欧乐欣 说明书

Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation

乌美溴铵

本品为复方制剂，其活性成份为乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。 活性成份：乌美溴铵 化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷 分子式：C₂₉H₃₄NO₂•Br 分子量：508.5 活性成份：三苯乙酸维兰特罗 化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚 分子式：C₂₄H₃₃C₁₂NO₅•C₂₀H₁₆O₂分子量：774.8 辅料：乳糖（C12H22O11•H2O）、硬脂酸镁。

本品为多剂量粉吸入剂，乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条 铝箔条内，置药粉吸入器（易纳器 ELLIPTA）中，泡嚢中的内容物为白色粉末。

本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的长期维持治疗，一日一次用于缓解COPD患者的症状。

用法 本品仅用于经口吸入。 用量 成人 推荐剂量是每次吸入本品62.5μg/25μg，每日一次。 本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品62.5μg/25μg，每日一次。 特殊群体 儿童及青少年 本品不适用于儿童及青少年。 老年患者 年龄超过65岁的患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。 肾功能不全患者 肾功能不全患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。 肝功能不全患者 轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对本品用药进行研究，应慎用（参见【药代动力学】）。

本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品 62.5μg/25μg，每日一次。

安全性概要最常报告的乌美溴铵/维兰特罗的不良反应是鼻咽炎（9%）。不良反应列表汇总

临床试验数据本品的安全性概况是基于其临床开发项目，来自包括 6855 名 COPD 患者的乌美溴铵/维兰特罗和单个活性成分临床研究项目的安全性数据。该项目包括在为期 24 周或更长时间 III 期临床研究中接受每日一次乌美溴铵/维兰特罗的 2354 名患者，其中 1296 名在为期 24 周研究中接受了治疗剂量 62.5 μg/25 μg，832 名患者在为期 24 周研究中接受了较高剂量 125 μg/25 μg，226 名患者在为期 12 个月研究中接受了 125 μg/25 μg 治疗。下表确认的不良反应频率来自对 5 项 24 周研究和 1 项 12 个月安全性研究进行汇总后观察到的粗发生率。不良反应频率的定义如下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100～＜1/10），不常见（ ≥ 1/1000~＜1/100），罕见（ ≥ 1/10000～＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）以及未知（从已有数据无法评估）。

非出口国的其他国家说明书中列出的临床试验中其他不良反应包括：下呼吸道感染、颈痛、肢体疼痛、背痛、胸痛、腹泻、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、呕吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不适、乏力、室性期外收缩、心肌梗死、瘙痒和结膜炎；关节痛、恶心、眩晕、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。上市后安全性信息

