倍利妥说明书

Blinatumomab for Injection

贝林妥欧单抗

活性成份:贝林妥欧单抗。
辅料:枸櫞酸- -水合物、海藻糖二_水合物、盐酸赖氨酸、聚山梨酯80、氢氧化钠。

注射用贝林妥欧单抗为无菌、不含防腐剂的白色至近白色冻干饼状物。静脉输注稳定液为无菌、不含防腐剂的无色至浅黄色、澄清液体。

用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

1个疗程包括最多2个周期的诱导治疗、3个周期的巩固治疗及最多4个周期的维持治疗。

1个诱导或巩固治疗周期由28天的连续静脉输注期，以及随后14天的无治疗间歇期组成(共42天)。

1个维持治疗周期由28天的连续静脉输注期，以及随后56天的无治疗间歇期组成(共84天)。

有关基于患者体重的推荐剂量和方案的信息，请参见表1。体重>45 kg的患者接受固定剂量给药。对于体重<45 kg的患者，使用患者的体表面积(BSA)计算剂量。
表1.本品治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病时的推荐剂量和用药方案

建议至少第1周期的前9日以及第2周期的前2日住院治疗。所有后续周期的启动和重启治疗(例如治疗中断4小时或以上)，建议在医疗专业人员监督下或住院进行。

本品输液袋应混合后用于24小时输注给药。
建议在本品治疗前和治疗期间进行鞘内注射预防性化疗，以预防中枢神经系统急性淋巴细胞白血病。
地塞米松预先用药

对于成人患者，在本品每个周期第1次给药前1小时，升高剂量前(例如第1周期第8日)，以及在中断治疗4小时或以上后重启输注时，用药前预先给予20 mg的地塞米松。

高肿瘤负荷患者的前期治疗

对于骨髓中白血病原始细胞比例>50%或外周血白血病原始细胞计数>15,000/uL的患者，使用地塞米松治疗(不超过24 mg/日)。

剂量调整

如果不良事件发生后中断给药未超过7天，继续该周期治疗直至共输注28天，总输注天数包括该周期内中断前的输注天数和中断后的输注天数。如果因不良事件而中断给药7天以上，则开始新的治疗周期。

特殊人群

老年患者

在265岁的老年患者中使用本品时无需进行剂量调整。本品在275岁患者中的用药经验有限。[参见老年患者用药和药代动力学。

肾功能受损者

根据药代动力学分析,在轻度至中度肾功能不全的患者中无需调整本品的用药剂量[参.见药代动力学。尚未在重度肾功能不全患者中开展本品的有效性和安全性研究。

肝功能受损者

根据药代动力学分析，患者的基线肝功能预期不会对贝林妥欧单抗的暴露产生影响，因此无需对起始剂量进行调整[参见药代动力学。尚未在重度肝功能不全患者中开展本品的有效性和安全性研究。

配制

严格遵守本章节提供的配制(包括混合)和给药说明极为重要，从而尽量减少用药错误(包括剂量不足和药物过量) 参见注意事项。

无菌配制

由于本品西林瓶不含抗微生物防腐剂，配制输注用溶液时必须严格遵守无菌操作技术。为防止意外污染，根据无菌标准配制本品，包括但不限于以下要求:

在符合标准的设施内配制本品。

在ISO5级层流罩或更高级别的层流罩中配制本品。

确保混合区域必须具备相应的环境规范(通过定期监测来证实)。

确保操作人员已接受相应的有关无菌操作和肿瘤药物混合的培训。

确保操作人员穿戴有适当的防护服和手套。

确保手套和表面已进行消毒。

包装内容

1个包装盒内含有1瓶冻干粉和1瓶静脉输注溶液稳定剂。

请勿使用静脉输注溶液稳定剂来复溶本品冻干粉。静脉输注溶液稳定剂随本品包装提供，在加入本品复溶溶液前，其可包被在静脉输液袋内表面，从而防止贝林妥欧单抗附着至静脉输液袋和输液管道上。

