耐斯宝说明书

Darbepoetin alfa Injection

达依泊汀α

主要成分： 达依泊汀 α 是由 165 个氨基酸残基（C800H1300N228O244S5；分子量 18176.59 道尔顿）组成的糖蛋白质（分子量：约 36000 道尔顿），是通过将人肝 细胞来源的促红素 cDNA 的修饰体导入中国仓鼠卵巢细胞内表达产生的 5 个氨 基酸残基被置换的人促红素衍生物。

辅料： 聚山梨酯 80、L-蛋氨酸、磷酸二氢钠、氯化钠、磷酸氢二钠、注射用水

应为无色澄明液体。

本品用于治疗接受血液透析的成人慢性肾病患者（CKD）的贫血。 未证明本品能改善患者生活质量、疲乏或身体状态。 本品不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注。

初始剂量 当血红蛋白水平低于 10 g/dL 时，开始本品治疗。 初始剂量为 20μg/次，每周 1 次，静脉注射。 从其他促红细胞生成素〔EPO-α,EPO-β〕制剂转换治疗时初始剂量 计算出转换前一周的促红细胞生成素制剂总药量，参考表 1 本品的推荐剂量替 换原促红细胞生成素的治疗。本品初始给药频率为每周 1 次。 表 1 替换促红细胞生成素的剂量换算表

维持剂量 治疗期间应根据患者 Hb 浓度变化情况调整剂量（见剂量调整），如 Hb 浓度 达到目标范围（目标 Hb 浓度可参考临床指南进行个体化调整），则以该剂量进 行维持治疗。
给药间隔的调整 接受本品每周 1 次给药的患者，如果 Hb 浓度稳定在目标范围内，经医生评 估后，可用每周维持剂量的 2 倍作为单次剂量，并改为每 2 周给药 1 次。 每 2 周给药 1 次时，如单次给药剂量达 180μg 也无法使血红蛋白浓度达到 目标范围时，则应将剂量减半，变更为每周 1 次给药。
剂量调整 参考表 2 和表 3 进行剂量调整。可根据贫血程度、血红蛋白升高速度调整剂 量，最大单次给药量为 180μg。 如果治疗 4 周 Hb 升高﹤1.0 g/dL 或低于目标范围下限连续 2 周时，应参考 表 2 或表 3 提高 1 个剂量级别。增加剂量时应逐级提高。 如果治疗 4 周内 Hb 浓度升高﹥2.0 g/dL 或高于目标范围上限连续 2 周时， 应参考表 2 或表 3 降低 1 个剂量级别。经医生评估，必要时也可降低 2 个或以上 级别。 对于在 12 周递增期内疗效不佳的患者，进一步增加本品剂量不太可能改善 疗效，并可能增加风险。

治疗前及治疗期间评估
在开始本品治疗前，应纠正或排除其他贫血原因（如维生素缺乏、代谢或慢 性炎症疾病、出血等）。治疗开始后和每次剂量调整后，应每周监测血红蛋白，直至血红蛋白平稳。 所有患者在治疗前和治疗期间均需评估铁储备状态。当血清铁蛋白低于 100 ug/L 或转铁蛋白饱和度低于 20%时，需给予补铁治疗。 治疗期间，应定期监测血钾水平。如血钾升高，应考虑停用本品，直至血钾恢复。

本品主要的不良反应为高血压、卒中、血栓栓塞事件、惊厥、过敏反应、皮 疹/红斑和纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）（见【注意事项】）。 下文按系统器官分类和频率列出了不良反应的发生率。频率定义为：十分常 见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；偶见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000， ＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（无法根据现有数据估算）。根据临床 对照研究和上市后经验统计的不良反应发生率为：

部分不良反应描述 1、心血管系统不良反应： 在 CKD 患者中开展了三项研究心血管不良结局的随机对照试验（表 4），比 较了以较高血红蛋白（13-14 g/dL）为治疗目标和以较低血红蛋白（9-11.3 g/dL） 为治疗目标时的心血管不良结局。结果表明，在以较高血红蛋白为治疗目标时， 达依泊汀 α 增加了死亡、心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓形成和其他血栓栓塞事件的风险。

