艾瑞卡说明书

Camrelizumab for Injection

卡瑞利珠单抗

活性成份：卡瑞利珠单抗（人源化抗PD-1单克隆抗体） 辅料成份：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

本品为白色至类白色粉末或块状物。

1. 本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

2. 本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

3. 本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

4. 本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

5. 本品用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。

6. 本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品推荐剂量为 200 mg/次，静脉注射每 2 周 1 次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小)；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见下表 1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。

特殊人群肝功能不全目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 

儿童人群本品在 18 岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。 老年人群本品目前在 > 65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法，本品应由专业卫生人员进行给药操作，采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在 30-60 分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。

使用、处理与处置的特别说明：

本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。

每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5 mL灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，而应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿剧烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5 mL复溶后药液转移到含有100 mL葡萄糖注射液（5%）或氯化钠注射液（0.9%）的输液袋中，并经由内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2 μm过滤器的输液管进行静脉输注。

本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过6小时（包含输注时间）；在冷藏（2-8℃）条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的

近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不

能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于10项共计1181例患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研究，数据截止至2020年5月28日。涵盖的肿瘤类型包括：食管鳞癌（22.9%）、非小细胞肺癌（22.8%）、鼻咽癌（21.4%）、肝细胞癌（18.8%）、经典型霍奇金淋巴瘤（6.4%）、黑色素瘤（3.0%）、胃癌（2.3%）以及结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）、乳腺癌、肠癌、食管腺癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分泌肿瘤、宫颈癌、食管小细胞癌（均<1%）。上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200 mg（790例）、1 mg/kg（13例）、3 mg/kg（121例）、10 mg/kg（12例）、60 mg（24例）、400 mg（24例）及单药每3周给药1次3 mg/kg（108例）、200 mg（89例）。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.78个月（范围：0.5- 39.1个月），37.8%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥6个月，20.1%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥12个月。

接受卡瑞利珠单抗治疗的1181例患者中所有级别的不良反应发生率为94.2%，下文以及表 2 所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常见的卡瑞利珠单抗不良反应是：反应性毛细血管增生症（78.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（20.3%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（18.5%）、甲状腺功能减退（17.8%）、乏力（15.6%）、贫血（15.0%）、蛋白尿（11.9%）、发热（10.9%）和白细胞减少症（10.4%）。单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级，最常见的≥3级不良反应是：贫血（4.1%）、低钠血症（3.0%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（3.0%）、AST升高（2.8%）、血胆红素升高（2.6%）和结合胆红素升高（2.2%）。

卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性数据分别来自两项研究的339例患者，其中1项研究为SHR-1210-III-303-NSCLC临床研究：截止2020年05月28日，共计有205例患者接受了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗。卡瑞利珠单抗均采用固定剂量200 mg，每3周1次（q3w）。卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂的中位治疗时间是34.0周（范围：0.1-104.6周）。另一项研究为SHR-1210-III-308研究，截止至2020年6月15日，共计134例患者接受了卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗。卡瑞利珠单抗均采用固定剂量200 mg，每3周1次（q3w）。卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨的中位治疗时间是33.2周（范围：0.1-79.1周）。

接受卡瑞利珠单抗联合化疗的339例患者中所有级别的不良反应发生率为99.7%，下文以及表 2所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应，与卡瑞利珠单抗联合化疗治疗中任何一个药物相关，均判断为药物相关的不良反应。最常见的不良反应是：白细胞减少症（83.8%）、贫血（83.2%）、中性粒细胞减少症（82.9%）、反应性毛细血管增生症（67.6%）、血小板减少症（61.7%）、恶心（49.6%）、AST升高（44.2%）、食欲下降（44.0%）、ALT升高（42.8%）、乏力（41.6%）、呕吐（34.8%）、便秘（31.0%）、皮疹（22.1%）、甲状腺功能减退（22.1%）、血肌酐升高（16.8%）、淋巴细胞减少症（15.6%）、瘙痒症（14.5%）、低钠血症（13.9%）、感觉减退（13.0%）、腹泻（12.4%）、GGT升高（12.1%）、发热（12.1%）、低钾血症（11.8%）、低白蛋白血症（11.2%）、血胆红素升高（10.6%）和水肿（10.3%）。最常见的≥3级不良反应包括：中性粒细胞减少症（49.9%）、白细胞减少症（38.9%）、贫血（28.0%）、血小板减少症（26.8%）、淋巴细胞减少症（10.0%）、ALT升高（4.4%）、肺部感染（4.1%）、低钠血症（4.1%）、低钾血症（4.1%）、呕吐（3.2%）、乏力（2.9%）、AST升高（2.7%）、GGT升高（2.4%）、恶心（2.1%）和高血压（2.1%）。

