思瑞康说明书

Quetiapine Fumarate Extended-Release Tablets

喹硫平

富马酸喹硫平。

用于治疗精神分裂症。

药片应整片吞服，不能掰开、咀嚼或碾碎。与进食与否无关。 成人： 治疗精神分裂症 剂量选择——本品一日一次，推荐夜间使用（睡前3-4小时服用）。推荐起始日剂量为300mg。可根据患者个体的疗效和耐受性在日剂量400mg~800mg之间进行剂量滴定。增加剂量最短时间间隔1天，每日剂量增加幅度不得超过300mg。 维持治疗——一项在精神分裂症成人患者中进行的本品维持治疗试验表明，在稳定使用本品剂量范围400mg~800mg/日治疗16周的患者中，本品有效推迟了疾病复发时间。定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗，以及维持治疗所需的适宜剂量。 治疗双相情感障碍的抑郁发作 思瑞康缓释每晚一次，在第4天达到治疗剂量300mg/天。推荐的加量方式为：第1天50mg，第2天100mg，第3天200mg，第4天300mg。 从富马酸喹硫平片改用本品： 目前使用富马酸喹硫平片治疗的患者可改用本品，每日一次，每日总剂量相同。可能需要根据患者的个体情况调整剂量。 停药后重新开始治疗： 尽管目前尚没有数据具体说明关于重新开始治疗的问题，对于本品停用1周以上且欲重新开始治疗的患者，建议遵循初始给药方案。如果本品停用时间不超过1周，可不必从初始剂量开始逐渐增加剂量，而是重新开始维持剂量。 老年患者： 与其他抗精神病药物一样，本品慎用于老年患者，尤其在开始用药时。老年患者的滴定速度和每日治疗剂量应低于年轻患者。与年轻患者相比，老年患者的喹硫平平均血浆清除率降低了30%~50%。老年患者的起始剂量应为50mg/日。根据个体疗效和耐受性，可以将剂量逐日增加50mg，直至有效剂量。 儿童和青少年： 本品在中国未被批准用于治疗18岁以下的患者。 肾功能损伤： 肾功能损伤患者无需调整用药剂量。本品在有肾功能损伤的患者中应用的临床经验有限。 肝功能损伤 喹硫平在肝脏中广泛代谢。肝功能损伤的患者的血药浓度可能会升高，可能需要对剂量进行调整。已知有肝功能损伤的患者的起始剂量应为50mg/日。根据个体疗效和耐受性，可以将剂量逐日增加50mg，直至有效剂量。

喹硫平最常见（≥10%）药物不良反应（ADRs）为嗜睡、头晕、口干、戒断（停药）症状、血清甘油三酯升高、总胆固醇（主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低、体重增加、血红蛋白降低和锥体外系症状。

禁用于对该产品的任何成分过敏的病人。

1.增加痴呆相关精神病老年患者的死亡率： 患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药治疗时，死亡的风险增加。在此类患者完成的17个安慰剂对照试验（众数治疗时间为10周）中，大部分患者使用非典型抗精神病药，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6～1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%,安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性试验提示：与非典型抗精神病药物相似，传统抗精神病药物也可能增加死亡率。这些观察性试验中死亡率的增加在多大程度上是由抗精神病药所致还是患者的某些特征所致目前尚不清楚。本品（富马酸喹硫平缓释片）未被批准用于治疗痴呆相关的精神病（参见警示语部分）。 患有痴呆相关精神病老年患者的脑血管不良事件（包括卒中）： 在患有痴呆的老年受试者中使用利培酮、阿立哌唑和奥氮平进行的安慰剂对照试验中，脑血管不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）包括死亡率高于安慰剂治疗受试者。本品未被批准用于痴呆相关性精神病患者的治疗。 2. 自杀行为/自杀念头或临床恶化： 抑郁会增加自杀念

