百泽安说明书

Tislelizumab Injection

替雷利珠单抗

活性成份：替雷利珠单抗，针对程序性死亡受体-1（PD-1）的人源化单克隆抗体（IgG4 变体）。 辅料：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸一水合物、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-组氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯 20 和注射用水。

本品为澄清至可带轻微乳光，无色至淡黄色液体。

本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实替雷利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量，本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为 200 mg，每 3 周给药一次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型疗效反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小或新病灶消失）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有初步的疾病进展表现，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请参见表 1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。表 1： 本品推荐的治疗调整

详见药品说明书

详见药品说明书

特殊人群，肝功能不全，目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全，目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群 尚无本品在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。老年人群 本品目前在 ≥ 65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法 本品仅供静脉输注使用。第一次输注时间应不短于 60 分钟；如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于 30 分钟。输注时所采用的输液管须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.2 或 0.22 μm）。本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。将本品用注射用氯化钠溶液（9 mg/ml，0.9%）稀释至 1~5 mg/ml 之间的浓度后进行静脉输注。给药前药品的稀释指导如下：溶液制备和输液，请勿摇晃药瓶。药品从冰箱中取出后，稀释前可在室温下（25°C 及以下），最长放置 2 小时。应目视检查注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄清至 微乳光、无色至淡黄色液体。如观察到可见颗粒或异常颜色，应弃用药物。抽取两瓶本品注射液（共 20 ml，含本品 200 mg），转移到含有注射用氯化钠溶液（9 mg/ml，0.9%）的静脉输液袋中，制备终浓度范围为 1~5 mg/ml。将稀释液缓慢翻转混匀。本品不含任何防腐剂。建议从冰箱取出后立即进行溶液制备，稀释后溶液 建议立即使用。如不能立即使用，稀释液可保存不超过 24 小时，该 24 小 时包括冷藏条件下（2~8°C）储存不超过 20 小时，以及恢复至室温（25°C 及以下）且完成输液不超过 4 小时。本品不得冷冻。请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用的药物。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由替雷利珠单抗引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特性总结 本产品的安全性信息来自三项单药临床研究（BGB-A317-001 [N=451], BGBA317-102 [N=300]，和 BGB-A317-203 [N=70]），共涉及 821 例患者。肿瘤类型包括非小细胞肺癌（N=105）、食道癌（N=81）、胃癌（N=78）、经典型霍奇金淋巴瘤（N=70）、肝细胞癌（N=69）、结直肠癌（N=54）、卵巢癌（N=51）、尿路上皮癌（N=39）、肾细胞癌（N=37）、黑色素瘤（N=36）、乳腺癌（N=32）、头颈部鳞状细胞癌（N=29）、鼻咽癌（N=27）、胆管癌（N=18）、胰腺癌（N=10）、小细胞神经内分泌癌（N=10）、肉瘤（N=10）、间皮瘤（N=9）、宫颈癌（N=7）、其他类型肿瘤（N=49）。上述研究中 383 例接受了 200 mg 每 3周1次的替雷利珠单抗治疗，355 例接受了 5 mg/kg 每 3 周 1 次的替雷利珠单抗治疗，各有 26 例分别接受了 2 mg/kg 或 5 mg/kg 每 2 周 1 次的替雷利珠单抗治疗，21 例接受了 2 mg/kg 每 3 周 1 次的替雷利珠单抗治疗，7 例接受了 10 mg/kg 每 2 周 1 次的替雷利珠单抗治疗，3 例接受了 0.5 mg/kg 每 2 周 1 次的替雷利珠单抗治疗。替雷利珠单抗中位给药时间为 16 周（范围：0.6~ 162 周），35.7%的患者接受替雷利珠单抗治疗≥ 6 个月，20.0%的患者接受替雷利珠单抗治疗≥12 个月。 接受替雷利珠单抗治疗的 821 例患者中所有级别的不良反应发生率为 71.0%，发生率≥10%的不良反应包括：疲乏，皮疹，甲状腺功能减退症，丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。 