不良反应汇总表

表 2 列出了卡瑞利珠单抗在临床研究中以单药治疗或与化疗联合治疗中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至< 1/10），偶见（

≥1/1,000 至< 1/100），罕见（≥1/10,000 至< 1/1,000），十分罕见（< 1/10,000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

反应性毛细血管增生症

反应性毛细血管增生症，大多发生在体表皮肤，少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径≤2 mm，随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或暗红，需观察临床症状和体征，可参照以下分级标准和治疗建议进行处理：

当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可用纱布保护以避免出血，同时应联系医生，获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血，反复出现者可于止血后于皮肤科就诊，采取如激光或手术切除等局部治疗。局部并发感染者应给予局部抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生（包括睑结膜、内外眦、口腔黏膜、咽喉等消化道黏膜或其它脏器），应根据自查体征和症状，必要时就医进行相应医学检查，如大便潜血、内窥镜及影像学检查（具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》）。

免疫相关不良反应

接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何器官。

对于疑似免疫相关不良反应，应就医并进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分 2 级以及某些特定的 3 级和 4 级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于 4 级及某些特定的 3级免疫相关性不良反应需永久停药（参见【用法用量】）。对于 3 级和 4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予 1-2 mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1 级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

本品给药后任何复发性 3 级免疫相关不良反应，末次给药后 12 周内 2 级或 3 级免疫相关不良反应未改善到 0-1 级（内分泌疾病除外），以及末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松等效剂量，须永久停药。

免疫相关性肺炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。需观察临床症状体征，疑似免疫相关性肺炎病例应通过影像学检查进行确认并排除其他病因。发生2级免疫相关性肺炎应暂停用药，发生3级及以上或复发性2级免疫相关性肺炎应永久停药（参见【用法用量】）。

免疫相关性腹泻及结肠炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗，4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药（参见【用法用量】）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。

免疫相关性肝炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于经典型霍奇金淋巴瘤患者：2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗；3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗。对于肝细胞癌患者：应根据治疗过程中出现的免疫相关肝炎的严重程度并参考基线ALT或AST水平进行暂停给药、永久停药或恢复给药，具体参考

表 1（参见【用法用量】）。

免疫相关性肾炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见【不良反应】）。应在定期（每个月）监测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2 级或 3 级血肌酐升高应暂停本品治疗。4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退

在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性 2-3 级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性 2-3 级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。

垂体炎

在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告（参见【不良反应】）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性 2-3 级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的 4 级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见【用法用量】）。

肾上腺功能不全

在接受本品治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性 2 级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于 3-4 级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见【用法用量】）。

高血糖症及糖尿病

在接受本品治疗的患者中有高血糖症或糖尿病的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的 1 型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的 4 级糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性皮肤不良反应

接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性胰腺炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相关性胰腺炎的报告（参见【不良反应】）。应对脂肪酶和淀粉酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。发生 3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2 级或 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生 4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性血小板减少症

接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，并排除其他造成血小板减少的病因。发生3级血小板减少时应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至恢复至0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性心肌炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见【用法用量】）。

其他免疫相关性不良反应

在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中，还在小于1%的患者中报告了包括肌无力、肌炎、重症肌无力和自身免疫性脑病等其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性 3级免疫相关性不良反应（内分泌疾病除外）和任何 4 级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗。根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。

如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。

经典型霍奇金淋巴瘤异基因干细胞移植的并发症

在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的益处与风险。

输液反应

在接受本品治疗的患者中有输液反应的报告。用药后需密切观察临床症状和体征，包括寒战、发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。对于发生1级输液反应的患者，在密切监测下可继续接受卡瑞利珠单抗治疗。发生2级输液反应者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。发生3级及以上输液反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见【用法用量】）。

对驾驶和操作机器能力的影响

本品可能出现疲劳、乏力等不良反应（参见【不良反应】），因此建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

配伍禁忌

本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。

晚期鼻咽癌患者治疗

鼻咽癌治疗中少数患者存在鼻咽部自发大出血，或在治疗后大出血的可能，SHR-1210-III-308试验中试验组和对照组各报告了1例此类大出血导致死亡的事件。肿瘤/癌栓侵犯鼻咽部血管的患者若在治疗后发生鼻腔大出血，患者应立即压迫止血并就医。

