欧适维说明书

Cenegermin eye drops

塞奈吉明

活性成份:本品是一种由大肠杆菌表达产生的重组人神经生长因子(rhngF),每毫升含塞奈吉明 20 微克。

辅料:二水海藻糖、甘露醇、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠二水合物、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇 6000、L-甲硫氨酸、注射用水、盐酸、氢氧化钠、氮气。

本品适用于治疗成人中度(持续性角膜上皮缺损至重度(角膜溃疡)神经营养性角膜炎。

需遵从眼科医生或眼科专业保健人员的医嘱使用。
给药剂量和给药方法
成人:
推荐给药剂量:将本品滴在患眼结膜囊内,1 次 1 滴,一日 6 次,每 2 小时 1 次,从早晨开始 12 小时内用完,连续周。眼睛感染的患者应该在使用本品前进行抗感染治疗。如果漏滴一次,应按照既定的治疗方案继续进行下一次给药。漏用的药物需在药物开瓶后 12 小时的保质期内使用。单次给药不能超过 1 滴。

给药方式:仅限眼部使用。
如佩戴隐形眼镜,在使用塞奈吉明滴眼液之前摘除隐形眼镜,用药 15 分钟后重新佩戴。

给药准备
本品包含:装载药液的玻璃瓶套盒和辅助患者用药的配件套盒。
装载药液的玻璃瓶套盒:在无菌、无防腐剂的多剂量玻璃瓶中装有 1 ml 塞奈吉明溶液,用橡皮塞和铝塑组合盖封闭,用纸盒包装。包装规格:每盒装 7 个多剂量小瓶。患者将收到每周用量(盒),其中包含 7 瓶塞奈吉明滴眼液。该药品只能与特定的药瓶转接头和一次性移液器一起使用,该给药装置将与每周用量的塞奈吉明滴眼液分开提供。

辅助患者用药的配件套盒:将分别提供 7 个小瓶转接头(即每天 1 个)、42 个移液器(即每天 6 个)和 42 个消毒巾(即每天 6 个),以满足使用药物一周,以及一张用药记录表。额外的转接头(1 个),移液器(3 个)和消毒巾(3 个)也将作为备件提供。

药房:包含每周用量药物小瓶的纸盒,必须存放在冰箱(-20 ℃ 5 ℃ )中。
患者:将收到每周用量的纸盒,其中包含 7 个多剂量的塞奈吉明滴眼液小瓶,应将其存放在 2-8 ℃ 的冰箱中直至使用当天患者还将收到独立包装的转接头、移液器和消毒湿巾。

在每天早晨的相同时间,从 2-8 ℃ 的冰箱中取出单个的多剂量塞奈吉明滴眼液小瓶,确定并记住之后 12 小时的治疗时间表。含有该产品的多剂量小瓶应按照以下说明准备:

1)用刚刚洗干净的手,将小瓶放在稳定的平面上,然后取下塑料瓶盖。
2)剥去转接头泡罩包装的背面。
3)在不从其泡罩包装中取出转接头的情况下将转接头连接到药瓶上,将转接头垂直向下推,直至其卡在小瓶颈部上方,此时,转接头的针刺穿小瓶的橡胶塞子。确保转接头正确连接在小瓶,在之后的所有操作中,都不要将其从小瓶上取下。

4)取下并丢弃转接头的泡罩包装。避免接触转接头的表面。抽取和使用单剂量塞奈吉明滴眼液,应遵循以下步骤:

5)取出一个消毒湿巾并轻轻擦拭转接头的连接器阀门表面。清洁后,应让阀门干燥大约一分钟。

6)将移液器从其保护性包装中取出。7)将移液器顺时针拧入转接头的连接器。
8)确保将移液器活塞完全推下。
9)在连接移液器的情况下将小瓶倒置并轻轻向外拉动移液器活塞直到它到达停止点,并确保将溶液吸入移液器。

10)检查移液器并确认其中包含溶液。气泡可能导致堵塞并阻止移液器正常填充(特别是在第一次取药时)。如果移液器是空的,请将连接移液器的小瓶保持倒置,将活塞完全推入并再次拉出。

11)正确填充后,从转接头的连接器上拧下移液器。

12)用中指和拇指握住移液器,指向下方,将头部向后倾斜,并将移液器定位在患病的眼睛上方。拉下眼睑。轻轻推动移液器活塞,直到将一滴滴入结膜下穹窿。

13)马上丢弃用过的移液器并在滴注完毕后擦拭溢出眼外的药水。
14)如果出现失误并且药物没有滴入眼睛,请使用新的移液器和消毒湿巾重复上述步骤。

15)在治疗当天,小瓶可以在每次使用后放回冰箱或储存在 25 ℃ 以下(保持小瓶与转接头处于连接状态)。

每次使用新的消毒湿巾和新的移液器,应每 2 小时(每天 6 次)重复上述用药说明(步骤 5 至 15)。

小瓶和任何剩余的溶液必须在一天结束时丢弃,并且不迟于连接转接头后 12 小时(不管残留的溶液是否留在小瓶中)。

为确保每 2 小时准确给药,建议患者设置闹铃作为给药提醒。
为保证每天使用 6 次,建议患者使用配件套盒中提供的用药记录表。在该卡上,患者应该记录每周第一次使用的日期,每天小瓶打开的时间(即转接头连接到小瓶时),以及本周内每次眼部给药的时间。