3 级及以上不良反应发生率为 18.4%，发生率≥1%的包括： γ-谷氨酰转移酶升高、肺部炎症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、重度皮肤反应、贫血。 特定不良反应描述 本品的特定不良反应来自于上述的三项临床研究共 821 例受试者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应处理的详细指导原则见【注意事项】。 免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中，共 24 例（2.9%）发生免疫相关性肺炎，其中 1 级为3 例（0.4%），2级为7 例（0.9%），3级为13 例（1.6%），5级为1例（0.1%）。 至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 2.8 个月（范围：7 天~20.8 月），中位持续时间为 3.3 个月（范围：0.1+~16.3+月）。有 12 例（1.5%）患者永久停止本品治疗，有 9例（1.1%）患者暂停给药。24例中 14 例（58.3%）患者接受了系统激素治疗，中位起始剂量为 50 mg/天（范围：30~125 mg/天），中位给药持续时间为 1.2个月（范围：0.2~13.7+月）；24 例中有 13 例（54.2%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。24 例中 12例（50.0%）患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为 1.0 个月（范围：0.3~3.7月）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中共 9 例（1.1%）发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中 5 例 （0.6%）发生免疫相关性腹泻，2 例为3 级，其余3 例为1~2 级；4 例（0.5%)发生 3 级结肠炎。 至免疫相关性腹泻或结肠炎的中位发生时间为 1.2 个月（2 天~9.9 月）。中位持续时间为 0.4 个月（范围：0.03~29.2+月）。有 3 例（0.4%）患者永久停止本品治疗，有 3 例（0.4%）患者暂停给药。9 例中 4 例（44.4%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为 65 mg/天（范围：50~100 mg/天），中位给药持续时间为 1.0个月（范围：0.5~29.7+月）。9 例中6例 （66.7%）患者腹泻或结肠炎缓解，至缓解的中位时间为 0.3 个月（范围：0.03~5.3月）。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中，共 15 例（1.8%）发生免疫相关性肝功能异常，其中 1 级为 1 例（0.1%），2 级为 6 例（0.7%），3 级为 8 例（1.0%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 1.5 个月（范围：8 天~11.8 月），中位持续时间为 0.9 个月（范围：0.1~6.1+月）。3例（0.4%）患者永久停止本品治疗，9例（1.1%）患者暂停给药。15 例中 10 例（66.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为 60 mg/天（范围：50~156.3 mg），中位给药持续时间为 0.9 个月（范围：0.4~6.0+月）。15 例中 7例（46.7%）患者缓解，至缓解的中位时间为 0.6 个月（范围：0.1~3.6 月）。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中，有 2 例（0.2%）患者出现免疫相关性肾炎，分别为2 级和 3 级。首次给药后至肾炎发生时间分别为 0.5 个月和 2.1 个月。2 级肾炎患者因此导致暂停本品给药，3 级肾炎患者因此永久停用本品。2 例患者均接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为 80 mg/天 和 20 mg/天。2 例肾炎患者皮质类固醇逐渐减量维持治疗，至数据截止日，2 例患者均在恢复中。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退 在接受本品治疗的患者中，共 61 例（7.4%）发生甲状腺功能减退，其中 1 级为 15 例（1.8%），2 级为 46 例（5.6%）。至发生的中位时间为 3.4 个月（范围：20 天~24.2 月）。61 例中 48例（78.7%）患者使用甲状腺激素替代治疗。61例中10例（16.4%）患者缓解，至缓解的中位时间为 2.1 个月（范围：0.7~5.6 月）。 甲状腺功能亢进 在接受本品治疗的患者中，共 28 例（3.4 %）发生甲状腺功能亢进，其中 1 级为 17 例（2.1 %），2 级为 10 例（1.2 %），3级为 1 例（0.1%）。至发生的中位时间为 1.4 个月（范围：20 天~9.0 月），中位持续时间为 2.1 个月（范围：0.7~30.2月）。2 例（0.2%）患者暂停给药，10例（1.2%）患者使用抗甲状腺药物治疗。28例中 21 例（75.0%）患者缓解，至缓解的中位时间 1.5 个月（范围：0.7~3.5 月）。 其他甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中，共 5 例（0.6 %）发生其他甲状腺疾病，均为 1级。 其中包括：甲状腺炎 4 例（0.5%），血清游离甲状腺素（FT4）升高 1 例（0.1%）。 所有病例均为 1 级，且未接受特殊治疗。 肾上腺皮质功能不全 在接受本品治疗的患者中，有 2 例（0.2%）患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，均为 2 级并导致暂停本品给药。首次给药后至肾上腺皮质功能不全发生的时间分别为 2.7 个月和 10.5 个月。