不相容性信息

本品与邻苯二甲酸二乙酯(DEHP) 不相容， 因为可能形成颗粒，导致溶液浑浊。

使用不含DEHP的PVC或聚烯烃,或者使用乙酸乙烯酯(EVA)输液袋/泵设备。

使用不含DEHP的PVC或聚烯烃，或者使用EVA静脉输液管道设备。

本品24小时静脉输注的输液袋配制、复溶和给药

1)本品24小时静脉输注的输液袋配制

仔细核对每个输液袋的处方剂量和输注持续时间。为尽量减少用药错误，使用表3至表5中所述的特定体积来配制本品输液袋。

表3适用于体重>45 kg的患者
表4和表5适用于体重<45 kg的患者

1.在无菌条件下，将270 mL 0.9%氯化钠注射液添加到静脉输液袋中

2.在无菌条件下， 将5.5 mL静脉输注溶液稳定剂转移到含0.9%氯化钠注射液的静脉输注输液袋中。轻轻混合输液袋中的内容物，以避免泡沫形成。丢弃含剩余静脉输注溶液稳定剂的西林瓶。

3.在无菌条件下，将所需体积的本品复溶后的溶液转移到含0.9%氯化钠注射液和静脉输注溶液稳定剂的输液袋中。轻轻混合输液袋中的内容物，以避免泡沫形成。按当地要求处理剩余的贝林妥欧单抗复溶溶液。

4.在无菌条件下，将配有无菌的0.2微米串联过滤器的静脉输液管道连接至输液袋。确保静脉输液管道与输液泵兼容。

5.去除输液袋中的空气。这对于使用移动输液泵尤其重要。只能使用配制好的输注用溶液进行输液管道排气。请勿使用0.9% 氯化钠注射液进行输液管道排气。

6.如果不立即使用，应储存在2°C至8°C环境下[参见表6]。

2)复溶

1. 加入3 mL不含防腐剂的无菌注射用水，通过沿西林瓶壁注入注射用水，而不是直接注入冻干粉末上(获得的最终本品浓度为12.5 μg/mL)。请勿使用静脉输注溶液稳定剂复溶本品冻干粉。

2.轻轻旋转内容物，避免产生过多泡沫。请勿摇晃。

3.在复溶过程中以及输注前，目视检查复溶液，观察是否出现颗粒物质和变色。得到的溶液应为澄清至稍微乳白色，无色至浅黄色。如果溶液浑浊或出现沉淀，请勿使用。

3)给药

使用输液泵，以恒定流速，通过连续静脉输注给药。应使用可编程、可锁定、非弹性并带有警报功能的输液泵。

配制好的输液袋[参见用法用量]室温条件下应在24小时内输注完毕。

起始体积(270mL)大于将给予患者的体积(240mL)，是考虑到静脉输液管道排气的需要，并确保患者将接受完整的给药剂量。

根据配制好 的输液袋上药房标签上的说明，以10 mL小时的恒定输注速率在24小时内完成输注。

本品溶液必须使用配有无菌、无热原、低蛋白结合的0.2微米串联过滤器的静

脉输液管给药。重要提示:请勿冲洗输液管或静脉导管，尤其是更换输液袋时。
在更换输液袋或输注完成时冲洗会导致用药过量及其并发症。当通过多腔静脉导管给药时，本品溶液应通过专用管腔输注。
在输注结束时，静脉输液袋和输液管道中任何未使用的本品溶液均应根据当地要求进行处理。

储存要求

表6提供了复溶后的本品西林瓶和配制好的输液袋的储存时间。

本品冻干粉和静脉输注溶液稳定剂西林瓶在室温下在原包装中最多避光储存8小时。

在说明书的其他章节中更详细地讨论了以下具有临床意义的不良反应:

细胞因子释放综合症参见注意事项

神经系统毒性参见注意事项

感染参见注意事项

肿瘤溶解综合征参见注意事项

中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症参见注意事项

对驾驶和使用机械能力的影响参见注意事项

肝酶升高参见注意事项

胰腺炎参见注意事项

白质脑病参见注意事项

临床试验经验:

由于临床试验在不同的条件下开展，某种药物的临床试验中观察到的不良反应无法直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应进行比较，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