1.代谢因素 非典型抗精神病药与代谢变化有关，包括高血糖/糖尿病、血脂异常和体重增加。各种类型的药物都显示会产生一些代谢的变化，而每种药物有其特殊的风险因素。在临床试验中，观察到一些患者出现体重、血糖和血脂等一种以上代谢因素的恶化，应对这些参数的改变进行适当的临床管理。 体重增加： 临床试验中曾发现体重增加的病例。使用本品治疗的患者应定期监测体重。 临床研究中观察到部分患者发生体重、血糖或血脂代谢参数恶化，这些参数的变化应根据临床酌情处理。 血糖升高、高血糖症和糖尿病（DM）： 在喹硫平临床试验中，观察到血糖升高、高血糖症、和偶发糖尿病的报告，虽然未能建立糖尿病与药物之间的因果关系，但建议对有发生糖尿病风险的患者给予适当的临床监测。 同时应对已有糖尿病的患者给予监测，以观察可能出现的糖尿病恶化现象（参见不良反应）。 血脂： 喹硫平临床试验中观察到甘油三酯和胆固醇升高以及HDL胆固醇下降（参见不良反应）。 建议对使用喹硫平的患者进行临床监测，包括基线检查和定期随访。 2. 胰腺炎 在临床试验和上市后经验中，曾报告过胰腺炎事件，但是，尚未确定其中的因果关系。在上市后的报告中，许多患者具有已知的与胰腺炎相关的因素，如甘油三酯升高（参见血脂部分）、胆结石和饮酒。 3. 伴发疾病： 已知患有心血管疾病、脑血管疾病或存在其他低血压易发状况的患者应慎用喹硫平。与其它具有α1肾上腺素能阻断作用的抗精神病药物一样，本品可能导致直立性低血压，伴有头晕、心动过速，某些患者还会发生晕厥；这些事件多发生于开始的剂量增加期。在老年患者中直立性低血压现象较年轻患者多见。 4. 吞咽困难 喹硫平治疗有出现吞咽困难（见不良反应）和误吸的报道。食管运动功能障碍和误吸被认为与抗精神病药使用有关。吸入性肺炎是老年患者，特别是晚期阿尔茨海默型痴呆患者发病和死亡的常见原因。本品和其它抗精神病药应慎用于有吸入性肺炎危险的患者。 5. 困倦 本品治疗与困倦及相关症状（例如镇静）有关，通常是在治疗的前两周，一般持续给药后即可消除。 6. 便秘和肠梗阻 便秘是肠梗阻的一种危险因素。使用喹硫平，曾报告出现了便秘和肠梗阻（见不良反应），这包括肠梗阻高风险患者的致命性报告，其中包括那些正在同时接受多种减少肠道运动的并用药物和/或可能没有报告便秘症状的患者。 7. 癫痫发作 在对照临床试验中，喹硫平或安慰剂治疗患者出现癫痫发作的发生率没有差异。与其它抗精神病药物一样，当用于治疗有癫痫病史的患者时应予以注意（见不良反应）。 8. 迟发性运动障碍和锥体外系症状（EPS） 迟发性运动障碍是一种接受抗精神病药物（包括喹硫平）治疗患者可能出现的潜在性不可逆、不自主的运动障碍综合征。如果出现迟发性运动障碍体征或症状，应考虑减少喹硫平 剂量或中止治疗。迟发性运动障碍症状可能在中止治疗后加重或者甚至出现于终止治疗后。 停药后可能导致出现迟发性运动障碍症状。在精神分裂症和双相躁狂的安慰剂对照临床试验中，在各推荐的治疗剂量范围内，其锥体外系症状与安慰剂没有差异。这点表明，与典型的抗精神病药物相比，喹硫平在精神分裂症和双相躁狂患者中诱导出现迟发性运动障碍的可能性较小。在双相抑郁、抑郁症、和广泛性焦虑障碍的短期安慰剂对照临床试验中，喹硫平治疗患者的EPS发生率高于安慰剂治疗患者。 9. 抗精神病药恶性综合征： 抗精神病药恶性综合征与抗精神病药物（包括喹硫平）治疗有关。临床表现包括体温过高、精神状态改变、肌肉强直、自主神经功能紊乱和肌酸磷酸激酶升高。在这种情况下，应中止喹硫平治疗和给予合适的药物治疗。 10.QT延长 在临床试验中，喹硫平与绝对QT间期的持续增加无关。在上市后经验中有QT间期延长的病例报告，在服用过量喹硫平的患者中（见用药过量）在患有伴发疾病的患者中以及在服用已知引起电解质失衡或QT间期延长药物的患者中（见药物相互作用）。与其他抗精神病药物一样，有心血管疾病或QT间期延长家族史的患者应慎用喹硫平治疗。同样，使用增加QT间期药物治疗的患者、或者合用抗精神病药的患者，尤其是有QT间期延长风险的患者，比如老年人，先天性Q-T间期延长综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、低钾血症或低 镁血症的患者，应慎用喹硫平（见与其他药物相互作用和其他形式的相互作用）。 11. 戒断症状： 突然停用抗精神病药物（包括喹硫平）后有出现急性戒断症状的可能，如失眠、恶心和呕吐。建议至少一周或两周逐步停药（见不良反应）。 12. 相互作用： 喹硫平和肝酶诱导剂（如卡马西平）联合使用可能使得喹硫平全身暴露量明显降低。如果同时使用肝酶诱导剂，则应根据临床反应考虑使用较高剂量喹硫平。 在与强CYP3A4抑制剂（如唑类抗真菌药、大环内酯抗生素类和蛋白酶抑制剂）药物联合用药时，喹硫平的血浆浓度可能会显著高于临床试验患者的观测浓度，因此，应使用较低剂量的喹硫平。应特别关注老年人和体弱患者的用药情况。在所有患者中，需要根据个体情况来确定获益-风险比值。 13. 对肝脏的影响 在服用本品的某些患者曾观察到出现无症状的血清转氨酶（ALT，AST）或γ－GT水平增高。如果出现黄疸，应中止使用。 14. 白内障 犬类长期治疗试验表明，喹硫平可引起白内障的产生。在成人、儿童和青少年长期治疗中也发现晶状体改变，但尚未明确是否与喹硫平有因果关系。目前尚不能排除晶状体改变的可能性。因此建议治疗开始时或治疗开始后的短期以及长期治疗期间，每隔6个月通过裂隙灯或其它适宜的较敏感的方法检查晶状体，及早发现白内障。 15. 高催乳素血症 在临床试验中，喹硫平治疗组和安慰剂治疗组催乳素水平升高至有临床意义值的发生率分别为3.6%(158/4416)和2.6%(51/1968)。与其它拮抗多巴胺D2受体的药物相同，喹硫平可升高某些患者的催乳素水平，而且长期治疗期间可持续。高催乳素血症不论病因如何，均可抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH），减少垂体促性腺激素分泌。而这可相应地通过损伤男性和女性患者性腺类固醇生成而抑制生殖系统功能。服用可使催乳素升高化合物的患者中有溢乳、闭经、男性乳房发育和阳痿的报告。长期高催乳素血症如果与性腺功能减退并存，可导致男性和女性患者骨密度减低。 16. 低血压 可出现头晕、心动过速和晕厥，特别是在最初剂量滴定期间。已知患有心血管疾病或脑血管疾病的患者慎用。 17. 甲状腺功能减退 喹硫平临床试验证实甲状腺激素水平呈剂量相关性减少。在治疗剂量上限附近，总T4和游离T4约减少20%，治疗前6周幅度最大，并在更长期治疗期间维持该水平，无改善亦无进展。几乎所有病例中，不论治疗期的长短，停止治疗后喹硫平对总T4和游离T4的影响可以逆转（参见不良反应，甲状腺水平）。 18. 阴茎异常勃起 具有α-肾上腺素阻滞作用的药物可诱发阴茎异常勃起，喹硫平可能也有这种作用。重度阴茎异常勃起需手术干预治疗。 19. 体温调节 抗精神病药物可扰乱机体降低核心体温的能力。本品用于可能使核心体温升高的情况（如运动过度、暴露于极端高温、合并使用具有抗胆碱能活性的药物或出现脱水）的患者时应给予适当护理。 20.乳糖 本品含有乳糖。患有少见的遗传性半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应服用本品。 21.对驾驶和操作机械能力的影响由于本品可能会导致困倦。因此对操作危险机器包括驾驶车辆的患者应予提醒。【孕妇及哺乳期妇女用药】

