。这些变化不被认为具有临床意义。因此，阿贝西利可在空腹或进食的情况下服用。 分布 阿贝西利与人体血浆蛋白高度结合(平均结合分数约96%至98%)。几何平均全身分布容积大约为750L(69%CV)，表明阿贝西利分布至组织中。脑脊液中阿贝西利及其活性代谢产物的浓度与游离血浆浓度相当。 生物转化 肝脏代谢是阿贝西利的主要清除途径。阿贝西利主要通过细胞色素P450(CYP) 3A4代谢成多种代谢产物。初级生物转化是羟基化为一种代谢产物，其循环AUC是原型药物的77%。另外，N-去乙基和N-去乙基羟基代谢产物的循环AUC分别为原型药物的39%和15%。这些循环代谢产物具有活性，效力与阿贝西利相似。 清除 阿贝西利的几何平均肝脏清除率(CL)为21. 8L/h (39. 8% CV)，患者中阿贝西利的平均血浆清除半衰期为24.8小时(52. 1% CV)。在['tC]-阿贝西利单次口服给药后，大约81%的剂量通过粪便排泄，3.4%通过尿液排泄。粪便中清除的大多为代谢产物。 特殊人群 年龄、性别和体重 一项在癌症患者中进行的群体药代动力学分析(135名男性和859名女性；年龄范围24-91岁;体重范围36-175kg)显示，年龄、性别和体重对阿贝西利的暴露无影响。 肝功能损伤 阿贝西利在肝脏代谢。轻度（Child Pugh A）和中度（Child Pugh B）肝功能损伤对阿贝西利暴露无影响。在重度肝功能损伤（Child Pugh C）受试者中，阿贝西利和效力调整的游离阿贝西利及其活性代谢产物的AUC0-∞分别升高2.1倍和2.4倍。阿贝西利的半衰期从24小时延长至55小时（参见【用法用量】）。 肾功能损伤 阿贝西利及其代谢产物的肾脏清除极少。轻度和中度肾功能损伤对阿贝西利暴露无影响。尚无重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中的数据。

片剂

50mg /100mg/150mg。

聚氯乙烯/聚乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装。 14 片/板，1 板/盒。

30°C以下，密封保存。

2215.00元起

36个月

国药准字HJ20200067,国药准字HJ20200068,国药准字HJ20200069