费城染色体阴性的复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病下文描述的安全性数据反映了一项随机、 开放性的阳性对照临床研究(TOWER研究)中贝林妥安欧单抗的暴露情况，其中376名费城染色体阴性的复发性或难治性前体B细胞ALL患者接受了贝林妥欧单抗(n=267)或标准(SOC)化疗(n= 109)治疗。接受贝林妥欧单抗治疗的患者的中位年龄为37岁(范围: 18至80岁)，60%为男性，84%为白人， 7%为亚洲人，2%为黑人或非裔美国人，2%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，5%为多个/其他种族。贝林妥欧单抗组中最常见的不良反应(≥20%) 包括感染(细菌性和未指明病原体)、发热、头痛、输注相关反应、贫血、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症和中性粒细胞减少症。62%的患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应(≥2%)包括发热性中性粒细胞减少症、发热、脓毒症、感染性肺炎、药物过量、脓毒性休克、细胞因子释放综合征、细菌性脓毒症、器械相关感染和菌血症。87%的患者报告了3级或以上的不良反应。12%的接受贝林妥欧单抗治疗的患者因不良反应而终止治疗;神经系统事件和感染是不良事件导致的治疗终止的最常见的原因。16%的患者发生了致死性不良事件。大多数致死性不良事件为感染。表7对第1个治疗周期内接受贝林妥欧单抗治疗的患者中发生率≥10%的不良反应(任何分级)或发生率≥5%的3级或以上不良反应进行了总结。

在中国费城染色体阴性的复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者中开展的20130316研究，在2018年09月28日之前共67例入组研究并接受了≥1剂贝林妥欧单抗。该研究中观察到的中国受试者的安全性与在复发/难治性急性淋巴细胞白血病中评价贝林妥欧单抗的全球研究中观察到的安全性一致。 基于对中国受试者不良事件的中期分析，未发现新的安全性风险。
复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病

来自汇总复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病研究的其他重要的不良反应包括：

血液与淋巴系统疾病:淋巴结病、血细胞吞噬组织细胞增多症和白细胞增多症(包括白细胞增多和白细胞计数增加)全身性疾病及给药部位各种反应:寒战、胸部疼痛(包括胸部不适、胸部疼痛、肌肉骨骼胸部疼痛和非心源性胸痛)、疼痛、体温升高、体温过高和全身炎症反应综合征肝胆系统疾病:高胆红素血症(包括血胆红素升高和高胆红素血症)免疫系统疾病:超敏反应( 包括超敏反应、速发过敏反应、血管性水肿、过敏性皮炎、药疹、药物过敏、多形性红斑和荨麻疹)各类损伤、中毒及手术并发症:用药错误和药物过量(包括药物过量、用药错误和意外药物过量)各类检查:体重增加、免疫球蛋白降低(包括免疫球蛋白降低、血液免疫球蛋白，A降低、血液免疫球蛋白G降低、血液免疫球蛋白M降低和低丙种球蛋白血症)、血碱性磷酸酶升高和高转氨酶血症代谢及营养类疾病:肿瘤溶解综合征各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:背部疼痛、骨骼疼痛和肢体疼痛各类神经系统疾病:震颤(静止震颤、意向性震颤、特发性震颤和震颤)、意识状态改变(包括意识状态改变、意识水平低下、注意力紊乱、昏睡、精神状态改变、昏迷和嗜睡)、头晕、记忆障碍、癫痫(包括癫痫和失张力发作)、失语症、认知障碍、言语障碍、感觉迟钝、脑病和颅神经疾病(三叉神经痛、三叉神经障

碍、第六神经麻痹、颅神经疾病、面神经障碍和面部麻痹)精神病类:失眠、定向障碍、意识模糊状态和抑郁症( 包括抑郁情绪、抑郁症、自杀意念和自杀死亡)呼吸系统、胸及紈隔疾病:呼吸困难(包括急性呼吸衰竭、呼吸困难、劳力性呼吸困难、呼吸衰竭、呼吸窘迫、支气管痉挛、支气管高反应性、呼吸急促和喘息)、咳嗽和咳痰血管与淋巴管类疾病:低血压(包括血压下降、低血压、低血容量性休克和循环衰竭)、高血压(包括血压升高、高血压和高血压危象)、潮红(包括潮红和潮热)和毛细血管渗漏综合征。

免疫原性

与所有治疗性蛋白药相同，本品可能具有免疫原性。已通过电化学发光检测法(ECL)或酶联免疫吸附试验(ELISA) 筛检免疫方法对结合性抗贝林妥欧单抗抗体进行检测，从而对贝林妥欧单抗的免疫原性进行了评估。对于筛检免疫试验中血清检测结:果为阳性的患者，进行体外生物检测以检测是否存在中和抗体。在临床研究中，少于2%接受贝林妥欧单抗治疗的患者的结合性抗贝林妥欧单抗

