沛卓说明书

Doravirine Tablets

多拉韦林

活性成分:多拉韦林. 化学名称: 3-氯-5-[[1-[(4,5-二氢-4-甲基- -5 -氧代-1H-1,2,4-三唑- -3-基)甲基]-1,2-二.氢-2-氧代- 4-(三氟甲基) -3-吡啶基]氧基]苯甲腈。 分子式: C17H11CIlF3N5O3 分子量: 425.75

本品为白色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗无NNRTI类耐药的HIV-1感染成年患者。

成人患有 本品的成人推荐剂量方案为每天一次，每次一片100mg片剂，口服用药，可与或不与食物同服。 剂量缺失 如果患者错过了1剂本品，则应尽快服用，除非已经接近下一次服药的时间。患者不应一次服用2剂，而应在规定的时间服用下一剂。 儿科患者 尚未在18岁以下的患者中确定本品的安全性和疗效。 老年患者 关于在65岁及以上的患者中使用多拉韦林的数据有限。暂无证据表明老年患者需要的剂量与年轻成年患者有所不同。老年患者无需调整剂量。 肾功能损伤 轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需调整剂量。本品尚未在终末期肾病患者中得到充分研究，且尚未在透析患者中进行过研究。 肝功能损伤 轻度( Child-PughA级)或中度( Child- Pugh B级)肝功能损伤患者无需调整剂量。本品尚未在重度肝功能损伤患者( Child-PughC级)中进行研究。 与利福布汀合并给药 如果本品与利福布汀合并给药，应每天两次(间隔约12小时)每次服用一片本品。 尚未对多拉韦林与其他CYP3A中度诱导剂合并给药进行评估，但是，预计多拉韦林浓度会降低。如果不能避免与其他CYP3A中度诱导剂(例如，达拉非尼、雷西那德、波生坦、硫利达嗪、萘夫西林、莫达非尼、特罗司他乙酯)合并给药，则应每天两次(间隔约12小时)每次服用一-片100 mg片剂。

最常见的不良反应有恶心、头晕、头痛、疲倦、腹泻、胃( 腹部) 疼痛、异梦、免疫重建综合征。使用联合治疗方案时，产生的不良反应有乙肝病毒感染恶化、新的肾脏问题、骨骼问题、免疫重建综合征。

本品不应与强效细胞色素P450 (CYP ) 3A酶诱导剂合并给药，因为可能会出现多拉韦林血浆浓度的显著降低，这可能会降低本品的有效性。这些药物包括但不限于以下几种: 抗惊厥药卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英 雄激素受体抑制剂恩扎鲁他胺: 抗分枝杆菌药利福平、利福喷汀 细胞毒素米托坦 圣约翰草(贯叶连翘)

1. 药物相互作用 应谨慎将本品与可能减少多拉韦林暴露量的药物共同开具处方。 2.免疫重建建炎性综合征 已经报道联合抗逆转录病毒治疗患者中有免疫重建综合征发生。在联合抗逆转录病毒治疗初始阶段，免疫系统应答患者可能发生针对惰性或残留机会感染的炎症反应(如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎( PCP )或肺结核)，这可能需要进一步评价及治疗。此外，还报道在免疫重建环境中发生自身免疫异常(如格雷夫斯病、多发性肌炎、格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎) ;但是发作时间较多变，可能在开始治疗后数月发生。

暂无已知的针对本品药物过量的特异性治疗方法。如果发生药物过量，应对患者进行监测，并根据需要进行标准支持治疗。

哺乳期妇女 风险概述 尚不清楚多拉韦林是否分泌至人乳中。由于存在潜在的HIV-1 传播以及哺乳婴儿发生严重不良反应的可能性，所以，如果哺乳期妇女正在接受本品治疗，应指导其不要进行母乳喂养。 动物数据 从妊娠第6天到哺乳期第14天,经口给药(450 mg/kg/天)后，多拉韦林可以分泌至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第14天给药后2小时，乳汁浓度约为母体血浆浓度的1.5倍。 抗逆转录病毒妊娠登记 为了监测暴露于本品的妊娠患者的母亲-胎儿结局，设立了国际抗逆转录病毒妊娠登记处(APR)。 风险概述 暂无足够的人体数据，可用于确定本品是否会对妊娠结局造成风险。尚未对女性在妊娠期间使用多拉韦林进行评估。在大鼠和家兔中进行的生殖研究中，采用的暴露量高达推荐人体剂量( RHD )在人体内所达暴露量的约9倍(大鼠)和8倍(家兔),这些研究并未表明多拉韦林对妊娠或胚胎发育产生有害影响。

