亿珂说明书

Ibrutinib Capsules

伊布替尼

活性成份：伊布替尼 化学名称：l-{(3R)-3-［4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-lH-吡唑［3，4-d］嘧啶-1-基］哌啶-1-基} 丙-2-烯-1-酮 分子式：C25H24N6O2 分子量：440.50 辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊

用黑色油墨印有“ibr 140mg”字样的0号白色不透明硬明胶胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。 本品单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。 本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗，或者不适合接受化学免疫治疗的华氏巨球蛋白血症患者的一线治疗。 本品联用利妥昔单抗，适用于华氏巨球蛋白血症患者的治疗。

用法 本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。 推荐用量 套细胞淋巴瘤（MCL） 本品治疗MCL的推荐剂量为560mg （4粒140mg的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 慢性淋巴细胞白血病（CLL） /小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） 本品治疗CLL/SLL的推荐剂量为420mg （3粒140mg的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 出现不良反应时的剂量调整 出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平（恢复）时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊（每日140mg）。 如有需要，可以考虑再减少140 mg剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再 次发生，应停用本品。 毒性发生 恢复后的MCL剂量调整 起始剂量=560 mg 恢复后的CLL/SLL和WM 剂量调整 起始剂量=420 mg 第1次 重新用药，每天560 mg 重新用药，每天420 mg 第2次 重新用药,每天420 mg 重新用药，每天280 mg 第3次 重新用药，每天280 mg 重新用药，每天140 mg 第4次 停药 停药 与P450 3A （CYP3A）酶抑制剂同时给药时的剂量调整 与中效和强效 CYP3A 抑制剂同时使用时，伊布替尼的暴露量增加，需调整伊布替尼的剂量。 患者人群 合并用药 伊布替尼的推荐剂量· B细胞恶性肿瘤 ·轻效CYP3A抑删剂 根据适应症，420 mg或560 mg每日一次，无需剂量调整。 中效CYP3A抑制剂 280 mg每日一次。 伏立康唑 泊沙康唑少于或等于200 mg每 日两次混悬剂 140 mg每日一次。 共他强效CYP3A抑删剂 避免合并用药，可考虑使用cYP3A抑制作用较小的替代药物。 更高剂量的泊沙康唑上 如果只是短期使用这些抑剖剂(例如疗程是﹖天或以下的抗感染治疗)，则中断伊布替尼治疗。 避免与强效或中效CYP3A抑制剂同时给药，可考虑使用CYP3A抑制作用较小的替代药物。 不建议合并使用需长期用药的强效CYP3A抑制剂（例如，利托那韦、茚地那韦、 奈非那韦、沙奎那韦、波西普韦、特拉匹韦、奈法唑酮）。短期使用（治疗7天或更短时间）强效CYP3A抑制剂（例如，抗真菌药和抗生素）时，考虑中断本品治疗，直至不需要再使用CYP3A抑制剂（参见【药物相互作用】）。 如果必须使用中效CYP3A抑制剂（例如，氟康唑、达芦那韦、红霉素、地尔硫卓、 阿扎那韦、阿瑞吡坦、安泼那韦、福沙那韦、克唑替尼、伊马替尼、维拉帕米和环丙沙星），应将本品剂量减至140mg （参见【药物相互作用】）。 患者合并使用强效或中效CYP3A抑制剂时，应该更密切地监测本品毒性体征。 肝损伤患者用药时的剂量调整 轻度肝损伤患者（Child-PughA级）的推荐剂量是每天140mg （1粒胶囊）。中度 或重度肝损伤患者（Child-Pugh B级和C级）应避免使用本品（参见【用法用量】中的 特殊人群用药和【药代动力学】）。 漏服剂量 如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。 特殊人群用药 肝损伤 伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研宄的数据显示伊布替尼的暴露量增加。与肝功能正常的患者相比，轻度（Child-Pugh A级）、中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）肝损伤患者在伊布替尼单次给药后的AUC分别增加2.7倍、8.2倍和9.8倍。 尚未在Child-Pugh评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。 监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。不建议中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B级和C级）服用本品（参见【药代动力学】）。 育龄女性和男性 妊娠试验 有生育能力的女性开始本品治疗前应确认其妊娠状态。 避孕 女性 建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后1个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必 须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。 男性 建议男性在服用本品期间以及结束治疗后3个月内避免生育。