抗体呈阳性。在生成抗贝林妥欧单抗抗体的9例患者中，7例(78%) 具有体外中和活性。抗贝林妥欧单抗抗体形成可能会影响本品的药代动力学。如果怀疑抗贝林妥欧单抗抗体生成造成具有临床意义的影响，请联系安进公司以讨论抗体检测事宜。抗贝林妥欧单抗抗体生成的检测高度取决于检测的灵敏度和特异性。此外，检测试验中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受到多种因素的影响,包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病等.因此，将抗

贝林妥欧单抗抗体的发生率与其他药物抗体的发生率进行比较可能具有误导性。

本品禁止用于已知对贝林妥欧单抗或制剂中所含任何成分过敏的患者。

细胞因子释放综合症和神经系统毒性

（1）细胞因子释放综合征在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已有危及生命或导致死亡的细胞因子释放综合征(CRS)报告 CRS 发生中位时间为输注开始后 2 天, CRS 消退中位时间为 5 天(在消退的病例中)CRS 的表现包括发热头痛、恶心、乏力、低血压、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、总胆红素升高以及弥散性血管内凝血(DIC)接受贝林妥欧单抗治疗后的 CRS 的表现与输液反应、毛细血管渗漏综合征(CLS)和噬血细胞性组织细胞增生症/巨噬细胞激 活综合征(MAS)的表现重叠。使用所有这些术语来定义贝林妥欧单抗临床试验中的 CRS, 15% 的复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者和 7% 的 MRD 阳性的急性淋巴细胞白血病患者报告了 CRS。
监测患者是否出现这些事件的体征或症状。建议接受本品治疗的门诊患者如果发生与 CRS 有关的体征和症状, 应联系其医护人员。如果发生严重 CRS，暂停本品治疗直至 CRS 消退。如果发生危及生命的 CRS，永久终止本品治疗。针对发生严重或危及生命的 CRS，给予皮质类固醇治疗[参见用法用量]。
(2)神经系统毒性在临床试验中接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，神经系统毒性发生于大约 65% 的患者。在发生神经系统事件的患者中，发生首项事件的中位时间为贝林妥欧单抗治疗的前 2 周内，大多数神经系统事件消退神经系统毒性的最常见(≧10%)表现为头痛和震颤；神经系统毒性的特征因年龄组而异[参见儿童用药及老年患者用药]。开始贝林妥欧单抗给药后，大约 13% 的患者发生 ≥ 3 级(严重、危及生命或导致死亡)的神经系统毒性，包括脑病、抽搐、言语障碍、意识障碍、意识模糊、定向障碍、协调障碍和平衡障碍神经系统毒性的表现包括颅神经疾病。暂停贝林妥欧单抗给药后，大多数神经系统不良事件消退，但部分不良事件最终导致终止治疗。
在患有活动中枢神经系统(CNS)急性淋巴细胞白血病或存在神经系统事件病史的患者中使用贝林妥欧单抗的经验有限曾患或现患临床相关 CNS 疾病的患者被从临床研究中排除。
应监测接受本品治疗的患者是否出现神经系统毒性的体征或症状建议接受本品治疗的门诊患者如果发生神经系统毒性的体征或症状，应联系其医护人员。根据建议暂停或终止本品治疗[参见用法用量]。
（3）感染临床研究中大约 25% 接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者发生严重感染，例如脓毒症、感染性肺炎、菌血症、机会性感染和导管部位感染，其中部分危及生命或导致死亡。在合适的情况下，可以使用预防性抗生素并在本品治疗期间进行适当的监测。应监测患者是否出现感染的症状和体征，并适当治疗。
（4）肿瘤溶解综合征在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到危及生命或导致死亡的肿瘤溶解综合征(TLS)。本品治疗期间应当采取适当的预防措施，包括治疗前非毒性的细胞减少治疗和治疗时补液，以防止 TLS 发生应当监测患者的 TLS 症状与体征。如有需要可暂停或停止使用本品以应对此类不良事件[参见用法用量]。
(5)中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，包括危及生命的病例。本品输注期间应监测相应的实验室参数(包括但不限于白细胞计数和中性粒细胞绝对计数)。如果出现长期中性粒细胞减少症，应暂停使用本品。
（6）对驾驶和使用机械能力的影响由于本品可能会引起包括惊厥在内的神经系统不良事件，接受本品治疗的患者有可能会发生意识丧失[参见注意事项]。建议患者在本品给药期间避免驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或具有潜在危险的机械。
（7）肝酶升高贝林妥欧单抗治疗期间已观察到肝酶短暂升高的事件在临床研究中接受贝林妥欧单抗治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，肝酶升高发生的中位时间为 3 天。这些肝酶短暂升高事件大多数在发生 crs 的情况下观察到。对于在 CRS 以外情况下观察到的事件，至肝酶升高事件的发生的中位时间为 19 日。在未发生 CRS 的患者中，大约 7% 发生 ≥ 3 级肝酶升高事件，并导致<1% 患者终止治疗。在本品治疗开始前和治疗过程中应监测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、y-谷氨酰转移酶(GGT)和总胆红素。如果转氨酶升高至正常上限的 5 倍以上或总胆红素升高至正常上限的 3 倍以上，应暂停本品治疗。
(8)胰腺炎在临床研究中和上市后环境中接受贝林妥欧单抗联合地塞米松治疗的患者中已有致死性胰腺炎的情况报告[参见不良反应]。
应对发生胰腺炎体征和症状的患者进行评价。针对胰腺炎的管理可能需要暂时中断或终止本品和地塞米松治疗[参见用法用量]。
(9)白质脑病在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到提示白质脑病的头颅磁共振成像(MR)改变，尤其是对于曾接受头颅放疗和抗白血病化疗(包括全身性高剂量甲氨蝶呤或鞘内注射阿糖胞苷)的患者。这些影像学改变的临床意义尚不明确。
(10)配制和给药错误贝林妥欧单抗治疗中已有配制和给药错误事件发生应当严格遵守药物配制(包括混合)和给药说明，以尽量避免用药错误(包括剂量不足和药物过量)[参见用法用量]。
(11)免疫接种尚未对贝林妥欧单抗治疗期间或之后活病毒疫苗接种的安全性进行研究不建议在本品治疗开始前至少 2 周、治疗期间以及最后 1 个本品周期治疗后免疫功能恢复之前接种活病毒疫苗。