临床试验中有急性药物过量达到30g仍存活的报道。大多数过量服药的患者没有不良事件或从报告的事件中完全恢复。临床试验中有喹硫平单用过量达13.6g导致患者死亡的报告。 在上市后经验中，罕有喹硫平单独过量使用导致患者死亡或昏迷的报道。 在上市后经验中，有喹硫平过量使用导致患者QT间期延长的报道。 已有严重心血管疾病的患者药物过量的作用风险升高。一般情况下，本品过量所报告的症状和体征是该药的已知药理学作用的增强，即困倦和镇静，心动过速和低血压。 处理 喹硫平无特异性解毒剂。遇到严重中毒的患者，应考虑涉及多种药物的可能性，并建议采取积极的监护措施，包括建立和维持气道通畅，保证足够的供氧和通气，同时监测和维持心血管功能。在这种情况下，有报道描述了在持续心电图监测的条件下静脉滴注毒扁豆碱 （1-2mg）可逆转包括昏迷和谵妄的严重中枢神经系统反应。 如果出现喹硫平药物过量，应采用适当的措施治疗顽固性低血压，如静脉输液和/或肾上腺素受体激动药（应避免应用肾上腺素和多巴胺，因为在喹硫平诱导的α阻断条件下，β刺激可能恶化低血压）。 应采取严密的医疗监护和监测，直到患者恢复。