由于DELSTRIGO是一种完整的治疗方案，因此不推荐与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV-1感染。

MSD International GmbH

86979325000364

已确立的和其他潜在药物相互作用 多拉韦林主要由CYP3A代谢,诱导或抑制CYP3A的药物可能影响多拉韦林的清除。多拉韦林和诱导CYP3A的药物合并给药可能导致多拉韦林的血浆浓度降低,并降低多拉韦林的治疗效果[见禁忌和注意事项]。本品和作为CYP3A抑制剂的药物合并给药可能导致多拉韦林的血浆浓度增加。 剂量为100 mg的多拉韦林每天一次给药不太可能对经CYP酶代谢药物的血浆浓度产生具有临床相关性的影响。 未观察到或预测到与本品有相互作用的药物 在临床研究中评估了本品与以下药物的药物间相互作用，且两种药物均无需进行剂量调整:氢氧化铝/氢氧化镁/含二甲基硅油的抗酸剂、泮托拉唑、阿托伐他汀、含有炔雌醇和左旋炔诺酮的口服避孕药、二甲双胍、美沙酮、咪达唑仑、索磷布韦/雷迪帕韦、艾尔巴韦/格拉瑞韦、多替拉韦、拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯。 当本品与阿巴卡韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、拉替拉韦、马拉韦罗、替诺福韦艾拉酚胺、丁丙诺啡、纳洛酮、达卡他韦、西美瑞韦、地尔硫卓、维拉帕米、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、卡格列净、利拉鲁肽、西他列汀、赖诺普利或奥美拉唑合并给药时，预期不会发生具有临床相关性的药物间相互作用。

遗传毒性 多拉韦林Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠经口给予多拉韦林450mg/kg，以暴露量计，约为人体推荐剂量100mg/日下暴露量的7倍,未见对生育力、交配能力或早期胚胎发育的影响。 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予多拉韦林高达450mg/kg、妊娠兔经口给予多拉韦林高达300mg/kg，以暴露量AUC计，分别为人体推荐剂量下暴露量的9倍和8倍，未见0胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠妊娠第6天到至哺乳第20天经口给予多拉韦林高达450mg/kg，未见产期发育毒性。多拉韦林可通过胎盘转移至胎仔，大鼠和兔妊娠第20天时胎仔多拉韦林血浆浓度分别为母体血浆浓度的52%和40%。从妊娠第6天到哺乳第14天，大鼠经口给予多拉韦林高达450mg/kg/天，多拉韦林可分泌至大鼠乳汁中，在哺乳第14天给药后2小时，乳汁浓度约为母体血浆浓度的1.5倍。 致癌性 Tg RasH2转基因小鼠6个月致癌性试验和大鼠经口给药长期致癌性试验中，多拉韦林暴露量分别为人体推荐剂量下暴露量的6倍和7倍时，未见致癌性。仅在高剂量组雌性大鼠中可见甲状腺滤泡旁细胞腺瘤和癌的发生率有统计学意义的升高，但仍在历史背景数据范围内。