2、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA） 在个别病例中报告了与达依泊汀 α 治疗相关的抗促红细胞生成素中和性抗 体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。如诊断为 PRCA，患者必须停止本 品治疗，并且不得换用另一种重组促红细胞生成蛋白（见【注意事项】）。 3、超敏反应 超敏反应十分常见。本品的严重超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿、 过敏性支气管痉挛、皮疹和荨麻疹（见【注意事项】）。 4、重度皮肤不良反应 在使用本品的患者中观察到可能危及生命或致死的重度皮肤不良反应 （SCAR），包括 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN） （见【注意事项】）。 5、惊厥 在接受达依泊汀 α 治疗的患者中报告了惊厥。在 CKD 适应症开展的临床试验中，偶见惊厥。癫痫患者应慎用达依泊汀 α（见【注意事项】）。 6、免疫原性 本品可能存在免疫原性。在临床研究中，使用 Biacore®法检测 1501 例 CKD 患者，在接受本品治疗前，59 例（4%）患者检测到结合抗体。在本品治疗期间 （范围：22～177 周），新增 1 例患者产生达依泊汀 α 的结合抗体。没有患者检 测到达依泊汀 α 或内源性促红细胞生成素的中和抗体，未发生与抗体相关的 PRCA。 抗体发生率高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。试验中观察到的抗体 （包括中和抗体）阳性率可能受试验方法、样本处理、样本采集时间、合并用药 和基础疾病多种因素影响。 达依泊汀 α 的中和抗体可与内源性促红细胞生成素或其他 ESAs 发生交叉反 应，导致 PRCA 或重度贫血（伴或不伴其他血细胞减少症）。

本品禁用于以下患者：  高血压未控制的患者。  本品或其他红细胞生成素蛋白药物治疗后出现纯红细胞再生障碍性贫血 （PRCA）的患者。  对本品成分或红细胞生成素蛋白药物有过敏史的患者。

红细胞生成刺激剂类药物可能增加死亡、心肌梗死、卒中、静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成和肿瘤进展或复发的风险。 在对照研究中，当给予红细胞生成刺激剂（ESA）使血红蛋白目标水平＞11 g/dL时，患者发生死亡、严重心血管不良反应和卒中的风险增加。 尚无试验验证某个血红蛋白目标水平、本品的某个剂量或给药策略不会增加风险。 应使用可以减少红细胞（RBC）输注需求的最低剂量。

1、死亡、心肌梗死、卒中和血栓栓塞风险增加 合并有心血管疾病和卒中的患者慎用。当给予达依泊汀 α 使血红蛋白目标水 平＞11 g/dL 时，会增加死亡、心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管 通路血栓形成和其他血栓栓塞事件的风险，且未增加获益。对红细胞生成刺激剂 （ESAs）疗法应答不足的 CKD 患者发生心血管反应和死亡的风险更高。2 周内 血红蛋白增高速度超过 1 g/dL 可能会导致上述风险。有对照临床试验显示，ESAs 增加了冠状动脉搭桥术（CABG）患者的死亡风险和畸形矫正术患者的深静脉血 栓形成（DVT）风险。 2、癌症患者的死亡率增高和/或肿瘤进展或复发风险增加临床试验显示，ESAs 缩短了乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫 颈癌患者的总生存期和/或增加了肿瘤进展或复发的风险。对于合并癌症的患者， 应使用可以避免红细胞输注的最低剂量。 3、高血压 禁用于高血压未控制的患者。在本品的临床研究中，大约 40%的患者在治疗 早期需要开始或强化降压治疗。在接受本品治疗的患者中报告了高血压脑病和癫 痫发作。应在开始治疗前和治疗期间适当控制高血压。如果高血压难以控制，应 减量或暂停本品。告知患者依从降压治疗和饮食限制的重要性。 4、癫痫发作 本品可增加癫痫发作的风险。癫痫患者应慎用本品。在开始本品治疗的前几 个月，密切监测患者是否出现神经系统先兆症状。告知患者在新发癫痫发作、先 兆症状或癫痫发作频率改变时及时就医。 5、本品治疗后血红蛋白的应答缺乏或丧失 对于在 12 周递增期内疗效不佳的患者，进一步增加本品剂量不太可能改善 疗效，并可能增加风险。如果出现血红蛋白的应答缺乏或丧失，应寻找原因。铁、 叶酸或维生素 B12 缺乏会降低 ESAs 的有效性，应进行纠正。并发感染、炎症或 创伤事件、隐性失血、溶血、重度铝中毒、基础血液病或骨髓纤维化也可能影响 红细胞生成。应考虑将网织红细胞计数作为评价的一部分。 如果排除了典型的无反应原因，且患者出现网织红细胞减少，则应考虑进行 骨髓检查，评价是否发生纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。如果骨髓符合 PRCA， 则应进行抗促红细胞生成素抗体检测。在未发生 PRCA 的情况下，可按照建议调 整剂量（见【用法用量】）。 6、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA） 在达依泊汀 α 治疗组患者中报告了 PRCA 和重度贫血病例，伴或不伴产生 促红细胞生成素中和抗体后出现的其他血细胞减少症。如果在本品治疗期间出现 重度贫血和网织红细胞计数降低，应停用本品，并评估患者是否出现促红细胞生 成素中和抗体。已证实这些抗体会与所有促红细胞生成蛋白发生交叉反应，因此 怀疑或确认伴促红细胞生成素中和抗体的患者不应转换接受本品治疗。如果患者 在接受本品或其他 ESAs 后发生 PRCA，应永久停用本品，并禁止改用其他 ESAs。 7、严重过敏反应本品治疗后可能会发生严重过敏反应，包括速发过敏反应、血管性水肿、支 气管痉挛、皮疹和荨麻疹。如果发生严重过敏或速发过敏反应，立即永久停用本 品，并给予抗过敏治疗。 8、重度皮肤不良反应 有接受 ESAs（包括达依泊汀 α）治疗的患者报告了水疱和皮肤剥脱反应， 包括多形性红斑和 Stevens-Johnson 综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）。 应告知患者可能出现的体征和症状，并密切监测皮肤反应。如果出现相关的体征 和症状，应立即停用本品，并考虑替代治疗。如果怀疑出现重度皮肤反应，如 SJS/TEN，立即停用本品，且不得重新使用本品。 9、透析管理 开始本品治疗后，患者可能需要调整其透析处方。接受本品治疗的患者可能 需要增加肝素抗凝治疗，以预防血液透析期间体外循环回路凝血。 10、其他人群用药 在所有达依泊汀 α 研究中，排除标准均包括活动性肝病，因此没有来自肝 功能受损患者的数据。由于肝脏被视为达依泊汀 α 和重组人促红素（rHuEPO）的主要消除途径，因此肝病患者应慎用本品。 镰状细胞贫血患者应慎用本品。 运动员慎用。 健康人误用本品可能导致红细胞比容过度增加。这可能导致危及生命的心 血管系统并发症。