已观察到药物过量的情况，包括1例成人患者在短时间内使用了相当于推荐治疗剂量133倍的贝林妥欧单抗。

在复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病儿童和青少年患者中开展的1/2期研究的剂量评价阶段，1例患者在30 μg/m2/日(高于最大耐受/推荐剂量)剂量下，在存在危及生命的细胞因子释放综合征(CRS) 的情况下发生了致死性心力衰竭事件[参见注意事项和不良反应。

药物过量引起的不良反应与推荐治疗剂量下观察到的不良反应--致,包括发热、震颤和头痛。如果发生药物过量，应暂停给药，监测患者的毒性体征，并提供支持治疗[参见注意事项。在所有毒性消退且暂停输液至少12小时后，可考虑以正确的治疗剂量重启本品给药[参见用法用量。

妊娠 风险总结 根据其作用机制，贝林妥欧单抗在用于孕妇时可能会导致包括 B 细胞淋巴细胞减少症在内的胎儿损害尚无贝林妥欧单抗用于孕妇的数据在动物生殖研究中，给予妊娠小鼠的鼠替代分子可透过胎盘屏障(参见药理毒理应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。 本品适用人群中重大出生缺陷和流产的背景发生率未知所有妊娠都有出生缺陷、丢失或其他不良结局的背景风险。 临床考量 胎儿/新生儿不良反应 由于新生儿子宫内暴露于本品后可能出现 B 淋细胞减少症，应在接种活病毒疫苗之前对婴儿的 B 淋巴细胞进行监测[参见注意事项]。哺乳 风险总结 目前尚无关于贝林妥欧单抗是否在人乳中存在、对哺乳婴儿的影响或是否对乳汁产生影响的信息。因为许多药物在人乳中排泄，并且由于暴露于本品的哺乳婴儿可能发生严重不良反应，包括 B 细胞淋巴细胞减少症，建议患者在接受本品治疗期间和治疗后至少 48 小时内不要进行母乳喂养。尚未在中国儿童患者中确定贝林妥欧单抗的有效性和安全性。 境外临床研究数据表明，接受贝林妥欧单抗治疗的儿童患者中的不良反应的类型与复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者中观察到的相似[参见不良反应。儿童人群中比成人人群中更频繁(差异210%)的不良反应包括发热(80% vs.61%)、高血压(26% vs. 8%)、贫血(41% vs. 24%)、输液相关反应(49%vs. 34%)、血小板减少症(34% vs. 21%)、白细胞减少症(24% vs.11%)以及体重增加(17% vs.6%)。在年龄小于2岁的儿童患者中(婴儿)，神经系统毒性的发生率与其他年龄组无显著不同，但其表现不同;报告的仅有的事件术语是激越、头痛、失眠、嗜睡和易激惹。婴儿中低钾血症的发生率(50%) 也高于其他儿童年龄队列(15-20%)或成人人群(17%)。所有在贝林妥欧单抗临床研究中接受治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，大约12%患者≥65岁，2%患者≥75岁。未观察到这些患者与年轻患者之间安全性或有效性存在总体性差异,并且其他报告的临床经验未发现老年患者与年轻患者之间的疗效差异。但是，老年患者中严重感染和神经系统毒性的发生率更高，包括认知障碍、脑病和意识模糊[参见注意事项。