对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。 严重乳蛋白过敏的患者禁用。

哮喘 尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和疗效。本品禁用于治疗哮喘。 疾病恶化和急性发作 在COPD急速恶化或出现可能危及生命的发作期间不得启用本品。尚未在COPD急速恶化的受试者中研究本品，此类患者不适于使用本品。 本品禁用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的补救治疗。本品尚无用于缓解急性症状的相关研究，且该情况下不得使用额外的剂量。如出现急性症状，应给予吸入性短效β2-激动剂进行治疗。 曾定期（如一日四次）口服或吸入短效β2-激动剂的患者在开始接受本品治疗时，应停用这些药物，仅在需要缓解急性呼吸道症状时方可使用。当开处本品时，医疗保健提供者应同时向患者开处一种吸入性短效β2-激动剂并指导其用药。如果患者使用吸入性短效β2-激动剂的次数增加可能意味着疾病恶化，需及时进行医药治疗。 COPD可在数小时内急速恶化，或在数日内甚至更长时间内缓慢恶化。如果本品无法继续控制支气管狭窄症状；患者的吸入性短效β2-激动剂失效；或患者使用短效β2-激动剂的次数多于以往，这均可能意味着疾病恶化。此时应立即重新评估患者并开始COPD治疗。此情况下不适宜将本品的日剂量增至推荐剂量以上。 过量使用本品及与其它长效β2-激动剂合用 本品的用药频率和剂量不得超过推荐值，本品不得与其它含LABA的药物（可能导致药物过量）合用。曾有关于过度使用吸入性拟交感神经药物所致的临床显著的心血管影响和死亡的报告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一种含LABA的药物（如沙美特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗）。 与强效细胞色素P4503A4抑制剂的相互作用 本品与长期使用的酮康唑和其它已知的强效细胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑）合用时需谨慎，因为可能会增加心血管不良反应（参见【药物相互作用】）。 矛盾性支气管痉挛 与其它吸入性药物相同，本品能够引起矛盾性支气管痉挛，从而危及生命。如果在吸入本品后出现矛盾性支气管痉挛，应立即使用吸入性短效支气管扩张剂治疗；立即停用本品并采取其它疗法。 过敏反应 在吸入本品后可能会发生过敏反应，如速发过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果出现上述症状，应停用本品。重度牛奶蛋白过敏患者在吸入其它含乳糖的粉剂后曾报告了过敏反应；因此，重度牛奶蛋白过敏者禁用本品。 心血管影响 与其它β2-激动剂一样，维兰特罗可引起部分患者出现临床显著的心血管影响，测量表现为脉率、舒张压和收缩压增加，或症状加重。如果出现此类影响，应停用本品。此外，曾有关于β-激动剂引起心电图变化（如T波扁平、QTc间期延长、ST段下移）的报告，但尚不清楚这些影响的临床意义。 故心血管疾病（尤其是有冠状动脉功能不全、心律失常和高血压）的患者应慎用本品。 合并疾病 本品有拟交感胺类药物样作用，故有惊厥性疾病、甲状腺功能亢进以及对拟交感胺类药物反应敏感的患者应慎用本品。曾在静脉注射相关β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇后报告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。 闭角型青光眼恶化 闭角型青光眼患者应慎用本品。医师和患者均应警惕急性闭角型青光眼的体征和症状（如眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致红眼病相关的视物光晕或有色影像、角膜水肿）。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。 尿潴留恶化 尿潴留患者应慎用本品。医师和患者均应警惕尿潴留的体征和症状（如排尿困难、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。 血钾过少和高血糖症 β-肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流引起部分患者出现显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的减少通常为一过性的，无需给予补充剂。β-激动剂可能会使某些患者出现一过性的高血糖症。在4项为期6个月的临床试验中对本品进行了评估，未发现本品对COPD受试者血糖或血钾的治疗作用。 对驾驶和机械操作能力的影响 乌美溴铵/维兰特罗对驾驶或机械操作能力没有影响或其影响可以忽略。

乌美溴铵/维兰特罗过量可能产生单一成分作用引起的症状和体征，与已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂的不良反应（如，口干、视觉调节障碍和心动过速）或者其他β2肾上腺素受体激动剂过量的不良反应（如，心律不齐、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖和低钾血症）相符。 如果发生药物过量，必要时应对患者进行支持性治疗和适当的监护。

尚无孕妇使用乌美溴铵/维兰特罗的数据。动物研究表明，给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性（参见【药理毒理】）。 妊娠期内不宜使用乌美溴铵/维兰特罗，除非药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险。 未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以检测到其他β2肾上腺素受体激动剂。不能排除其对新生儿/婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时，必须考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。 儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。参见【用法用量】