任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。
*肝肾损伤患者用药: *
该药物尚未在肝肾功能受损的患者中进行研究,在这类人群中暂不需要调整剂量。

眼痛是最为常见的不良反应，约16%的患者报告出现了眼睛疼痛，这可能与因病丧失的知觉得以恢复有关。 超过5%的患者所报告的其他不良事件则包括眼睛肿胀（炎症）、泪液增多（泪液分泌增加）和眼睛充血。

对活性物质或成分中列出的任何辅料成份过敏者。

角膜溶解或穿孔的风险
在开始使用塞奈吉明滴眼液治疗之前,需评估是否有角膜溶解或穿孔的风险,是否需紧急手术或其他操作,塞奈吉明不能用于需要立即手术的患者。

眼部反应
塞奈吉明滴眼液可能会引起轻度至中度的眼部不适,如眼部疼痛。如怀疑或发现眼部反应较重,患者需联系医生。

使用皮质类固醇或含有防腐剂的滴眼液
在治疗神经营养性角膜炎时应避免使用已知会抑制上皮愈合的眼部外用药物,包括皮质类固醇或含有防腐剂的滴眼液,如含有苯扎氯铵,聚季铵盐-1,苯并十二烷基溴化铵,西曲溴胺和其他季铵衍生物,这些药物可能会影响角膜愈合。

眼部感染
在使用塞奈吉明滴眼液之前应该治疗眼部感染。如果发生眼部感染,应该暂停塞奈吉明滴眼液直至感染控制。

眼部肿瘤
塞奈吉明是一种生长因子,理论上会对眼部肿瘤造成影响。对眼部肿瘤患者,应谨慎使用塞奈吉明滴眼液。在使用该药物治疗期间和之后均需监测这些患者的肿瘤进展。

隐形眼镜
在使用塞奈吉明滴眼液之前摘除隐形眼镜,用药 15 分钟后重新佩戴,佩戴隐形眼镜(治疗或矫正)理论上可能限制塞奈吉明在角膜病变区域的分布。

对驾驶和操作机械的影响
该治疗对患者驾驶和使用机器的能力有微小的影响,因为在滴眼后几分钟内可能导致暂时视力模糊或其他视觉障碍。如果滴眼时发生视力模糊,必须等视力清晰后才能驾驶或使用机器。

怀孕 没有关于孕妇使用塞奈吉明的数据。动物研究表明,就生殖毒性而言,塞奈吉明皮下给药没有直接或间接的有害影响。 塞奈吉明的全身吸收可忽略不计或不会发生。 作为预防措施,最好避免在怀孕期间使用塞奈吉明滴眼液。哺乳 目前尚不清楚塞奈吉明是否在人乳中分泌不能排除对母乳喂养期儿童的风险。应权衡母乳喂养对儿童的益处以及治疗对妇女的益处,然后决定是否需要停止母乳喂养还是停止/禁用这种治疗。 生育能力 没有关于塞奈吉明对人类生育能力影响的数据。

Patheon Italia S.p.A.

86983045000016

本品含有/塞奈吉明,一种重组人神经生长因子。
神经生长因子是一种内源性蛋白,通过眼前段中特异性高亲和力(即,TrkA)和低亲和力(即,75NTR)神经生长因子受体参与神经元分化`和维持,以支持角膜的神经支配和完整性。

生殖毒性:
雌/雄大鼠于交配前至少 14 天至交配后至少 18 天每天皮下注射给予塞奈吉明,剂量高达 267 g/kg/天(最大推荐人眼用剂量的 1709 倍时对雌雄大鼠的生育力参数未见影响。

在一般`毒性试验中,皮下或滴眼给予塞奈吉明,在 ≥ 119 g/kg/天(最大推荐人眼用剂量的 1119 倍)剂量下,雌性动物中可见卵巢相关改变,包括持续发情、卵巢滤泡囊肿、黄体萎缩/减少及卵巢重量改变。

在胚胎胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠和妊娠兔于器官发生期每天皮下注射给予塞奈吉明,在 ≥ 42 g/kg/天(最大推荐人眼用剂量的 267 倍剂量下可导致着床后丢失轻微增加,两种动物中均未确立着床后丢失的未见不良反应剂量(NOAEL)。在大鼠中,267 g/kg/天最大推荐人眼用剂量的 1709 倍)剂量下各有 1 例胎仔观察到脑积水和输尿管异常。在兔中,83 g/kg/天(最大推荐人眼用剂量的 534 倍)剂量下胎仔观察到心血管畸形,包括室间隔和房间隔缺损、心脏扩大和主动脉弓扩张各 1 例。在 133ug/kg/天和 42 g/kg 天剂量下,大鼠和兔未见胎仔畸形。