本品用药过量可导致血红蛋白水平高于期望水平，应根据临床指征，停药或 者减量，并且/或予以静脉放血。ESAs 药物过量后可引起各种致命的心血管系统 并发症，已观察到重度高血压病例。

本品尚未在妊娠女性中开展充分、严格的对照研究。妊娠女性使用本品时，应考虑本品对母亲的获益和风险，以及对胎儿的可能风险。尚不清楚本品是否会分泌至人乳中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期妇女使用本品，应权衡考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的获益，母亲对本品的临床需求，以及本品或基础母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。本品在中国儿童中的有效性及安全性尚未确立。一般情况下，老年人生理功能低下，且常患有高血压等循环系统并发症，所以给予本品时，应多次测定血压及血红蛋白浓度或红细胞比容，并适当调整给药量及给药次数。 在参与达依泊汀 α 临床研究的 1801 例 CKD 患者中，44%的患者年龄≥65岁，而 17%的患者年龄≥75 岁。老年患者与年轻患者之间未观察到安全性或疗效差异。

迄今为止获得的临床结果未表明达依泊汀 α 与其他物质存在任何相互作用。 本品可能与红细胞高度结合的物质发生相互作用，例如环孢菌素、他克莫司。 如果本品与任何这些治疗同时给药，应监测这些药物的血液浓度，并随血红蛋白 的变化调整剂量。

泰尔茂株式会社甲府工厂

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达依泊汀 α 通过与内源性促红细胞生成素相似的作用机制，促进红细胞的 生成。

遗传毒性 达依泊汀 α Ames 试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验、体外哺乳动物细 胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雄雌大鼠于交配前、交配期以及雌性大鼠妊娠早期（妊娠第 1、3、5、7 天）1 周 3 次静脉注射给药，剂量达 10μg/kg 未见对生殖行为、生育力及精子参 数有明显影响，≥0.5μg/kg 剂量下可见平均吸收胎数和平均着床后胚胎丢失率增 加。 妊娠大鼠（妊娠第 6 至 15 天）和兔（妊娠第 6 至 18 天）器官形成期静脉 注射给药，剂量达 20μg/kg 未见胚胎胎仔毒性或其他不良结果，≥1μg/kg 剂量下 可见大鼠、兔胎仔体重轻微降低，为药理学放大作用。大鼠一周 3 次给药生育 力试验中，≥0.5μg/kg 每周 3 次给药可见早期着床后胚胎丢失增加，尚不明确着 床后胚胎流产率增加反应的是药物对子宫环境的影响还是对妊娠的影响。 围产期毒性试验中，雌性妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 23 天隔日静脉 注射给药，0.5μg/kg 最低试验剂量下未见明显胎仔毒性。≥2.5μg/kg 剂量下可见 F1 代幼仔体重降低，这与幼仔死亡率轻微增加及睁眼和包皮分离延迟相关。F1 代从出生观察至成熟、交配，未见对 F2 代有给药相关的明显影响。