2 例患者均接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为 120 mg 和 5 mg，至数据截止日 2 例患者肾上腺皮质功能不全持续，维持皮质类固醇替代治疗。 高血糖症及 1 型糖尿病 在接受本品治疗的患者中，3 例（0.4%）患者出现免疫相关糖尿病（1 型糖尿病）或高血糖症，2 例为 3 级，1 例为 4 级。首次给药后至 1型糖尿病或高血糖症发生时间分别为第 29 天、第 50 天和第 10 个月。3 例患者均未接受皮质类固醇治疗，1 例 3 级患者因此不良反应导致暂停给药。1 例 3级和 1 例 4级 1型糖尿病患者同时伴有酮症酸中毒。3 例患者均使用胰岛素治疗，高血糖症状得到控制，至数据截止 日，3 例 1 型糖尿病仍持续。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中，共 54 例（6.6%）发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级为 37 例（4.5%），2级为 10 例（1.2%），3级为 6 例（0.7%），4 级为 1例（0.1%）。未发生 Stevens-Johnson 综合征 （SJS）或中毒性表皮坏死松解症事件。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 1.76 个月（范围：2 天~27.63 个月）。 中位持续时间为 5.5 个月（范围：0.1~30.7+月）。2 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，6 例（0.7%）患者暂停给药。54 例中 10 例（18.5%）患者接受了系统激素治疗，中位起始剂量为 50 mg/天（范围：10~100 mg），中位给药持续时间为 0.2 个月（范围 0.03~ 6.2+个月），6 例（11.1%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松等效剂量）。54 例中 29 例（53.7%）患者缓解，至缓解的中位时间 为 1.0 个月（范围：0.1~15.1 月）。 免疫相关性胰腺炎 在接受本品治疗的患者中 1 例（0.1%）患者出现 3 级免疫相关性胰腺炎，1 例（0.1%）患者出现 3 级免疫相关性脂肪酶升高。2 例患者首次给药后至胰腺炎和血脂肪酶升高发生的时间分别为 10.3 个月和 4.2 个月。免疫相关性胰腺炎患者永久停用本品治疗后接受胰岛素替代治疗，未接受皮质类固醇治疗；免疫相关性脂肪酶升高的患者继续接受研究治疗，未接受皮质类固醇治疗。免疫相关胰腺炎持续时间为20 天，胰腺炎恢复后伴有 3 级 1 型糖尿病后遗症。免疫相关性脂肪酶升高患者正在恢复中。 免疫相关性心肌炎 在接受本品治疗的患者中，有 2 例（0.2%）患者出现免疫相关心肌炎，均为 3级。首次给药后至心肌炎发生时间分别为第 48 天和第 22 天。2 例患者均接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为 75 mg/天和 20 mg/天。不良反应发生后均永久停用本品，不良反应持续时间分别为 4 天和 7.7 个月，2 例患者心肌炎均恢复。 其他免疫相关性不良反应 小于 1%接受替雷利珠单抗治疗的患者发生以下免疫相关性不良反应： 1 例 1 级肌炎； 1 例 2 级，2 例 3 级关节炎 1 例 2 级葡萄膜炎。 本品未发生的其他抗 PD-1/PD-L1 抗体报道的（≤1%）免疫相关性不良反应 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征； 心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada disease）、角膜炎、虹膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病； 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍； 各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）； 皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名 Kikuchilymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。 输液反应 在接受本品治疗的患者中，共 62 例（7.6%）患者出现输液反应，其中 3 级或4 级有 4 例（0.5%）。大多数输液反应为替雷利珠单抗首次输注时出现的发热。发生输液反应的患者均在接受观察或对症处理后痊愈，18 例患者接受了糖皮质激素治疗，其中接受高剂量糖皮质激素治疗的有 4 例（3 例 2 级患者分别接受 87.5mg、66.7 mg 及 50 mg 等效剂量强的松治疗，1 例 3 级患者接受 50 mg 等效剂量强的松疗）。3 例（0.4%）患者永久停止本品治疗，15 例（1.8%）患者暂停给药。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。 因此比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。 在接受本品 0.5 至 10 mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次治疗的患者中，采用电化学发光（ECL）免疫分析法检测血清中是否存在抗替雷利珠单抗的抗体（ADA）。 观察到治疗期间出现的 ADA 的发生率为 15.1%（704 例可评价患者中有 106 例）。 对 ADA 阳性患者的血清进一步采用竞争性 ECL 配体结合测定法进行替雷利珠单抗的中和抗体（Nab）检测，其中 4 例（0.6%）患者检测为阳性。在 344 例接受推荐剂量（200 mg 每 3 周 1 次）治疗的可评价患者中，46 例（13.4%）患者检测到治疗期间出现的 ADA，4 例（1.2%）患者检测到中和抗体。基于现有数据，尚不能判断 ADA 产生对本品药代动力学、有效性和安全性的影响。