未开展正式对贝林妥欧单抗的药物相互作用研究。贝林妥欧单抗开始治疗时导致的细胞因子短暂释放可能会抑制CYP450酶。在合并使用CYP450底物(尤其是具有狭窄治疗指数的CYP450底物)的患者中，第1周期前9日和第2周期前2日发生药物-药物相互作用的风险最高。应当监测这些患者中的毒性(例如华法林)或药物浓度(例如环孢霉素)。如有需要，应调整合并用药的剂量。

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

86978217000086

贝林妥欧单抗是一/种双特异性 CD19 导向的 CD3 T 细胞衔接分子，与 B 系细胞表面表达的 CD19 和 T 细胞表面表达的 CD3 结合。通过将 T 细胞受体(TCR)复合体中的 CD3 与良性和恶性 B 细胞中的 D19 连接激活内源性 T 细胞。贝`林妥欧单抗介导 T 细胞与肿瘤细胞间突触的形成、上调细胞粘附分子、产生细胞水解蛋白、释放炎性细胞因子和 T 细胞增殖，定向裂解 CD19 + 细胞。

遗传毒性和致癌性贝/林妥欧单抗未进行遗传毒性和致癌性研究。
生殖毒性贝林妥欧单抗尚未开展研究评估对生育力的影响。小鼠替代分子 13 周重复给药毒性研究中，未见对雄性`和雌性生殖器官的不良影响。小鼠替代分子胚胎-胎仔发育毒性研究中，孕鼠在器官形成期静脉给予小鼠替代分子，替代分子可以穿过胎盘屏障，没有引起胚胎胎仔毒性或致性。妊娠小鼠中观察到预期的 B 细胞和 T 细胞耗竭，未评估对胎仔血液学的影响。

TOWER 研究
一项随机、开放性的多中心研究(TOWER 研究）对贝林妥欧单抗和标准(SOC)化疗的有效性进行了比较。符合条件的患者年龄 ≥ 18 岁，患有复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病[骨髓中原始细胞占比 > 5% 对诱导治疗原发性难治或最后 1 次治疗难治，或处于未经治疗的第一次复发中且首次缓解持续时间<12 个月，或处于未经治疗的第 2 次或以上复发中，或在异体造血干细胞移植(alloHSCT)后任何时间发生复发]贝林妥欧单抗在第 1 周期第 1-7 日给予 9 μg/日的剂量，第 8-28 日给予 28 μg/日的剂量第 25 周期(每个周期为期 42 天以及第 6-9 周期(每个周期为期 84 天)第 1-28 日给予 28ug/日的剂量。在发生不良事件时可进行剂量调整。SOC 化疗包括氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子(FLAG)：大剂量阿糖胞苷(HiDAC）：基于大剂量甲氨蝶呤(HDMTX）的组合：或氯法拉滨/基于氯法拉滨的方案。
405 例患者被按 2:1 的比例随机分至接受贝林妥欧单抗或研究者选择的 SOC 化疗。随机分组按照知情同意时评估的年龄(<35 岁 vs ≥ 35 岁)、既往挽救治疗(是 vs.否)和既往 alloHSCT(是 vs.否)分层。两个治疗组之间人口统计学和 基线特征平衡(请参见表 9)。

