立美芙说明书

Brodalumab Injection

布罗利尤单抗

有效成份：布罗利尤单抗，由中国仓鼠卵巢细胞表达制备的全人源抗人白细胞介素-17 受体 A 的单克隆抗体(IgG2)。
辅料：L-谷氨酸、L-脯氨酸、聚山梨酯 20。

适合系统治疗或光疗的成人中至重度斑块状银屑病。

用法: 皮下给药
用量: 初始给药为成人在第一次、第 1 周、第 2 周皮下给予 210 mg，此后每 2 周 1 次皮下给药。
操作相关事项:
1.本品必须由医生或在医疗机构的医生的直接监督下进行注射。
2.每次给药都要变换注射部位。此外，请不要注射在皮肤敏感部位、皮肤异常部位(受伤、发红、硬化、肥厚、皮屑等部位)、银屑病部位。
3.给药部位最好在大腿部、腹部或上臂外侧。避免在同一部位多次注射，每次给药时变更注射部位。
4.适用于本品治疗的患者通常在给药开始后 12 周以内出现治疗反应。当 12 周以内未取得治疗反应时，请慎重考虑是否继续使用本品治疗。
5.将本品装入外包装箱中避光保存。此外，在外箱开启后也要避光保存。
6.启封后马上使用。
7.本品仅可皮下注射使用。
8.给药前从冰箱中取出后放置至常温。
9.本品为单次使用的制剂，请不要重复使用。

1.重度感染症患者(有可能使症状恶化)。
2.活动性结核病患者(有可能使症状恶化)。
3.对本品成分存在过敏症既往史的患者。
4.克罗恩病患者(有克罗恩病史患者中的数据有限，有可能导致疾病恶化)。

1.需在能够处理包括结核等感染在内的紧急医疗情况的医疗机构, 在充分具备本品使用知识与经验的医师指导下, 判定使用本品的获益超过危险性的患者可使用本品。
2.本品可能增加感染症发病风险, 因此应对患者进行充分观察留意感染的发生，当给予本品出现了感染特征或症状时，应立即就诊。
3.在开始使用本品实施治疗前，要充分考虑其是否适用于包括光疗在内的既存全身系统疗法(生物制剂除外)。尚未明确本品与免疫抑制剂或光疗联用的安全性与有效性。
4.感染患者或疑似为感染症的患者，可能加重感染。
5.具有结核病既往史的患者应定期实施胸部影像学检查等相关检验检查，警惕结核病复发。
6.具有抑郁症、抑郁状态或此类既往史的患者以及具有自杀念头或自杀企图既往史的患者应慎重给药。应告知患者护理人员和家属需要警惕抑郁、自杀意念、焦虑或其他情绪变化的出现或恶化，如果发生此类事件，应联系其医疗护理提供者。如果患者出现新的或恶化的抑郁症状和/或确定有自杀意念或行为，建议停止本品治疗。
7.在临床试验中有报告称出现了皮肤与皮肤以外的恶性肿瘤。尚未明确其与本品之间的因果关系，但需关注发生恶性肿瘤的潜在风险。
8.尚未明确本品与其他生物制剂联用后的安全性与有效性，因此避免联用其他生物制剂。且当变更使用其他生物制剂时，需密切关注是否存在感染征兆。
9.在本品给药过程中，无法排除因活体疫苗接种导致感染症发病的风险，建议不要接种活体疫苗。
10.在以银屑病临床试验中，日本 177 例中 3 例(1.7%)、国际 4461 例中 122 例(2.7%)确认了抗布罗利尤单抗结合抗体，但是未见产生抗布罗利尤单抗中和抗体的报告。需要说明的是，在以风湿性关节炎患者为对象实施的国际临床试验中，有报告称 211 例中 2 例(0.9）产生了抗布罗利尤单抗中和抗体。需要注意的是，当有布罗利尤单抗存在时，检测中和抗体的试验在检测中和抗体上存在局限性；因此，产生中和抗体的发生率可能被低估。

没有本品用于妊娠女性的人体数据。尚无人乳汁中是否存在布罗利尤单抗对哺乳婴儿的作用或对乳汁分泌影响的数据。在哺乳食蟹猴的乳汁中检测到了布罗利尤单抗。应该结合母亲对布罗利尤单抗的临床需求、布罗利尤单抗或母亲状态对哺乳婴儿的潜在不良影响考虑哺乳是否有益于发育和健康。