对活性成份或【成份】项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

免疫相关不良反应 接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分 2 级以及某些特定的 3 级和 4 级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于 4 级及某些特定的 3 级免疫相关性不良反应需永久停药（参见【用法用量】）。对于 3 级和 4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予 1~2 mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1 级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复 发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 本品给药后任何复发性 3 级免疫相关不良反应，末次给药后 12 周内 2 级或3 级免疫相关不良反应未改善到 0~1 级（除外内分泌疾病），以及末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松等效剂量，应永久停药。 免疫相关性肺炎 已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变（例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于 2 级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现 3 级或 4 级或复发性 2 级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告（参见【不良反应】）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和基础疾病相关性病因。2 级或 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗。4 级或复发性 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2 级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3 级或 4 级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2 级或 3 级血肌酐升高应暂停本品治疗。4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性 2 级或 3 级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性 2 级或 3 级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于 4 级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停止本品治疗。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。 垂体炎 应对垂体炎患者的体征和症状进行监测（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时行功能试验，考虑垂体 MRI检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性 2级或 3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生 4 级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。 肾上腺功能不全 接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全(参见【不良反应】)。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。发生症状性 2 级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生 3~4 级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。 高血糖症及 1 型糖尿病 接受本品治疗的患者报告了 1 型糖尿病（参见【不良反应】）和高血糖症。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3 级高血糖症或 1 型糖尿病患者应暂停本品治疗，4 级高血糖症或 1 型糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。对 1 级或 2 级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 3 级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 4 级皮疹、确诊 SJS 或 TEN 时应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性心肌炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见【不良反应】）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生 2 级心肌炎时， 应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。心肌炎恢复至 0~1 级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生 3 级或 4 级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见【用法用量】）。 免疫相关性胰腺炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎及免疫相关性脂肪酶升高的报告（参见【不良反应】）。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生 3 级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或 3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生 4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性血小板减少症 应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生 3 级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至改善至 0~1 级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生 4 级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性神经系统不良反应 外周神经毒性 发生 2 级外周神经毒性应暂停本品治疗，3 级或 4 级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 重症肌无力 发生 2 级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3 级或 4 级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见【用法用量】）。 其他免疫相关不良反应 此外，小于 1%接受替雷利珠单抗治疗的患者发生以下免疫相关性不良反应：肌炎、关节炎、免疫性眼疾。其他抗 PD-1/PD-L1 抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。 如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。 对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性 3 级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾病）和任何4 级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症 在同类抗 PD-1 抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性 GVHD、慢性 GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体 HSCT 之前或之后使用抗 PD-1抗体治疗的获益与风险。 输液反应 在使用替雷利珠单抗治疗时可能会观察到输液反应，症状包括发热、寒战、恶心、瘙痒症、血管性水肿、低血压、头痛、支气管痉挛、荨麻疹、皮疹、呕吐、肌痛、头晕或高血压。可能发生罕见的危及生命的反应。因此在输液期间应密切监测患者是否出现这些症状和体征。出现 2 级输液反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现 3 级或 4 级输液反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见【用法用量】）。 对驾驶和操作机器能力的影响 基于本品可能出现疲乏等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示 PD-1 阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人 IgG4 会穿过胎盘屏障，作为一种 IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌,以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人 IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 5 个月内停止哺乳。本品用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。本品目前临床试验中≥65 岁老年患者占所有患者数的 30.1%，老年患者与<65岁的较年轻患者所有级别的药物不良反应发生率分别为 69.2%和 67.8%、3 级及以上的药物不良反应发生率分别为 18.2%和 18.5%、导致暂停给药的不良反应发生率为 5.3%和 2.3%、导致永久停药的不良反应为 5.9%和 6.1%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