在 271 例被随机分至试验组的患者中，267 例患者接受了贝林妥欧单抗治疗中位治疗周期数为 2 个周期(范围:1 至 9)：267 例患者(99%)接受了第 1-2 周期(诱导治疗)，86 例患者(32%)接受了第 3-5 周期(巩固治疗)，27 例患者(10%)接受了第 6-9 周期(持续治疗)。在 134 例被随机分至 SOC 组的患者中，25 例在开始研究治疗之前退出研究，109 例患者接受了中位治疗周期为 1 个周期的治疗(范围:1 至 4 个周期)。
有效性的确定基于总生存期(OS)。该研究证实，接受贝林妥欧单抗治疗的患者与接受 SOC 化疗的患者相比，OS 发生显著改善。
有关 TOWER 研究的有效性结果，请参见下文图 1 和表 10

* MT03-211 研究*
MT103-211 研究是一项开放性、多中心、单臂研究。符合条件的患者年龄 ≥ 18 岁，患有费城染色体阴性的复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(处于复发的首次挽救治疗中且首次缓解持续时间 12 个月，或者在首次挽救治疗后复发或难治，或者在 alloHSCT 后 12 个月内复发骨髓原始细胞占比 ≥ 10%）。本品通过连续静脉输注给药。本研究的推荐剂量确定为第 1 周期第 1-7 日 9 μg/日和第 8-28 日 28ug/日，后续周期第 1-28 日 28 μg/日在发生不良事件时可以进行剂量调整。治疗人群包括 185 例接受至少 1 次贝林妥欧单抗输注的患者：中位治疗周期数为 2 个周期(范围:1 至 5)接受贝林妥欧单抗治疗后达到缓解，但之后复发的患者，可以选择接受贝林妥欧单抗再次治疗在接受治疗的患者中，中位年龄为 39 岁(范围:18 至 79 岁)，63/185 例患者(34.1% 在接受贝林妥欧单抗治疗前接受了 HSCT，32/185 例患者(17.3%)既往曾接受超过 2 种挽救治疗有效性基于贝林妥欧单抗治疗 2 个周期内的完全缓解(CR)率、CR 持续时间以及达到 MRD 阴性的 CRCR 伴部分血液学恢复(CRCRh)的患者比例表 11 展示了该研究的有效性结果。达到 CR/CRh*的患者中接受 HSCT 率为 39%(30/77 例)。

ALCANTARA 研究
一项开放性、多中心、单臂研究(ALCANTA 研究)对贝林妥欧单抗用于费城染色体阳性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病治疗的有效性进行了评价。符合条件的患者年龄 ≥ 18 岁，患有费城染色体阳性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血 病，在至少 1 种第二代或第二代以上酪氨酸激酶抑制剂(TK 治疗后复发或难治，或者不耐受第二代 TKI，且甲磺酸伊马替尼不耐受或难治贝林妥欧单抗在第 1 周期第 1-7 日以 9ug/日的剂量给药，第 8-28 日以 28ug/日的剂量给药，后续周期第 1-28 日以 28 g/日的剂量给药。在发生不良事件时可以进行剂量调整。
治疗人群包括 45 例接受至少 1 次贝林妥欧单抗输注的患者：中位治疗周期数为 2 个周期(范围：1 至 5)。人口统计学和基线特征可参见表 12

有效性基于贝林妥欧单抗治疗 2 个周期内的完全缓解(CR)率、CR 持续时间以及达到 MRD 阴性的 CR/CR 伴部分血液学恢复(CR/CRh＊)的患者比例表 13 列出了 ALCANTARA 研究的有效性结果。5/16 例(31%)达到缓解的患者在贝林妥欧单 4 抗诱导的 CR/CRh＊缓解期内接受了异体 HSCT。10 例患者记录有 T315Ⅰ突变；4 例患者在 2 个贝林妥欧单抗治疗周期内达到了 CR。

