苏可欣说明书

Avatrombopag Maleate Tablets

阿伐曲泊帕

本品主要成分为马来酸阿伐曲泊帕 化学名称：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸马来酸盐 化学结构式： 分子式： C29H34Cl2N6O3S2・C4H4O4 分子量：765.73

本品为淡黄色圆形双面凸起的薄膜衣片，一面凹刻“AVA”字样，另一面凹刻“20”字样，除去包衣后显白色或类白色

本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成 年患者。 慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

本品为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服 5 天。 若出现漏服，应在发现时立即服药，并在次日按原计划时间服用下一剂。不 得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。 在择期行有创性检查或手术前 10 至 13 天开始服用本品。根据患者的血小 板计数选择推荐剂量（参见表 1）。在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天 一次、持续 5 天的给药方案进行了研究（见【临床试验】）。患者应完成全部 5 天 治疗，并在末次给药后的 5 至 8 天内接受手术。表 1：推荐剂量和持续时间： 血小板计数(x109 /L) 日剂量 口服时间 <40 60 mg（3 片） 5 天 40 ~ <50 40 mg（2 片） 5 天 监测 在本品治疗前和诊断性检查/手术当天测定血小板计数，确保血小板升高至 目标水平。

以下严重不良反应见【注意事项】： 血栓形成/血栓栓塞并发症

无

血栓形成/血栓栓塞并发症 阿伐曲泊帕是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂，TPO 受体激动剂与慢 性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并发症有关。在接受 TPO 受体激动剂治疗 的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道。在本品开展的 ADAPT-1 和 ADAPT-2 两项临床试验中，共有一名接受阿伐曲泊帕治疗的合并血小板减少症 的慢性肝病患者(n=1/430)在治疗期间发生门静脉血栓形成事件。合并已知血栓栓 塞危险因素的患者，包括遗传性血栓前期状态（凝血因子 V Leiden 突变，凝血酶 原基因 20210A 突变，抗凝血酶缺乏，蛋白 C 缺乏或蛋白 S 缺乏），在接受阿伐 曲泊帕治疗时会增加血栓形成的风险。 慢性肝病患者不得通过服用阿伐曲泊帕恢复正常的血小板计数。应参照【用 法用量】使用本品。治疗期间应注意观察患者是否有血栓栓塞的症状和体征，一 旦发生应及时治疗。

药物过量时，血小板计数可能会过度增加从而导致血栓形成或血栓栓塞并发 症。应密切监测患者临床症状体征和血小板计数。根据诊疗常规处理血栓并发症。 本品尚无已知解毒剂。 血液透析预计不会增加本品的消除，因为本品仅有约 6%经肾脏排泄，并且 本品与血浆蛋白高度结合。

目前妊娠期妇女用药的数据不足。根据动物生殖研究的结果，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害（见【药理毒理】）。如妊娠期妇女经医生评估获益风险后，仍需使用本品治疗，则应充分告知本品对胎儿的潜在风险尚未获得关于人乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测，本品极有可能会出现在人乳汁中，并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，因此在本品治疗期间和最后一剂用药后至少 2 周内不推荐母乳喂养。为最大限度地减少暴露，哺乳期妇女应在治疗期间和本品最后一剂后的两周内中断母乳喂养、吸出乳汁并丢弃。尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。本品临床研究未能纳入足够的 65 岁及以上人群，因此尚不能判断老年患者用药后的安全性和有效性是否与年轻患者相同。

已在健康受试者中给予单次 20mg 阿伐曲泊帕，和可能会合并使用的药物或 者常用作药代动力学研究的探针药物，进行了药物相互作用研究。（参见表 3）。 表 3： 药物相互作用：合并用药中阿伐曲泊帕药代动力学的变化 合并用药* 阿伐曲泊帕伴/不伴合并用药时 PK 几何平均值比值[90% CI]（无效应=1.00） AUC0-inf Cmax 强效 CYP3A 抑制剂 伊曲康唑 1.37 (1.10, 1.72) 1.07 (0.86, 1.35) 中度 CYP3A 和 CYP2C9 抑制剂 氟康唑 2.16 (1.71, 2.72) 1.17 (0.96, 1.42) 中度 CYP2C9 和强效 CYP3A 诱导剂 利福平 0.57 (0.47, 0.62) 1.04 (0.88, 1.23) P-gp 抑制剂 环孢素 0.83 (0.65, 1.04) 0.66 (0.54, 0.82) P-gp 和中度 CYP3A 抑制剂 维拉帕米 1.61 (1.21, 2.15) 1.26 (0.96, 1.66) * 稳态时，环孢素除外（单剂量给药）阿伐曲泊帕的影响 在体外，阿伐曲泊帕对 CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A 无抑制作用，对 CYP1A、CYP2B6、CYP2C 和 第 6 页/共 12 页 CYP3A 无诱导作用，对 CYP2C8 和 CYP2C9 具有微弱诱导作用。 在体外，阿伐曲泊帕对有机阴离子转运蛋白（OAT）3 和乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）具有抑制作用，但对有机阴离子转运蛋白多肽（OATP）1B1 和 1B3、 有机阳离子转运蛋白（OCT）2 和 OAT1 无抑制作用。 转运蛋白的影响 阿伐曲泊帕是 P-糖蛋白（P-gp）介导的转运底物（见表 3）。阿伐曲泊帕不是 OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1 和 OAT3 的底物