用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价。与其它抗精神病药物一样，用于老年人也应慎彼一时，尤其在开始用药时。老年人的起始剂量应为25毫克/日。每日增加剂量，幅度为25－50毫克，直到有效剂量。有效剂量可能较一般年轻病人低。用于人类妊娠时的疗效和安全性尚未肯定(对动物的生殖毒性资料见临床前案例性资料一节的生殖研究部分)。因此，只有在获益大于潜在危险的情况下“思瑞康”才能用于妊娠中的患者。喹硫平在人类乳汁中的排泄情况尚不清楚。哺乳妇女若服用喹硫平应劝其在服药期间中断哺乳。

1、 由于喹硫平主要具有中枢神经系统作用，在与其它作用于中枢神经系统的药物或含酒精的饮料合用时应当谨慎。 2、 喹硫平与可导致电解质失衡或 QTc 间期延长的药物合用时，应谨慎。 3、 与锂盐制剂合用不会影响锂的药代动力学。 4、 当与丙戊酸半钠联合用药，丙戊酸和喹硫平的药代动力学不会发生有临床意义的改变。（丙戊酸半钠是一稳定的配位化合物，含 1:1 摩尔比的丙戊酸钠和丙戊酸）。 5、 合用抗精神病药物利培酮或氟哌啶醇不会显著改变本品喹硫平的药代动力学。但与硫利达嗪合用时会增加喹硫平的清除率。 6、 喹硫平不会诱导与安替比林代谢有关的肝脏酶系统。但是，在一项多剂量临床试验中，评价了患者在卡马西平（一种已知的肝酶诱导剂）治疗前或治疗期间，服用喹硫平的药代动力学。结果表明合用卡马西平显著增加喹硫平的清除率。这种增加使喹硫平的全身吸收水平（按药-时曲线下面积（AUC）计）比单独服用时降低了 13%；而在部分患者可观察到更显著的效果，即出现较低的血浆浓度，因此对于每个患者应根据临床反应考虑使用更高剂量的本品。应注意的是，富马酸喹硫平片用于治疗精神分裂症时每日最大推荐剂量为 750mg/天，用于治疗双相情感障碍的躁狂发作时每日最大推荐剂量为 800mg/天，故仅在对个别患者认真评估了风险与获益之后方可考虑持续使用更高的剂量。 7、 与另一种微粒体酶诱导剂苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果将喹硫平与苯妥英或其它肝酶诱导剂（如巴比妥类、利福平）合用，为保持抗精神病症状的效果，应增加剂量。如果停用苯妥英或卡马西平或其它肝酶诱导剂并换用一种非诱导剂（如丙戊酸钠）则本品的剂量需要减少。 8、 在细胞色素酶 P450（CYP450）中，介导喹硫平代谢的主要酶类为 CYP3A4。与西咪替丁（一种已知的 P450 酶抑制剂）合用不会改变喹硫平的药代动力学。与抗抑郁药丙咪嗪（一种已知的 CYP2D6 抑制剂）或氟西汀（一种已知的 CYP3A4 和 CYP2D6 抑制剂）合用不会显著改变喹硫平的药代动力学。一项多剂量临床试验中，评估健康志愿者使用喹硫平与酮康唑联合治疗前和治疗期间的药代动力学，与酮康唑联合给药治疗使喹硫平的血浆达峰浓度 （Cmax）和 AUC 平均值分别增加 235%和 522%，相应地口服清除率平均值降低 84%。由于在临床应用中存在潜在的相似程度的相互作用，喹硫平的平均半衰期从 2.6 小时增加至 6.8 小时。如果与 CYP3A4 的强抑制剂（如唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素或蛋白酶抑制剂）合用需谨慎（见【药代动力学】）。 9、 有报道指出使用喹硫平治疗的患者美沙酮和三环类抗抑郁药尿液酶免疫测定可呈假阳性。在对这些药物的阳性尿液药物筛选结果进行解释说明时应谨慎，应采用备择分析技术（例如，色谱方法）进行核实。 10、 由于本品能够诱发低血压，它可能会增强某些抗高血压药物的降压效果。 11、 本品可能会拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的药效。