替雷利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。

勃林格殷格翰生物药业(中国)有限公司

86982097000012

替雷利珠单抗为人源化重组抗 PD-1 单克隆抗体。T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤细胞的免疫监视。替雷利珠单抗与人重组 PD-1 结合的 EC50 为 0.12 nM，Kd 值为 1.45×10-10（PD-1 低密度）、1.10×10-11（PD-1 高密度），抑制 PD-1 与 PD-L1结合的 IC50约为 0.5 nM，抑制 PD-1 与 PD-L2 结合的 IC50约为 0.4~0.6 nM。

遗传毒性 替雷利珠单抗尚未进行遗传毒性试验。 生殖毒性 替雷利珠单抗未进行生殖毒性试验。 替雷利珠单抗在食蟹猴重复给药毒性试验中，雌、雄动物生殖器官均未见肉眼可见的病变或组织病理学改变。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予替雷利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于替雷利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于替雷利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性 替雷利珠单抗尚未进行致癌性试验。 其它毒性 文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1 信号可加重感染和炎症反应。结核分枝杆菌感染的 PD-1 基因敲除小鼠较野生型小鼠存活率明显下降，同时细菌增殖和炎症反应增加。PD-1 基因敲除小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后存活率下降。

经典型霍奇金淋巴瘤 在一项在中国开展的单臂、多中心、II 期研究（BGB-A317-203）中评估了本品单药用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的疗效和安全性。 入组患者为经中心病理组织学确认的、既往自体干细胞移植（ASCT）治疗无效或疾病进展、或接受过至少两线系统治疗且不适合自体干细胞移植的 cHL 患者。患者必须有至少一个可测量病灶，定义为最长径＞1.5cm 的结节病灶，或最长径＞1cm 的结外病灶；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0 或 1，并有足够的器官功能 （包括肝脏、肾脏、骨髓、心肺功能等）。有中枢神经系统淋巴瘤、间质性肺病、自身免疫性疾病、需要全身治疗的严重急性或慢性感染的患者、首次研究药物给药前 100 天内曾进行自体干细胞移植或首次研究药物给药前 4 周内接受过任何抗肿瘤治疗的患者均被排除。 患者接受替雷利珠单抗固定剂量 200 mg 每 3 周一次静脉给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性，治疗期间不允许升高或降低剂量，允许剂量延迟。肿瘤影像学评估采用增强 CT 和 PET-CT，增强 CT 检查时间为筛选期、第 12、18、30、42、57 周以及之后的每 15 周；PET-CT 检查时间为筛选期、第 12、24、42、57 周以及之后的每 30 周。 入组的 70 例患者均为中国患者。全分析人群（FAS）定义为：挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的受试者则要求： 第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1）对于难治患者，指接受≥2 个周期化疗未达到部分缓解（PR）；或者接受≥4 个周期化疗未达完全缓解（CR）；如最佳疗效或结束原因为疾病进展（PD）则化疗周期数不作要求。