本品在临床研究中应用的最高剂量为10 mg/kg，尚未报告过药物过量的病例。若出现药物过量, 必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

妊娠期 尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示 PD-1 阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知 IgG 可通过胎盘屏障，作为一种 IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 避孕 育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后 2 个月内采取有效避孕措施。 生育力 尚未进行卡瑞利珠单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于 人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。尚未确立卡瑞利珠单抗在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。本品目前临床试验中>65岁老年患者占所有患者数的12.6%。 在1181例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的12.7%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为94.7%和94.2%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为27.3%和27.0%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为13.3%和16.6%，导致永久停药的不良反应为4.7%和5.1%。 在339例接受卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的12.4%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为100.0%和99.7%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为83.3%和74.1%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为54.8%和42.4%，导致永久停药的不良反应为11.9%和9.4%。 临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450 （CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 考虑其干扰本品药效学活性可能性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。

苏州盛迪亚生物医药有限公司

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T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb）,可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。 卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人VEGFR2具有弱结合，KD为714nM;卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的KD为3.31nM。

遗传毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。 生殖毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴1个月和3个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性：尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。 其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

经典型霍奇金淋巴瘤

SHR-1210-II-204研究为一项在既往经过至少二线系统性化疗治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、II期临床研究，评价卡瑞利珠单抗单药的有效性和安全性。入组的患者为经病理证实的且经过至少二线系统化疗治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有一个可测量病灶（淋巴结病变长径大于15 mm或者结外病灶最长径>10 mm，且FDG-PET阳性病变），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG评分≤1分。研究排除了患有中枢神经系统淋巴瘤、活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体以及异基因移植治疗、首次给药前90天内接受过自体造血干细胞移植（ASCT）、首次给药前4周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗或局部区域等）的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。

患者接受卡瑞利珠单抗每次200 mg注射，每2周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。肿瘤影像学评估采用增强CT、FDG-PET检查。增强CT检查时间为基线期、第9/17/25/37/49周、49周后每16周、97周后每26周。FDG-PET检查时间为基线期、第17/25周，若第49周未获得两次阴性FDG-PET结果需在第49周加做1次FDG-PET/CT。若在其他未计划进行FDG-PET评估的时间点CT判定CR，也需在CT评估后4周内接受FDG-PET/CT检查。

本研究共入组75例患者，全分析人群（FAS）定义为：基线有可测量病灶，经病理确诊且至少使用过一次研究药物的患者人群，挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的患者，则要求第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1）对于难治患者，指疗程≥2周期未达到PR，或者疗程≥4周期未达CR，如最佳疗效或结束原因为PD，则疗程数不作要求；2）对于复发患者，复发前近期内至少接受过二线化疗。

符合上述FAS定义的患者共66例。

FAS人群中，中位年龄是34.5岁（范围：20-64岁），其中男性37例。51.5%（34例）的患者ECOG评分为1分，其余为0分。86.4%（57例）的患者入组时疾病的临床分期为III-IV期。既往化疗方案的中位数为3个月（范围：1-10个月），71.2%（47例）的患者既往系统性化疗≥3线。7.6%（5例）的患者既往接受过维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）治疗。13.6%（9例）的患者有自体干细胞移植史；48.5%（32例）的患者有既往放疗史。本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照Lugano2014淋巴瘤疗效评价标准评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点是由研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。截止到2019年5月6日，FAS人群中最后1例入组患者随访近20个月，66例患者的中位随访时间为20.5个月。基于IRC评估的关键有效性结果总结见表 3。

晚期食管鳞癌

SHR-1210-III-301-ESC 研究（ESCORT 研究，NCT 03099382）为一项 III 期、随机、开放、多中心对照研究，评估了卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为食管鳞癌的患者，在接受标准化疗（包括以铂类、紫杉类或氟尿嘧啶类为基础）治疗后出现疾病进展或者不耐受的患者（18 -75 岁）。无论患者 PD-L1 表达如何均可入选。患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径≥10 mm 或者淋巴结病变短径≥15 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1 免疫治疗、首次给药前 4 周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（单抗、化疗、靶向治疗）的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。总计 448 例患者随机分组并接受了治疗，228 例患者接受了卡瑞利珠单抗 200mg/次 30-60 分钟静脉给药，2 周一次。化疗组共 220 例患者，其中 177 例患者接受了伊立替康 180mg/m2，2 周一次的治疗，43 例患者接受了多西他赛 75mg/m2，3 周一次的治疗，直至疾病进展或出现毒性不可耐受而不能接受治疗。随机分组后每 8 周按照 RECIST1.1 版进行肿瘤评估。末次用药后每月进行一次生存随访。主要疗效终点为总生存期（OS）。次要疗效终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。

