海芮思说明书

Idursulfase beta Injection

艾度硫酸酯酶β

活性成份：艾度硫酸酯酶β。
辅料：磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯 20，注射用水适量。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型(MPSⅡ，亨特综合征)患者的酶替代治疗。
本品尚未在 38 个月龄以下儿童中开展临床试验。

1.推荐剂量Hunterase 的推荐剂量方案为 0.5 mg/kg 体重，每周一次静脉输注。 Hunterase 是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用 100mL0.9% 氯化钠注射液稀释。
每瓶 Hunterase 含 2.0 mg/mL 艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为 3.0 mL，仅供一次性使用。建议使用配备 0.2 微米(μm)过滤器的输液器应在 1-3 小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过 8 小时在输注开始前 15 分钟内，初始输注速率应为 8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每 15 分钟增加 8 ml/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过 100 ml/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。 Hunterase 不应在输液管内与其他产品同时进行输注。
*2.制备和给药说明 *使用无菌技术， Hunterase 应由专业医护人员进行制备和给药。
根据患者的体重和 0.5 mg/kg 推荐剂量确 Hunt 定应给予的总体积和所需药瓶数量。
患者体重(kg) × 0.5 mg/kg Hunterase÷2 mg/ml = Hunterase 总体积(mL)
Hunterase 总体积(mL)÷3 mL/瓶 = (药瓶)总数
(四舍五入以确定应抽取的 Hunterase 总体积所需的整瓶数量。)
目视检查每个小瓶。 Hunterase 是一种澄清至轻微乳光、无色溶液。如果小瓶内溶液存在变色情况或颗粒物质，请勿使用该溶液。请勿摇晃 Hunterase。
使用 100ml0.9% 氯化钠注射液稀释计算的 Hunterase 总体积稀释后，应轻轻混合输液袋内的溶液，但勿摇晃。如果稀释溶液在制备后 8 小时内未使用或冷藏，则应将其丢弃。稀释溶液可在冷藏条件下最长储存 48 小时。

艾度硫酸酯酶最常见的不良反应为发热(63% )、头痛(59% )和关节痛(31% )，其他不良反应(大于20% )还有四肢痛、瘙痒、高血压、全身乏力、幻视。108例应用艾度硫酸酯酶治疗的患者中有16例(15%)出现过敏反应，包括皮肤、呼吸或心血管系统方面的不适症状，其中11例出现呼吸困难，缺氧，癫痫发作等明显的过敏反应。因此，过敏体质患者应适当减慢输注速度，预先使用抗组织胺类或皮质激素。如果出现严重的输液反应应该立即暂停输注并进行适当的治疗。

对本品成份或任何辅料发生过重度或危及生命的超敏反应者。

输液相关反应Hunterase 给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度, 包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。
速发过敏反应和超敏反应在 Hunterase 临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应, 但在输注 Hunterase 的同类药物期间观察到一些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应, 反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注 Hunterase 时应准备好随时可用的适当医疗支持措施如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓 HunteraseHunteras 输注速率和/或提前停用(如果出现严重症状)进行管理。
与给药相关的急性呼吸系统并发症呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。
急性心肺功能衰竭风险在 Hunterase 临床试验及上市应用中尚未发现急性心肺功能衰竭病例，
但据国外文献报道，易受循环负荷过大影响的患者，或患有急性潜在呼吸系统疾病或心脏和/或呼吸功能受损，且有输液限制指征的患者在使用同类产品输注过程中可能有心脏或呼吸状态严重恶化的风险。在使用 Hunterase 输注过程中，应随时准备适当的医疗支持和监测措施，根据需要延长观察时间。
基因完全缺失/大片段基因重排患者Hunterase 用药和基因的相关性目前尚未得出确定性的结论。据国外文献报道，基因完全缺失/大片段基因重排的儿科患者暴露于同类品种后，出现抗体(包括中和抗体)的概率较高。与错义突变基因型患者相比，该基因型患者发生输液相关不良事件的概率较高并倾向于表现出疗效不显著(通过尿液中糖胺聚糖的量、肝脏大小和脾脏体积的减少进行评估)。
谨慎注射输注 Hunterase 后反复发生严重的输液相关反应的患者。
有对 Hunterase 成分过敏病史的患者。
有因 Hunterase 成分发生休克病史的患者。

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症 I 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

绿十字

86979548000059

黏多糖贮积症Ⅱ型(MPSⅡ，也/称亨特综合征）是一种 X 染色体连锁隐性疾病，
由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)缺乏引起 MPSⅡ患者由于 IDS 缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导`致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。
艾度硫酸酯酶β可提供外源性 DS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的 M6P 受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的 GAG。