PATHEON ITALIA S.p.A., Monza Operations

86982988000015

布罗利尤单抗是一/种人源单克隆 lgG2 抗体，选择性地与人 IL-17RA 结合，抑制其与细胞因子 IL-17A、IL-17F、IL-17C、IL-17A/F 异源二聚体、IL-25 的相互作用。IL-17RA 是在细胞表面表达的蛋白质，是多种 IL-17 家族细胞因子所利用的受体复合物`的必要成分。阻断 IL-17RA 可抑制 IL-17 细胞因子诱导的反应，包括促炎细胞因子和趋化因子的释放。

遗传毒性：尚未开展/动物试验评价布罗利尤单抗的潜在致突变性。
生殖毒性： *食蟹猴连续 6 个月皮下给予布罗利尤单抗，最高剂量为 90 mg/kg/周(按 mg/kg 计为人最大推荐剂量 MRHD 的 26 倍)，未见对生育力`参数(如生殖器官或精子分析)的影响。在该试验中，猴未进行交配因此无法评价对生育力的影响。
进行了布罗利尤单抗对食蟹猴胚胎/胎仔发育和围产期毒性的联合试验。 妊娠猴自器官发生期开始至分娩每周皮下给予布罗利尤单抗，最高剂量为 9 0 mg/kg/周，在新生猴中未见布罗利尤单抗相关的胚胎/胎仔毒性或畸形，或形态学、功能或免疫发育影响。
致癌性：尚未进行动物试验评价布罗利尤单抗的潜在致癌性。关于抑制 IL-17RA(布罗利尤单抗的药理学活性)是否可导致恶性肿瘤潜在风险，已发表的文献结论不一。部分文献提出 IL-17A 可直接促进癌细胞侵袭，提示布罗利尤单抗的潜在获益作用。但是，其他报告显示 IL-17A 可促进 T 细胞介导的肿瘤 排斥，提示布罗利尤单抗可能有潜在不良影响。但是，尚未在这些模型中研究过布罗利尤单抗对 IL-17RA 的抑制。因此这些模型的试验结果与人体恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。

3 项多中心、随机、双盲、对照试验(试验 1、2 和 3)入组了总共 4373 名 18 岁及以上的受试者，受试者有至少 6 个月中度至重度斑块状银屑病病史，定义为最小受累体表面积(BSA)为 10%，银屑病面积及严重程度指数(PASI)评分 ≥ 12，在 0-5 分制严重程度量表上银屑病总体评估（斑块厚度/硬结、红斑和鳞屑)的静态医生总体评估(sPGA)评分 ≥ 3，并且适合于接受全身系统治疗 或光疗。在所有 3 项试验中，受试者被随机分配接受安慰剂或本品 210 mg 第 0、1 和 2 周皮下治疗，然后每 2 周(Q2W)治疗一次直至第 12 周。在 2 项活 性对照试验(试验 2 和 3)中，被随机分配接受乌司奴单抗的受试者如果体重 小于或等于 100 kg 则接受 45 mg 剂量，如果体重大于 100 kg 则接受 90 mg 剂 量第 0、4 和 16 周给药，然后每 12 周一次按相同剂量治疗。 所有 3 项试验均评估了 2 个联合终点第 12 周较基线改变量与安慰剂的差异：
1)PAS75，综合考虑受累体表面积百分比以及受累区域内银屑病改变(硬结、红斑和鳞屑)的性质和严重程度后 PAS 综合评分降低至少 75% 的受试者比例，和 2)sPGA 为 0 分(清除)或 1 分(几乎清除)并且至少较基线改善 2 分的受试者比例。在试验 2 和试验 3 中，还对主要终点即第 12 周 PAS 评分较基线降低 100%(PASI 100)的受试者比例与乌司奴单抗进行了比较。
其他评价终点包括第 12 周达到 sPGA 为 0(清除)的受试者比例，第 12 周达到银屑病症状量表(PSI)每个项目(瘙痒、发红鳞屑、烧灼感、刺痛、皲裂、剥脱和疼痛)评分为 0(完全没有)或 1(轻度)的受试者比例。在所有 3 项试验中，所有治疗组的基线人口统计学和疾病特征基本一致受试者主要为男性(69%)、白人(91%)，平均年龄为 45 岁。平均基线体重为 90.5 kg，28% 的受试者体重大于 100 kg。基线 PASI 评分范围在 9.4-72(中位值：17.4)，基线受累 BSA 范围在 10-97%(中位值：21%)。基线 sPGA 评分范围在"3(中度)"(5 8%)至"5(非常严重)"(5%)。
大约 21% 的受试者有银屑病关节炎病史大约 30% 的受试者之前接受过生物治疗，12% 的受试者之前的生物治疗失败。
第 12 周的临床应答
试验 1、2 和 3 的结果见表 2 所示。
表 2：试验 1、2 和 3 中斑块状银屑病成人患者第 12 周的有效性结果(NRIa)