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

尚不明确。

临床疗效 精神分裂症 一项6周安慰剂对照试验中(纳入符合重症精神分裂症标准的患者)，和一项阳性对照富马酸喹硫平片/本品转换试验中(纳入临床并且稳定的门诊精神分裂症患者)，两项试验均证明本品治疗精神分裂症的疗效。 安慰剂对照试验的主要结局变量是阳性与阴性症状量表（PANSS）最终评估总评分相对基线的变化。本品400mg/天、600mg/天和800mg/天剂量治疗与安慰剂相比在统计学上明显改善精神病症状。600mg和800mg剂量的效应值大于400mg剂量的效应值。 6周阳性对照转换试验中，主要结局变量是缺乏疗效的患者百分比，即因缺乏疗效而中止试验治疗，或从随机化至任一访视时间点的PANSS总评分增加20%或更多的患者百分比。 稳定使用富马酸喹硫平片400mg~800mg剂量的患者中，患者换用等效日剂量的本品每日一次治疗后依然保持疗效。 一项长期试验显示，精神分裂症病情稳定患者持续使用本品治疗16周，在预防复发方面本品优效于安慰剂。本品治疗6个月后预估的复发风险为14.3%，安慰剂组68.2%。平均剂量为669mg。 在中国进行的一项为期6周的多中心、双盲、双模拟、随机氯丙嗪对照研究，评价了本品治疗急性精神分裂症患者的疗效和安全性。本品单药每日给药一次治疗精神分裂症急性期患者，第42天研究结束时PANSS总分比较基线的改善不劣于氯丙嗪,并且与氯丙嗪相比， EPS及心血管不良事件发生率较低,EPS发生率：8.7vs.30.2%，心脏事件发生率：13.3vs.21.4%，血管性事件发生率：3.6vs.9.9%。 在一项长期临床试验中，将符合DSM-IV精神分裂症标准，临床情况稳定，且在使用400mg/日到800mg/日可变剂量本品进行开放性治疗16周后病情仍保持稳定的成年门诊患者（n=171）随机分组，一组使用安慰剂治疗，一组继续按当前方案使用本品（400mg/日到800mg/日）治疗以观察双盲维持治疗阶段患者病情复发情况。开放性试验阶段符合下列情况的患者被视为病情稳定：使用一恒定剂量的本品治疗，从开始到开放标签阶段结束，临床大体印象量表-疾病严重程度分量表（CGI-S）量表评分?4，且的PANSS评分?60（PANSS总分升高<10分）。双盲试验阶段出现下列情况视为病情复发：PANSS总分升高?30%，或临床大体印象量表-疾病改善分量表（CGI-I）评分?6，或由于精神分裂症病情恶化而住院治疗，或需要其他任何一种抗精神病药物治疗。使用本品治疗的患者和安慰剂组比较，复发时间延长具有统计学显著性。 2临床安全性自杀行为/自杀念头或临床恶化 包括所有适应症和各年龄阶段人群的短期安慰剂对照临床试验中，喹硫平治疗组（76/9327）和安慰剂治疗组（37/4845）出现自杀相关事件的发病率均为0.8%。 在这些试验中，18~24岁精神分裂症患者出现自杀相关事件的发病率：喹硫平组1.4%（3/212），安慰剂组1.6%（1/62）；≥25岁患者喹硫平组0.8%（13/1663），安慰剂组1.1%（5/463）；<18岁患者喹硫平组1.4%（2/147），安慰剂组1.3%（1/75）。

尚不明确。

片剂

300mg;200mg;50mg;400mg

PVC+PCTFE 泡罩包装，10片/盒，30片/盒，60片/盒。

30℃以下密封保存。

36 个月

国药准字J20140011,国药准字J20140012,国药准字J20140013,H20130887,H20130885,H20130886,H20130733,H20130738,H20130734,H20130739,H20130735,H20130740,H20130736,H20130741