β肾上腺素受体阻滞剂 含有β肾上腺素受体阻滞剂的药品可能减弱或拮抗β2肾上腺素受体激动剂（如维兰特罗）的作用。应避免同时使用非选择性或选择性β肾上腺素受体阻滞剂，除非有强有力的合并用药理由。 基于代谢和转运体的相互作用 维兰特罗是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的底物。合并使用强效CYP3A4抑制剂（如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素）也许会抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露量。健康受试者合用酮康唑（400 mg）可使维兰特罗的平均AUC(0-t)和Cmax分别增加65%和22%。维兰特罗暴露量的增加与β-肾上腺素受体激动剂相关的对心率、血钾或QT间期（用Fridericia法校正）的全身作用增加无关。乌美溴铵/维兰特罗与酮康唑或其他已知的强效CYP3A4抑制剂合用时应谨慎，因为有可能增加维兰特罗的全身暴露量，使得发生不良反应的可能性增加。维拉帕米（一种中效CYP3A4抑制剂）对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。 乌美溴铵是细胞色素P450 2D6（CYP2D6）的底物。在缺乏CYP2D6的健康受试者（弱代谢者）中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在4倍剂量水平，未见其对乌美溴铵 AUC或Cmax的影响。在8倍剂量水平，观察到乌美溴铵 AUC大约增加1.3倍，对乌美溴铵 Cmax没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与CYP2D6抑制剂合用或在遗传上缺乏CYP2D6活性（弱新陈代谢者）的患者中给予乌美溴铵/维兰特罗时，无预期的临床相关的药物相互作用。 乌美溴铵和维兰特罗均是P-糖蛋白转运体（P-gp）的底物。在健康受试者中评估了中效P-gp抑制剂维拉帕米（240 mg，每日一次）对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观察到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗Cmax的影响。观察到乌美溴铵 AUC增加大约1.4倍，对维兰特罗AUC没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与P-gp抑制剂合用时，无预期的临床相关的药物相互作用。 其他抗毒蕈碱或拟交感药 尚未研究并且不推荐乌美溴铵/维兰特罗与其他长效毒蕈碱拮抗剂、长效β2肾上腺素激动剂或含有其中一种制剂合用，因为可能增加已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或β2肾上腺素受体激动剂的不良反应（参见【注意事项】和【药物过量】）。 低钾血症 与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂合用治疗低钾血症可能增强β2肾上腺素受体激动剂的可能的低血钾作用，因此应慎用（参见【注意事项】）。 COPD的其他治疗药物 尽管尚未进行正式的体内药物相互作用研究，但乌美溴铵/维兰特罗已与其他COPD药物（包括短效拟交感支气管扩张剂）和吸入性糖皮质激素合用，没有药物相互作用的临床证据。

Glaxo Operations UK Ltd

86978453000307

本品为乌美/溴铵与维兰特罗组成的复方制剂。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主`要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上 M3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。 维兰特罗是选择性长效β2 肾上腺素受体激动剂，对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化 ATP 转化为环状-3’，5’-磷酸腺苷（cAMP）从而升高 cAMP 水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。