无抗逆转录病毒治疗史的成人患者 本品的疗效基于对在抗逆转录病毒初治HIV-1感染受试者(N=1494 )中进行的两项随机、多中心、双盲、活性对照I期临床试验( DRIVE -FORWARD和DRIVE- AHEAD )的96周数据进行的分析。在DRIVE- -FORWARD中，766 名受试者接受随机分组，并接受至少1剂每天一次多拉韦林或每天一次DRV + r 800/100 mg，二者分别与恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯( FTC/TDF )或阿巴卡韦/拉米夫定(ABC/3TC )联合给药(由研究者具体选择)。在基线时，受试者的中位年龄为33岁,16%为女性，27%为非白人，4%为乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染，10%有艾滋病史，20%的HIV-1 RNA大于100,000 copies/mL, 86%的CD4+T细胞计数大于200 cells/mm3，13%接受ABC/3TC治疗，87%接受FTC/TDF治疗;治疗组之间的上述特征相似。 在DRIVE -AHEAD中，728 名受试者接受随机分组，并接受至少1剂每天一次多拉米替或EFV/FTC/TDF治疗。在基线时，受试者的中位年龄为31岁，15%为女性，52%为非白人，3%为乙型肝炎或丙型肝炎共感染，14%有艾滋病史，21% 的HIV-1 RNA大于100,000 copies/mL, 88%的CD4+ T细胞计数大于200 cells/mm3;治疗组之间的.上述特征相似。 述;由于试验设计不同，故不应在试验之间进行直接比较。 在DRIVE - FORWARD中，多拉韦林在人口统计学和基线预后因素方面表现出一致的疗效，基线预后因素包括性别、人种、种族、NRTI背景疗法、基线HIV-1 RNA( ≤100,000 或> 100,000copies/mL)、CD4+ T细胞计数和病毒亚型。本品和DRV + r组中的平均CD4+ T细胞计数相对于基线分别增加224和207 cells/mm3。在DRIVE- -AHEAD中，多拉米替在人口统计学和基线预后因素方面表现出一致的疗效，基线预后因素包括性别、人种、种族、基线HIV-1 RNA (≤100,000 或> 100,000 copies/mL)、CD4+ T细胞计数和病毒亚型。多拉米替和EFV/FTC/TDF组中的平均CD4+ T细胞计数相对于基线分别增加 238和223 cells/mm3。

吸收 口服给药后，在给药后2小时达到峰值血浆浓度。对于100 mg片剂，多拉韦林的绝对生物利用度约为64%。 分布 基于一次IV微量给药，多拉韦林的分布体积为60.5L。多拉韦林与血浆蛋白的结合率约为76%。 代谢 基于体外数据，多拉韦林主要由CYP3A代谢。 消除 多拉韦林的终末半衰期(t1/2) 约为15小时。多拉韦林主要通过氧化代谢消除。以原型药物通过尿液排泄的量极小。预计原型药物的胆汁排泄并不显著。 食物对口服吸收的影响 同时给予健康受试者单一本品片剂给药和高脂肪餐，导致多拉韦林AUC和C24分别增加16%和36%，而Cmax未受到显著影响。 特殊人群 肾功能损伤 多拉韦林的肾脏排泄量极少:大约6%的给药剂量以原型排泄至尿液中。在一项对8名重度肾功能损伤受试者和8名无肾功能损伤受试者进行比较的研究中，重度肾功能损伤受试者的多拉韦林单剂量暴露高出43%。在一项群体药代动力学分析中， 肾功能未对多拉韦林药代动力学产生具有临床相关性的影响。轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未在终末期肾病患者或接受透析的患者中对多拉韦林进行研究[见“用法用量”]。 肝功能损伤 多拉韦林主要通过肝脏代谢和消除。在-项对8名 中度肝功能损伤受试者(Child- -Pugh 评分B )与8名无肝功能损伤的受试者进行比较的研究中，多拉韦林的药代动力学并无具有临床相关性的差异。轻度或中度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未在重度肝功能损伤患者(Child- _Pugh评分C )中对多拉韦林进行研究[见“用法用量”]。 儿童患者 尚未确定本品在18岁以下患者中的药代动力学和给药建议。 老年人 在|期试验或群体药代动力学分析中，与年龄小于65岁的受试者相比，在65岁及以上受试者中未发现多拉韦林药代动力学存在具有临床相关性的差异。 人种 根据一项在健康受试者和HIV- -1感染受试者中对多拉韦林进行的群体药代动力学分析,未发现多拉韦林药代动力学存在具有临床相关性的人种差异。 性别 对于多拉韦林，在男性和女性之间没有发现具有临床相关性的药代动力学差异。

片剂

100mg

包装于高密度聚乙烯瓶中，30片/瓶。

密封，30C以下保存。

30个月

国药准字HJ20200050