既往未接受过重组人促红素治疗
国外临床试验
一项随机、开放性、对照研究中，在既往未接受过 ESAs 治疗的 CKD 透析患 者中给予达依泊汀 α（N=90）或依泊汀 α（N=31），以纠正贫血。达依泊汀 α 治 疗组 72%（95% CI：62%，81%）的患者和依泊汀 α 治疗组 84%（95% CI：66%， 95%）的患者达到了主要疗效终点。在达依泊汀 α 治疗的最初 4 周内，血红蛋白平均增高 1.1 g/dL（95% CI：0.82 g/dL，1.37 g/dL）。
中国临床试验
一项随机、开放性、非劣效设计对照研究中，在既往未接受过 ESAs 治疗的 CKD 并接受血液透析治疗的患者中给予重组人促红素注射液（n=14）或达依泊 汀注射液（n=21）治疗贫血。试验期间根据受试者的 Hb 浓度变化调整研究药 物的剂量，使受试者的 Hb 浓度维持在目标范围内（10.0 g/dL~12.0 g/dL）。试验 主要疗效指标是两组评价期（21 周~28 周）的平均 Hb 浓度。结果显示，达依泊 汀组平均 Hb 浓度为 11. 3g/dL，相比对照组（10.7 g/dL）组间差为 0.60 g/dL（95% 置信区间（CI）：0.12 ~ 1.08g/dL），其 95%置信区间的下限高于预设非劣效界值 （-1.0 g/dL），非劣效成立。
从其他重组人促红素转换治疗
国外临床试验
一项在日本开展的随机、双盲对照、等效性研究中，120 名正在接受血液透 析，并正在接受重组人促红素（rHuEPO）治疗的肾性贫血患者，连续给予 28 周 静脉注射本品（n=61）或依泊汀 α（n=59），本品每周 1 次，依泊汀 α 每周 2 次 或 3 次。初始剂量根据 rHuEPO 的剂量确定，在 10~60μg 的范围内调整本品剂 量，使 Hb 水平保持在目标范围内（9 g/dL~12 g/dL，且在基线 Hb 水平±1g/dL 范 围内）。前 20 周为剂量调整期，后 21~28 周为评价期。主要疗效终点是从基线期 到评估期的血红蛋白水平变化（等效界值为-1.0 到 1.0 g/dL）。对 90 例符合方案 集患者进行初步疗效分析（本品组 39 例，依泊汀 α 组 51 例）。本品组 Hb 水平 的平均变化为-0.04 g/dL（95%CI，-0.26 至 0.18 g/dL），而依泊汀 α 组 Hb 水平的 平均变化为-0.11 g/dL（95%CI，-0.34 至 0.12 g/dL）。Hb 水平变化的治疗差异为 0.07g/dL（95%CI：-0.25，0.39g/dL）。95%置信区间在预设等效界值内。
中国临床试验
一项达依泊汀 α 注射液替换重组人促红素注射液的随机、非劣效性对照试验 中，受试者为接受血液透析治疗的稳定期 CKD 患者，入选前接受促红素治疗且 血红蛋白浓度稳定在 10 g/dL~12 g/dL 之间。研究期间接受达依泊汀 α 注射液 （n=152）或重组人促红素注射液治疗（n=59），达依泊汀 α 注射液初始剂量根据 之前所接受的促红素剂量确定；试验期间根据受试者的 Hb 浓度变化调整研究药 物的剂量，使受试者的 Hb 浓度维持在目标范围内（10.0 g/dL~12.0 g/dL）。试验主要疗效指标是评估评价期相比基线期的 Hb 浓度变化量，211 例患者治 疗的结果显示，达依泊汀 α 组和对照组 Hb 变化量分别为 -0.07 g/dL 和-0.15 g/dL， 组间差（达依泊汀 α 组－对照组）为 0.08g/dL（95% CI：-0.22 ~ 0.39 g/dL），其 95% CI 的下限高于预设非劣效界值（-1.0 g/dL），非劣效成立。

本品在接受血液透析的肾性贫血患者中开展了药代动力学研究，静脉给药 10~180 μg 后进行血液透析，本品血清浓度-时间曲线呈双相性，终末半衰期（T1 / 2）为 32.11h（SD 5.44）~ 48.67 h（SD 10.02），清除率为 52.69 ml / h（SD 10.83）~ 87.49 mL / h（SD 28.32），分布体积（Vss）为 2785 mL（SD 545）~ 3970 mL （SD 826）。 重复静脉给药后，血清谷浓度未见明显变化。临床前研究表明，本品肾脏清 除率极低，不影响血清半衰期。

注射剂

30ug/0.5mL;20ug/0.5mL;10ug/0.5mL;60ug/0.5mL;40ug/0.5mL

10 支/盒，1 支/盒。

2～8℃避光保存，禁冻结。

24 个月。

S20200011,S20200012,S20200013,S20200014,S20200015