乌美溴铵 遗传毒性：Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：试验剂量下未发现乌美溴铵对大鼠生育力的不良影响。大鼠皮下注射给予乌美溴铵 180 μg/kg/天（大鼠体内暴露量约为临床推荐剂量 62.5 μg 下人体暴露量的 80 倍）可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重轻微下降，未发现给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。 致癌性：2 年致癌性试验中，大鼠、小鼠分别吸入给予乌美溴铵 137 和 295/200 μg/kg/天（雄性/雌性）（暴露量约为成人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20 倍和 25/20 倍），未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。 维兰特罗 遗传毒性：Ames 试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验、程序外 DNA 合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性，体^外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入给予维兰特罗，最高剂量为 31500 和 37100 μg/kg/天（按成年人体表面积计算约为临床推荐剂量的 12000 和 14500 倍），未发现对生育力的显著影响。兔吸入给予维兰特罗（给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的 6 倍）可引起与其它β2 受体激动剂相似的胚胎-胎仔毒性反应，如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲/旋转障碍。 母兔吸入或皮下注射给予维兰特罗，剂量分别为 5740 或 300 μg/kg/天（暴露量约为临床推荐吸入剂量下人体暴露量的 450 倍）可引起胚胎脊椎椎体和掌骨骨化不全。兔皮下注射给予维兰特罗（暴露量约为临床剂量 22 μg 下人体暴露量的 36 倍）未观察到给药相关异常反应。未观察到维兰特罗对大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。 大鼠经口给予维兰特罗 10000 μg/kg/天（按体表面积计算约为人临床最大推荐剂量的 3900 倍）未观察到对围产期和仔鼠出生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确，但人乳汁中曾检测到其他β2 受体激动剂。 致癌性： 小鼠 2 年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗 29500 μg/kg/天（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 7800 倍）可引起卵巢间质管状腺瘤发生率增加，吸入给予 615 μg/kg/天剂量下（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 210 倍）未见致癌性。 大鼠 2 年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗，剂量大于等于 84.4 μg/kg/天（暴露量大于等于人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20 倍）时可引起卵巢系膜平滑肌瘤显著增加，并可缩短垂体肿瘤潜伏期。吸入剂量为 10.5 μg/kg/天（暴露量约为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 1 倍）时未见致癌性。维兰特罗对啮齿类动物的致癌性与以前对其他β肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。 复方研究 与单独给药相比，乌美溴铵和维兰特罗联合吸入给药的单药全身暴露量（AUC 和 Cmax）相似或较低。未观察到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。 乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括：大鼠和犬 4 周、犬 13 周重复吸入给药毒性以及静脉给药心血管毒性试验。与单药相比，大鼠和犬 4 周毒性试验未发现新的毒性，大鼠上呼吸道观察到中度刺激加重效应。 13 周联合给药对犬心血管的作用与维兰特罗单药相似，为β2-受体激动剂药理作用相关的反射性心动过速和外周血管扩张。镜下可观察到犬喉粘膜混合性炎性细胞浸润，推测与给药局部刺激性有关。以上重复给药毒性试验中，与单药相比，联合给药未观察到全身暴露量的升高。

在对患有临床确诊 COPD 的成年患者进行的 8 项 III 期临床研究中，对每天给药一次乌美溴铵/维兰特罗的安全性和有效性进行了评价；其中包括 5 项 6 个月的有效性研究（DB2113361、DB2113373、DB2113360、DB2113374 和 ZEP117115）、2 项 12 周的运动耐受研究（DB2114417 和 DB2114418）和 1 项 12 个月治疗期间给予乌美溴铵/维兰特罗的安全性的研究（DB2113359）。研究评价了经口吸入乌美溴铵/维兰特罗 62.5 μg/25 μg 和/或 125 μg /25 μg，均为一天一次。