Kawashima Plant, Eisai Co.,Ltd.

86982938000010

阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素（TPO）受体激动剂，可 刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕 第 9 页/共 12 页 不与TPO竞争结合TPO受体，在血小板生成上与TPO具有累加效应。 阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在5天的治疗 疗程中，治疗开始后3至5天内观察到血小板计数增加，在10至13天后观察到峰值， 随后，血小板计数逐渐减少，在35天后恢复至接近基线值。

遗传毒性 阿伐曲泊帕 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微 核试验结果均为阴性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠体内的暴露量（以AUC 计）分别为人推荐剂量（60 mg/天）下暴露量的22和114倍时，阿伐曲泊帕对生育 力和早期胚胎发育未见影响。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕 100、300、1000 mg/kg/天，在具有母体毒性的高剂量（以AUC计，相当于人体暴 露量的190倍）下可见胎仔体重轻微下降。妊娠兔于器官发生期经口给予阿伐曲 泊帕100、300、600 mg/kg/天，所有剂量组均可见自发流产，300和600 mg/kg/天 剂量组可见母体体重下降和摄食量减少，该试验低剂量100 mg/kg/天下的暴露量 为人推荐剂量（60 mg/天）下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔无影响剂量分别 为100 mg/kg/天（以AUC计，相当于人体暴露量的53倍）和600 mg/kg/天（以AUC 计，相当于人体暴露量的35倍）。 在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每日给予阿伐曲 泊帕5~600 mg/kg，100、300、600 mg/kg/天剂量下产生母体毒性，导致总窝丢失， 幼仔体重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14~21天内死亡。在50 mg/kg/ 天（以AUC计，该剂量下母体暴露量相当于人推荐剂量60 mg/天暴露量的43倍， 胎仔暴露量约相当于3倍）剂量下未见明显母体毒性，但出生后第4天~21天的幼 仔死亡率升高，且死亡持续于出生后第25天（以AUC计，），此剂量下还可见胎仔 体重增重下降和性成熟延迟，对子代的行为或生殖功能无影响。在哺乳期大鼠中， 阿伐曲泊帕可进入乳汁致癌性 在两年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予阿伐曲泊帕20、60、160 mg/kg 第 10 页/共 12 页 和20、50、160 mg/kg。雌性大鼠在160 mg/kg/天剂量下可见胃神经内分泌细胞（肠 嗜铬细胞样细胞）胃肿瘤（类癌）发生率升高，该剂量下的暴露量（以AUC计） 相当于人推荐剂量60 mg/天暴露量的117倍。胃类癌可能与毒性试验中所观察到 的长期高胃泌素血症有关。通常认为啮齿类动物中高胃泌素血症相关的胃类癌在 人类中低风险或与人类相关性低。 幼龄动物毒性 在幼龄大鼠10周重复给药毒性试验中，幼龄大鼠经口给予阿伐曲泊帕20~300 mg/kg/天，未见药物相关的死亡或异常临床症状；100、300mg/kg/天剂量下胃出 现剂量依赖性的腺上皮变性、再生性增生和萎缩，100mg/kg/天剂量下雄性大鼠 的暴露量（以AUC计）相当于人推荐剂量60 mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在 300mg/kg/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加，该剂量下雌 性动物的暴露量（以AUC计）相当于人推荐剂量60 mg/天暴露量的50倍。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在某个药物的临床试验中观察到 的不良反应发生率不能与另一个药物的临床试验中的发生率进行直接比较，并且 可能并不反映临床实践中观察到的发生率。 通过两项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（ADAPT1 和 ADAPT-2 ）评估了阿伐曲泊帕的安全性，共 430 名慢性肝病相关血小板减 第 3 页/共 12 页 少症患者，在接受择期诊断性检查或手术之前，连续口服 5 天阿伐曲泊帕（n = 274）或者安慰剂（n = 156），并在给药后进行一次安全性评估。根据基线时的平 均血小板计数，将患者分为两个队列：  低基线血小板计数队列（<40 x109 /L），口服本品 60 mg/次， 每天一次， 连续口服 5 天  高基线血小板计数队列（40~<50 x109 /L），口服本品 40 mg/次，每天一次， 连续口服 5 天 多数患者为男性（65%），中位年龄为 58 岁（19-86 岁）；白人占 60%、亚 洲人占 33%、黑人占 3%，其他人种占 3%。 表 2 汇总了两项试验合并数据中阿伐曲泊帕组（60 mg 或 40 mg）的常见不 良反应（发生率≥3%）。 表 2： 阿伐曲泊帕组中发生率 ≥3% 的不良反应（ADAPT-1 研究及 ADAPT-2 研究合并数据）低基线血小板计数队列 (<40 x109 /L) 高基线血小板计数队列 (≥40 至 <50 x109 /L) 合并队列 (<50 x109 /L) 不良反应 a 阿伐曲泊帕 60 mg (N=159) % 安慰剂 (N=91) % 阿伐曲泊帕 40 mg (N=115) % 安慰剂 (N=65) % 总计 阿伐曲泊帕 (N=274) % 总计 安慰剂 (N=156) % 发热 11 9 8 9 10 9 腹痛 6 7 7 6 7 6 恶心 6 8 7 6 7 7 头痛 4 8 7 5 6 6 疲劳 4 4 3 2 4 3 外周性水肿 3 2 4 2 3 2 a按照阿伐曲泊帕组患者治疗期间发生的不良反应发生率从高到低的顺序排列（N=274） 对于低基线血小板计数队列，60 mg 阿伐曲泊帕组和安慰剂组中的严重不良 反应发生率分别为 7%（11/159）和 13%（12/91）。对于高基线血小板计数队列， 40 mg 阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中的严重不良反应发生率分别为 8%（9/115） 和 3%（2/65）。阿伐曲泊帕组中常见的严重不良反应为低钠血症。两名接受阿伐 第 4 页/共 12 页 曲泊帕治疗的患者（0.7%）发生了低钠血症，而安慰剂组中没有出现。 导致本品停药的不良反应包括贫血、发热和肌痛；上述不良反应都发生在本 品（60mg）治疗组，且各只有 1 名患者（0.4%）报告。