遗传毒性尚未开展/艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。
生殖毒性雄性大鼠每周 2 次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5 mg/kg(以体表面积计算，约为人体推荐周剂量的 1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明`显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。
致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

截至目前， Hunterase 的临床试验中有 2 项已完成试验，包括 1 项Ⅰ/Ⅱ期试验和 1 项Ⅲb 期试验。还有 1 项为正在进行的Ⅲ期试验。
试验 1是一项在 MPSⅡ受试者中开展的Ⅰ/Ⅱ期单盲、随机、以同类品种 Elaprase 为活性对照临床试验。静脉输注给药，每周一次，持续 24 周。招募了 31 例年龄 6 至 35 岁、既往接受过酶替代治疗的韩国男性受试者并随机分配至
三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg，每周一次：10 例受试者； Hunterase 10 mg/kg，每周一次：10 例受试者；以及活性对照药 0.5 mg/kg，每周一次：11 例受试者)。该试验的主要目的是基于尿 GAG 从基线到第 24 周的变化百分比药效学测量指标评估 Hunterase 的疗效。次要疗效目的包括从基 线到第 24 周的尿 GAG 变化，6 分钟步行试验(6-MWT)变化和变化百分比，肝脏体积变化和变化百分比，心脏大小变化和变化百分比，心脏功能变化，关节活动度变化和变化百分比，以及肺功能变化。主要观察终点如表 1 所示。
表 1 Ⅰ/Ⅱ期临床试验主要试验终点结果

试验 2是一项针对小于 6 岁 MPSⅡ儿童患者的Ⅲb 期、单臂、非对照、开放标签试验。该试验纳入了 6 例既往接受酶替代治疗的韩国患儿，予以静脉输注 Hunterase0.5 mg/kg，每周一次，持续 52 周本试验的主要目的是通过收集不良事件(包括输液相关不良事件)相关信息进行安全性评估。次要目的包括审查 52 周治疗后 ECG、生命体征、实验室检查和体格检查结果的变化，免疫原性评估，以及尿 GAG 的变化。
经 Hunterase 治疗 52 周后，主要的疗效结果如表 2 所示。
表 2 Ⅲb 期临床试验主要疗效终点结果

试验 3是一项评估 Hunterase 对亨特综合征(黏多糖贮积症Ⅱ型患者的疗效和安全性的随机、双盲、以 Elaprase 为活性对照(第 1 部分和开放标签、历史安慰剂对照(第 2 部分)的 3 期试验。该试验全部纳入了中国初治患者。在已完成的第 1 部分中，将 20 名 5 至 53 岁的中国初治男性 MPSⅡ患者随机分配至 2 个治疗组(Hunterase0.5 mg/kg，每周一次，12 例受试者；活性药物 0.5 mg/kg 每周一次，8 例受试者)。第 1 阶段试验的探索性疗效结果为：第 53 周 6-MWT 相对基线值的 Hunterase 变化量分别是组 52.33±34.49m，活性药物组
44.71±49.30m。第 53 周尿 GAG 较基线的变化量分别为 Hunterase 组-203.55
±152.39 mg GAG/g 肌酐，活性药物组-166.5±90.21 mg GAG/g 肌酐。另外，通过腹部 MRI 测定肝脏和脾脏的体积，发现 Hunterase 组和活性药物组受试者在接受给药后肝脏和脾脏的体积均减小。

Ⅲ期研究中对既往未/接受过 ERT 治疗的亨特综合征患者进行的双盲、随机化、活性对照研究，收集了由 12 名患者组成的试验组(Hunterase)的药代动力学数据。每周一次静脉内给予 0.5 mg/kg 的 Hunterase，持续 52 周(共 13 个周`期)，并在访视 2(周期 1D1)和访视 26(周期 7D1)给药前即刻、开始输注后 5
分钟、1、2、6、8、12、24、48 小时采集血液以评估药代动力学(共 9 个采血点)。使用抗原特异性 ELISA 测定法定量测定艾度硫酸酯酶β的血清浓度。
主要药代动力学参数如下：
表 3 Ⅲ期临床研究 Hunterase 药代动力学参数表

未进行药物乳汁分泌、胎盘屏障和血脑屏障的相关动力学研究。未对特殊人群进行药代动力学研究。

注射剂

6mg(3mL)/瓶

1瓶/盒

国药准字SJ20200022