在 5 至 90 μg/m2/日的剂量范围/内(大约等效于 9 至 162 μg 日)，成人患者的贝林妥欧单抗的药代动力学特征呈线性。连续静脉输注后，1 天内达到稳态血清浓度(CSS)，并随时间推移保持稳定。在测试的剂量范`围内，平均 CSS值的升高大致与剂量呈正比。在临床上按照 9 μg/日和 28μ/日的剂量治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病时，平均(SD)CSS值分别为 228(356)pg/mL 和 616(537)pg/mL。
*分布 *贝林妥欧单抗连续静脉输注时，估计的末端相平均(SD)分布容积(Vz)为 4.35(2.45)L。
代谢尚未研究贝林妥欧单抗的代谢途径。预计与其他治疗性蛋白质相似，通过分解代谢途径降解成小肽和氨基酸。
排泄临床研究中，患者接受贝林妥欧单抗连续静脉输注后，估算的平均(SD)全身清除率为 3.11(2.98)L/小时，平均(SD)半衰期为 2.10(1.41)小时。在临床剂量条件下，测定的通过尿液排泄的贝林妥欧单抗量可忽略不计。
年龄、性别和体表面积群体药代动力学分析结果表明，年龄(18 至 85 岁)、性别、体重(39 至 149 kg)和体表面积(1.31 至 2.70m2)不会影响贝林妥欧单抗的药代动力学。
肝功能损害尚未在肝功能损害患者中开展正式的药代动力学研究。
肾功能损害尚未在肾功能损害患者中开展正式的药代动力学研究。
药代动力学分析显示，中度肾功能损害思者(CrCL 在 30 至 59 mL/min 之间，N = 21)与肾功能正常患者(CrCl>90 mL/min，N = 215）间的平均贝林妥欧单用于重度肾功能损害(CrCL<30 mL/min)或正接受血液透析的患者的药代信息。
药效学在 4 周连续静脉^输注期间，药效学反应表现为 T 细胞活化和初步再分布、外周血 B 细胞减少以及短暂的细胞因子升高 外周血 T 细胞的再分布(即 T 细胞粘附至血管内皮和/或转移至组织内)发生于开始贝林妥欧单抗输注或剂量递增后。对于大多数患者，1 至 2 天内 T 细胞数首先下降，随后在 7 至 14 天内返回至基线水平在少数患者中观察到 T 细胞计数升高至超过基线水平(T 细胞扩增)。
在 ≥ 5 μg/m2/日或 ≥ 9 μg/日的剂量水平下，在大多数在第 1 治疗周期中的外周血 B 细胞数下降至低于或等于 10 个细胞/μL。在治疗周期间的 2 周无药阶段内，未观察到外周血 B 细胞计数恢复在 0.5 μg/m2/日和 1.5 μg/m2/日的剂量水平下以及在少数接受更高剂量治疗的患者中观察到 B 细胞未完全耗尽。
对细胞因子 IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和 TNF-γ进行了测定，结果发现 IL-6、IL-10 和 TNF-γ水平升高。在开始贝林单抗输注后 2 天内观察到细胞因子升高幅度最大。输注期间，细胞因子水平升高在 24 至 48 小时内返回至基线。与第 1 治疗周期的前 48 小时相比，后续治疗周期中发生细胞因子水平升高的患者数目更少，且强度更低。
特殊人群儿童：儿童患者临床试验数据表明，在 5 至 30ug/m2/日的剂量范围内，贝林妥欧单抗的药代动力学呈线性。5 和 15ug/m2/日剂量下的平均(SD)稳态浓度(Css值分别为 162(179)和 533(392)pg/mL。估计的平均(SD)分布容积(Vz）、清除率(CL)和末端相半衰期(t1/2，z)分别为 3.14(2.97)L/m2、1.88(1.90)L/hr/m2和 2.04(1.35)小时。
中国人群(20130316 特设期中分析临床研究报告)：对截止到 2019 年 01 月 18 日的 88 例受试者药代动力学分析的结果显示，9 μg/天和 28 μg/天剂量水平下第 1 周期血清中贝林妥欧单抗的稳态平均(SD)浓度(Css)分别为 114(50.6)pg/mL 和 492(261)pg/mL。估计的平均(SD)清除率(CL)为 3.34(2.19)L/hr。在这个研究中，贝林妥欧单抗的中国成人药代动力学参数位于全球研究中测试的非中国成人受试者数值范围内，显示无种族敏感性。

注射剂

35μg/瓶

本品每盒含有:1支一次性使用西林瓶，含35μg贝林妥欧单抗，为无菌、不含防腐剂的 的白色至近白色冻干饼状物。1支一次性使用的玻璃西林瓶，含10 mL静脉溶液稳定剂，为无菌、不含 防腐剂的无色至淡黄色澄清溶液。请勿使用静脉输注溶液稳定剂复溶本品 的冻干粉。

使用前，将含有本品冻干粉的西林瓶和静脉输注溶液稳定剂的西林瓶置于原 包装中，2°C至8°C避光储存。请勿冷冻。 配制好的含本品溶液的静脉输液袋应在2°C至8°C条件下储存和运输。应 置于经验证的包装内装运，保持温度在2°C至8°C。请勿冷冻。

60个月

国药准字SJ20200026