在 10 mg（最低获批剂量的 0.25 倍）至 80 mg（最高获批剂量的 1.3 倍） 之间单次给予阿伐曲泊帕后，呈现出与剂量成比例变化的药代动力学特征。健康 受试者口服 40 mg 本品后，峰浓度（Cmax）的几何平均值（%CV）为 166 (84%) ng/mL，AUC0-inf为 4198 (83%) ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝病患者中，阿 伐曲泊帕的药代动力学特征相似。吸收 口服的中位达峰时间（Tmax）为 5 至 6 小时。 食物影响 低脂膳食或高脂膳食不影响阿伐曲泊帕的 AUC0-inf 和 Cmax。 与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了 40%-60%。本品与低脂 或高脂膳食同服时，与空腹状态相比，Tmax 延迟了 0 至 2 小时（中位 Tmax 范围 为 5 至 8 小时）。 分布 阿伐曲泊帕的平均分布容积（%CV）为 180 L（25%）。阿伐曲泊帕与人血 浆蛋白的结合度高于 96%。 消除阿伐曲泊帕的平均血浆消除半衰期（%CV）约为 19 小时（19%）。阿伐曲泊 帕清除率的平均值（%CV）估计为 6.9 L/hr (29%)。 代谢 阿伐曲泊帕主要通过细胞色素 P450（CYP）2C9 和 CYP3A4 代谢。 排泄 本品 88%经粪便排泄，其中原型排泄占比 34%。仅 6%经尿液排泄。 特殊人群 年龄（18-86 岁）、体重（39-175 kg）、性别、种族 [白人、非洲裔美国人和 东亚人（即日本人、中国人和韩国人）]、任何级别的肝功能损害[Child-TurcottePugh，CTP A、B 和 C 级，或终末期肝病模型（MELD）评分 4-23]和轻度至中 度肾功能损害（CLcr ≥30 mL/min）对阿伐曲泊帕的药代动力学均无有临床意义 的影响。 年龄（<18 岁）、重度肾功能损害（CLcr < 30 mL/min，Cockcroft-Gault），以 及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。

片剂

20mg(按C29H34Cl2N6O3S2计)

双铝泡罩包装，10 片/盒，15 片/盒

25℃以下保存。

4680.00起

60 个月

H20200005