当通过吸入/途径联合使用乌美溴铵和维兰特罗时，各组分的药代动力学与各活性物`质单独给药时观察到的药代动力学相似。因此，可单独考虑各组分的药动力学。 吸收 乌美溴铵 健康受试者吸入乌美溴铵后，5～15 分钟时达到 Cmax。吸入的乌美溴铵的绝对生物利用度平均为剂量的 13%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入乌美溴铵后，7～10 天内达到稳态，蓄积 1.5～1.8 倍。 维兰特罗 健康受试者吸入给予维兰特罗后，5～15 分钟时出现 Cmax。吸入的维兰特罗的绝对生物利用度为 27%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入维兰特罗后，6 天内达到稳态，蓄积最高为 2.4 倍。 分布 乌美溴铵 健康受试者静脉给药后，平均分布容积为 86 升。体外人血浆蛋白结合率平均为 89%。 维兰特罗 健康受试者静脉给药后，稳态时的平均分布容积为 165 升。体^外人血浆蛋白结合率平均为 94%。 生物转化 乌美溴铵 体外研究表明，乌美溴铵主要通过细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）代谢并且是 P-糖蛋白（P-gp）转运体的底物。乌美溴铵的主要代谢途径是氧化（羟基化、O-脱烷基），然后结合（葡萄苷酸化等），产生一系列药理学活性降低或尚未确定药理学活性的代谢产物。代谢产物的全身暴露量低。 维兰特罗 体外研究表明，维兰特罗主要通过细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代谢并且是 P-gp 转运体的底物。维兰特罗的主要代谢途径是 O-脱烷基产生一系列β1和β2肾上腺素受体激动剂活性明显降低的代谢产物。在一项放射标记的人体研究中，经口给予维兰特罗后的血浆代谢特征符合高首过效应。代谢产物的全身暴露量低。 消除 乌美溴铵 静脉给药后的血浆清除率为 151 升/小时。静脉给药后，所给放射标记剂量的大约 58%（或者回收的放射活性的 73%）在给药后 192 小时通过粪便排泄。给药后 168 小时，尿液中的排泄量占所给放射标记剂量的 22%（所回收放射活性的 27%）。静脉给药后，药物相关物质通过粪便排泄，表明乌美溴铵可以分泌至胆汁中。健康男性志愿者经口给药后，直至给药后 168 小时总放射活性主要通过粪便排泄（所给放射标记剂量的 92% 或者所回收放射活性的 99%）。不足 1% 的经口所给剂量（回收放射活性的 1%）通过尿液排泄，表明经口给药后的吸收可忽略。健康受试者吸入给药 10 天后，乌美溴铵的血浆消除半衰期平均为 19 小时，稳态时 3%～4% 的原型物在尿液中排泄。 维兰特罗 静脉给药后，维兰特罗的血浆清除率为 108 升/小时。经口给予放射标记的维兰特罗后，质量平衡显示 70% 的放射标记在尿液中，30% 在粪便中。维兰特罗的消除主要是通过代谢作用，然后代谢产物通过尿液和粪便排泄。吸入给药 10 天后，维兰特罗的血浆消除半衰期平均为 11 小时。 在特殊的健康受试者或患者中的特征 老年人 群体药代动力学分析表明，65 岁及以上 COPD 患者与小于 65 岁的 COPD 患者的乌美溴铵和维兰特罗的药代动力学相似。 肾功能不全 给予乌美溴铵/维兰特罗（乌美溴铵剂量为推荐剂量的 2 倍，维兰特罗剂量为推荐剂量）后，重度肾功能不全患者体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露（Cmax和 AUC）增加的证据，并且没有重度肾功能不全患者的蛋白结合较健康受试者有所改变的证据。 肝功能不全 给予乌美溴铵/维兰特罗（乌美溴铵剂量为推荐剂量的 2 倍，维兰特罗剂量为推荐剂量）后，中度肝功能不全患者（Child-Pugh B 类）体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露（Cmax和 AUC）增加的证据，并且没有中度肝功能不全患者的蛋白结合较健康受试者有所改变的证据。没有在重度肝功能不全患者中对乌美溴铵/维兰特罗进行评价。 其他特殊群体 群体药代动力学分析表明，无需根据年龄、种族、性别、吸入性糖皮质激素使用或体重调整乌美溴铵或维兰特罗的剂量。 在 CYP2D6 弱代谢者中进行的一项研究表明，没有 CYP2D6 遗传多态性对乌美溴铵的全身暴露有临床明显影响的证据。

吸入粉雾剂

乌美溴铵(以乌美铵计) 62.5μg与三苯乙酸维兰特罗(以维兰特罗计)25μg

每盒内装1个易纳器（ELLIPTA），密封于复合铝箔盒中，盒内放有硅胶干燥剂袋。 易纳器内置2条铝箔泡罩条，每条排列7个或30个泡罩，一条含乌美溴铵（以乌美铵计）62.5 μg/泡罩，另一条含三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25 μg/泡罩。 7吸/盒，30吸/盒。

密封，不超过30℃干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在开始使用前取出。 如果冷藏，则至少在首次使用前1小时将吸入器恢复至室温，使用后不超过30℃干燥处保存。

180.00起

24个月。 本品开启密封盒后6周或计数器示数为“0”（所有泡罩均已使用）时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。

H20180005

国家基本医疗保险和工伤保险药品;运动员禁用的药物