2）对于复发患者，要求复发前近期内至少接受过二线化疗。 符合上述 FAS 定义的患者共 65 人。 FAS 人群中，患者中位年龄为 31 岁（范围：18 至 69 岁），其中 39 例患者（60%）为男性患者。基线时，患者 ECOG 评分分别为 0（72.3%）或 1（27.7%）。 距离初次诊断的中位时间为 25.1 个月，既往治疗线数的中位数为 3 线（范围：2 至11），既往治疗线数≥ 3 个的占 64.6%。20%的患者既往接受过自体干细胞移植，30.8%的患者既往接受过放疗，4.6%的患者接受过维布妥昔治疗。最常见的病理亚型为结节硬化型 58.5%，临床分期以 III、IV 期为主，占 83%。36.9%的患者基线时存在 B 症状，最常见症状为发热，47 例患者存在肺部或纵隔病灶，10.8% 的患者有巨大肿块，19 例患者基线存在淋巴瘤骨髓浸润。 本研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），定义为最佳疗效为 CR 和 PR 的患者百分率，由 IRC 根据 Lugano 2014 标准进行疗效评估。次要疗效终点包括由 IRC 评估的无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DOR），完全缓解率（CRR）和至疾病缓解时间（TTR）。 65 例患者中位随访时间为 14 个月，最后 1 例入组受试者至少随访 12 个月。

本品的药代动力学数据来自于三项临床研究（BGB-A317-001，BGB-A317-102 和 BGB-A317-203）的 798 例晚期恶性肿瘤患者的群体药代动力学分析，及 112 例晚期恶性肿瘤患者的非房室模型药代动力学分析。上述患者每两周接受 0.5、2、5 或 10 mg/kg，或每三周接受 2 或 5 mg/kg，或每三周接受 200 mg 本品。单次静脉输注本品后，在 0.5 mg/kg 至 10 mg/kg 剂量范围内，药物暴露量（Cmax和 AUC0-14 d） 随剂量成比例增加。  吸收  

本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。  分布  中国晚期实体瘤患者（n = 19）单次静脉输注本品 200 mg 后，替雷利珠单抗的平均分布容积（SD 为 4.411.04L。基于群体药代动力学分析，替雷利珠单抗稳态分布容积（Vss）为 5.247L。  消除  中国晚期实体瘤患者（n = 20）单次静脉输注本品 200 mg 后，替雷利珠单抗的平均清除率（SD）为 0.2470.0918L/天，平均半衰期（SD）为 13.32.95 天。基于群体药代动力学分析，本品清除率为 0.171L/天，个体间变异为 31.9%，终末半衰期约为 26 天。  特殊人群药代动力学  

儿童与青少年  本品尚无儿童及青少年人群的临床试验数据。  肾损害  本品尚未开展直接评价肾功能损害对药代动力学影响的临床试验。  基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾损害患者中尚无足够数据。  肝损害  本品尚未开展直接评价肝功能损害对药代动力学影响的临床试验。  基于群体药代动力学分析，轻度肝损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在中度和重度肝损害患者中尚无足够数据

注射剂

10ml:100mg

1 瓶/盒。

于 2~8℃避光保存和运输，请勿冷冻。

1900.00起

18 个月。

国药准字S20190045