检查年龄、性别、种族、既往使用全身系统治疗或光疗以及既往使用生物制剂的影响，未发现这些亚组的本品应答有差异。

在第 12 周，本品 210mgQ2W 组中银屑病症状量表(PS 每个项目(瘙痒、发红、鳞屑、烧灼感、刺痛、皲裂、剥脱和疼痛)评分达到 0 分(完全没有)或 1 分(轻度)的受试者比例高于安慰剂组受试者。
作用的维持
在试验 1 中，被随机分配接受本品并且在第 12 周成为应答者(即 sPGA 为 0 分或 1 分)的受试者被再次随机化接受安慰剂或本品。在第 12 周的应答者中，被再次随机分配接受本品 210mgQ2W 持续治疗的受试者中有 83%(69/83)到第 52 周时仍保持应答(sPGA 为 0 分或 1 分)，但被再次随机分配接受安 慰剂并停用本品的受试者无人保持应答(0/84)。另外，被再次随机分配接受本品 210mgQ2W 持续治疗的受试者中有 87%(72/83)在第 52 周达到了 PASI 75 应答，而被再次随机分配接受安慰剂并停用本品的受试者无人达到(0/84)。
试验 2 和 3 包括一个再次随机化阶段，在此期间，在前 12 周最初被分配接受的本品的受试者在第 12 周访视时被再次随机化至 4 个本品方案其中之一，而安慰剂组受试者交叉接受本品 210mgQ2W。接受乌司奴单抗的受试者继续相同治疗直至在第 52 周交叉至本品 210mgq2W.对于第 12 周达到 sPGA0 或 1 的应答者，接受本品 210mgQ2W 治疗的受试者到第 52 周仍维持这一应答的比例为 79%。对于第 12 周的 PASI 100 应答者，继续接受本品 210mgQ2W 的受试者有 72% 到第 52 周时仍保持应答。

吸收斑块状银屑病/受试者接受 210 mg 单次皮下给药后，本品大约在给药后 3 天达到平均(±SD)血清峰浓度(Cmax)13.4±7.3mcg/ml 本品的平均(±SD) 浓度时间曲线下面积(AUC)为 111±64mcg.日/mL。
每 2 周 210 mg 多次皮下给药后，在第 4 周达到稳态。平均(±SD)Cmax为 20.6±14.6mcg/mL，2 周`给药间隔的平均(±SD)AUC 为 227±167mcg.日/ml。
皮下给药后，本品的生物利用度约为 55%。
分布斑块状银屑病受试者接受本品 210 mg 单次皮下给药后，本品的平均(±SD)表观分布容积(Vz/F)为 8.9±9.4L。
清除尚未确定本品的代谢途径。本品作为一种人单克隆 IgG2 抗体，预期将通过与内源性 gG 相似的代谢途径降解为小分子肽和氨基酸。
斑块状银屑病受试者接受本品 210 mg 单次皮下给药后，平均(±SD)表观总清除率(CL/F)为 3.0±3.5L/日。本品为非线性消除，清除率随着剂量下降而升高。
剂量线性斑块状银屑病受试者接受皮下给药后，本品表现出非线性药代动力学，在 140 mg(约为推荐剂量的 0.67 倍)至 350 mg(约为推荐剂量的 1.67 倍)剂量范围内，暴露量超剂量比例性升高。
重量体重较高受试者的本品谷浓度较低。
特殊人群肝肾损伤尚未进行试验来评估肝肾损伤对本品药代动力学的影响。
年龄：老年人群群体药代动力学分析显示年龄对斑块状银屑病患者的本品清除率没著影响。65 岁或以上受试者的本品清除率与 65 岁以下受试者相似。
药物相互作用研究在中度至重度银屑病患者中，单次皮下注射 210 mg 本品，可使 CYP3A4 的基质咪达唑仑(2 mg 单次给药)暴露量增加，Cmax为 1.16(90% 置信区间 1.00~1.36，以下相同)倍、AUC0-∞为 1.24(1.12~1.38)倍。

注射剂

210mg（1.5ml）/支（预充式注射器）

1支/盒，布罗利尤单抗在不同的地区和国家上市的销售商是不同的，所以其外包装也有所不同

S20200018