在围产期毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每天皮下注射给予塞奈吉明,剂量高达 267 g/kg/天,未影响分娩,子代未见给药相关的不良毒性反应。

在亲代大鼠和兔中,可见对塞奈吉明的免疫原性反应。鉴于塞奈吉明在动物中属于异源蛋白,这种反应可能与人无关。

以下临床研究数据均来自于国外临床试验。
两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(NGF0212 和 NGF0214)在患有中度(持续性角膜上皮缺损)或重度(膜溃疡)神经营养性角膜炎,且对非手术治疗效果不佳的患者中评估塞奈吉明滴眼液的有效性和安全性。在两项研究中,患眼给予塞奈吉明滴眼液或安慰剂每天 6 次,持续 8 周,并进行随访。

研究 NGF0214 共招募 48 名患者(平均年龄 65±14 岁、范围 33-94 岁),给予塞奈吉明滴眼液 20 g/ml 或安慰剂(每组 24 名患者)治疗研究 NGF0212 共招募 174 名患者(平均年龄 61±16 岁,范围 18-5 岁),给予不含 L 甲硫氨酸的塞奈吉明滴眼液和安慰剂;对其中的 156 名患者进行疗效评估,将两种不同剂量的药品,即 20 g/ml 和 10 ug/ml 塞奈吉明与安慰剂(每组 52 名患者)相比较。

下表总结了两项研究中,接受塞奈吉明滴眼液 20 g/ml 和安慰剂治疗的患者,治疗 4 周和 8 周后,持续性角膜上皮缺损或角膜溃疡的完全愈合率(主要终点,定义为角膜荧光素染色最大直径<0.5 mm)

在两项研究中,在治疗 8 周后,出现角膜完全无染色(改良牛津量表 0 级)的患者百分比,最佳矫正远视力评分(早期治疗糖尿病视网膜病变研究视力表字母)的最小二乘均值自基线的变化,以及用 Cochet-Bonnet-触觉计测量的以毫米为单位的角膜敏感度的改善(与基线相比的差异 > 0,总结在下表中。

在研究 NGF0212 中,用塞奈吉明滴眼液治疗 8 周结束时被认为完全愈合的患者,在 12 个月的随访期内没有复发倾向。在初始塞奈吉明滴眼液 20ugml 治疗后愈合并且可追踪的 31 名患者中,超过 80% 在 12 个月随访期结束时仍然完全愈合。

吸收
塞奈吉明主要/通过泪液分泌和通过鼻泪管清除;在眼部给药后,小部分在结膜和眼眶周围组织吸收,很小一部分透过角膜吸收。

对患者的药代动力学研究发现,塞奈吉明没`有累积效应。通常,塞奈吉明滴眼液的全身吸收可忽略不计。

分布
给药后,塞奈吉明主要分布在眼前段。在大鼠中进行的分布实验,用放射性标记塞奈吉明,表明当剂量明显高于治疗神经营养性角膜炎的临床剂量时,可以分布到视网膜和眼后段。在目前的眼部给药剂量下,检测全身塞奈吉明的浓度不高于用药前基线水平,由此可见,塞奈吉明无全身组织分布。

生物转化
眼部给药的塞奈吉明主要通过泪液分泌清除,其余部分主要通过局部组织蛋白酶进行生物转化。

清除
通过滴眼给予的塞奈吉明,大部分通过泪液分泌清除。
另外,通过测定 20 名健康受试者的血清神经生长因子(NG)浓度来评估塞奈吉明全身暴露情况。这些受试者接受每次一滴(35l)塞奈吉明滴眼液(相当于 0.70 g 塞奈吉明)的单次和多次(每天 6 次给药。这项研究中还包括一个安慰剂组,10 名健康受试者只接受安慰剂。

在基线/给药前,塞奈吉明组 20 名受试者中有 17 名血清 NGF 浓度低于定量限(LLOQ<15pg/ml),其余 3 名受试者的血清 NGF 浓度在 120pg/ml 至 503pg/ml 之间。

在基线/给药前,安慰剂对照组的 10 名受试者中有 8 名血清 NF 浓度低于定量限值(LLOQ<15pg/ml),其^余 2 名受试者的血清 NGF 浓度范围为 15pgml 至 116pg/ml 之间。

总的来说,塞奈吉明治疗与血清 NGF 浓度之间没有明显的相关性。

眼用制剂

1ml: 20ug

7瓶/盒，配套提供配件套盒用于患者辅助给药。配件套盒内附：转接头、移液器、消毒湿巾和用药记录表（与药品分开贮藏）。

国药准字SJ20200020