两组间的基线特征均衡。中位年龄为 60 岁（范围：36-74 岁），其中≥ 65 岁占 26.3%。全部为食管鳞癌患者，男性占 89.3%，基线 ECOG 体力状况评分为 0（20.1%）或 1（79.9%）。转移器官≥2 个占 60.0%。423（94.4%）例患者在一线治疗中接受了含铂方案的标准治疗。

表 6 和图 3 总结了 ESCORT 研究总的关键有效性指标。研究显示，与研究者选择的化疗相比，卡瑞利珠单抗在治疗既往经过一线标准治疗后进展的局部晚期或转移食管鳞癌中，具有有临床意义的 OS 和 PFS 的改善，OS 的风险比 0.705（95%CI：0.572, 0.869），PFS 的风险比 0.693（95%CI：0.559, 0.858）。在各亚组间，一致证明了卡瑞利珠单抗治疗后 OS 的获益。

卡瑞利珠单抗在三项 I 期研究的 121 例晚期实体瘤患者（1-10 mg/kg，每两周给药一次）中进行了药代动力学研究。结果表明，在 1-10 mg/kg 剂量范围内，卡瑞利珠单抗单次给药，卡瑞利珠单抗血药峰浓度（Cmax）与剂量成比例增加，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）增加的比例略大于剂量增加的比例。单次给药 200 mg 的清除率约为 0.5 L/天（CV: 32%），消除半衰期（t1/2）约为 6 天（CV:30%）。多次给药后，第 12 周达到稳态，稳态蓄积小于 2 倍。在卡瑞利珠单抗 4 项Ⅰ期、5 项Ⅱ期和1 项 III 期临床研究的 524 例患有鼻咽癌、非小细胞肺癌、食管癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌等肿瘤的患者中进行了群体药代动力学分析，结果表明，卡瑞利珠单抗在稳态下的分布容积约为 7.0 L。

潜在影响药代动力学参数的因素

在卡瑞利珠单抗 4 项 I 期、5 项 II 期和 1 项 III 期研究的 524 例患有鼻咽癌、非小细胞肺癌、食管癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌等肿瘤患者中，进行了群体药代动力学建模分析。协变量的考察结果表明，性别、免疫原性和白蛋白对卡瑞利珠单抗的清除率有影响，性别和种族对卡瑞利珠单抗的分布容积有影响，上述协变量对药代动力学行为的影响是否具有临床意义，还有待进一步验证。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

肾功能受损患者

在卡瑞利珠单抗 3 项 I 期研究中，通过比较轻度（肌酐清除率 CLCR 60 - 89 mL/min）或中度（CLCR30 - 59 mL/min）肾功能受损患者与肾功能正常患者（CLCR≥90 mL/min）的卡瑞利珠单抗清除率，来评价肾功能受损对卡瑞利珠单抗清除率的影响。结果显示，卡瑞利珠单抗在肾功能正常、轻度、中度肾功能受损患者中的清除率分别为0.613、0.482和0.477 L/天。尚未在重度（CLCR 15 - 29 mL/min）肾功能受损患者中进行卡瑞利珠单抗研究。

肝功能受损患者

在卡瑞利珠单抗 3 项 I 期研究中，通过比较轻度（总胆红素 TB ≤正常值上限 ULN，谷草转氨酶AST>ULN 或 TB>ULN，≤1.5ULN）肝功能受损患者与肝功能正常患者（TB 和 AST ≤ULN）的卡瑞利珠单抗清除率，来评价肝功能受损对卡瑞利珠单抗清除率的影响。结果显示，卡瑞利珠单抗在肝功能正常和轻度肝功能受损患者中的清除率分别为 0.578、0.464 L/天。尚未在中度（TB>1.5ULN，≤3.0ULN）和重度（TB>3.0ULN）肝功能受损患者中进行卡瑞利珠单抗研究。

注射剂

200mg／瓶

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶装，200mg/瓶×1瓶/盒。

于2-8°C避光保存和运输。请勿冷冻。

2485.00起

自生产之日起，有效期24个月。

国药准字S20190027