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。 • 出血 • 感染 • 血细胞减少 • 间质性肺疾病 • 房颤 • 白细胞淤滞 • 高血压 • 继发恶性肿瘤 • 肿瘤溶解综合征 临床试验经验 因为临床试验的实施条件大不相同，所以在一项药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良事件发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良事件发生率。 套细胞淋巴瘤 下面描述的数据反映了在MCL患者中的2期临床试验（PCYC-1104-CA）和3期 临床试验（MCL-3001）中本品的暴露情况。 MCL患者最常发生的不良反应（≥20%）是腹泻、出血（如青肿）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。 最常见的3级或4级不良反应（≥5%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染 性肺炎和贫血。 不良反应导致的停药和减量 接受本品治疗的250例MCL患者中，7例（3%）患者因不良反应停药。导致停药的最常见的不良反应包括出血、感染性肺炎和血小板减少症。6%的患者因不良反应减量。 试验PCYC-1104-CA 以下数据反映了在临床试验PCYC-1104-CA中本品的暴露情况，该试验纳入111例既往至少接受过一种治疗的MCL患者，每日接受本品560mg治疗，中位治疗持续时间为8.3个月。 最常发生的不良反应（≥20%）是血小板减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、骨骼肌肉疼痛、外周水肿、上呼吸道感染、恶心、青肿、呼吸困难、便秘、皮疹、腹痛、呕吐和食欲下降（参见表1和2）。 最常见的3级或4级非血液学不良反应（≥5%）是感染性肺炎、腹痛、房颤、腹泻、疲乏和皮肤感染。 使用本品治疗曾发生致死性和严重肾衰竭事件。9%的患者肌酐水平升高至正常上限值的1.5-3倍。 试验中10例患者（9%）因为不良反应停药（N=lll）。导致停药的最常见不良反应是硬膜下血肿（1.8%）。14%的患者发生导致剂量降低的不良反应。 发生淋巴细胞增多症，淋巴细胞计数超过400,000/mcL的MCL患者出现过颅内出血、困倦、步态不稳和头痛。但是，其中一些事件是在疾病进展的情况下发生的。 40%的患者在研究中尿酸升高，包括13%的尿酸值高于10mg/dL。15%的患者报告了高尿酸血症不良反应。 试验MCL-3001 下面描述的不良反应反映了在临床试验MCL-3001中本品的暴露情况，该试验纳入既往至少接受过一种治疗的MCL患者，中位治疗持续时间为14.4个月。 慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 下文所述数据反映了CLL或SLL患者的一项单组、开放临床试验(PCYC-1102-CA)和三项随机、对照临床试验(PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001)中本品的暴露情况(总病例数=1278,其中668例患者接受了本品治疗)。PCYC-1102-CA包含51例既往经治CLL/SLL患者，PCYC-1112-CA包含391例随机接受伊布替尼或奥法木单抗单药治疗的既往经治CLL或SLL患者，PCYC-1115-CA包含269例随机接受伊布替尼或苯丁酸氮芥单药治疗的65岁或以上的CLL或SLL初治患者，CLL-3001包括578例随机接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的既往接受过治疗的CLL或SLL患者。 试验PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中接受本品治疗的CLL或SLL患者最常发生的不良反应(≥20%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中有4-10%的本品治疗患者由于不良反应而停药，其中包括感染性肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少症(各1%)。大约6%的患者因不良反应而降低剂量。 试验PCYC-1102-CA 既往接受过治疗的CLL或SLL的患者接受本品每日420mg单药治疗的CLL或SLL试验（N=51）中，发生率≥10%。 接受本品联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治 疗的患者分别有7%和2%发生了不同级别的房颤，其中3级和4级房颤的发生率分别是3%和1%。 其他重要不良反应 心律失常类疾病 在随机对照试验（n=1227；接受本品治疗患者的中位治疗持续时间为13.1个月， 对照组患者为9.0个月)中，本品和对照组患者中任何级别的室性快速性心律失常 (室性期外收缩，室性心律失常，室颤，室扑和室性心动过速)的发生率分别是1.0% vs.0.2%，发生3级或以上事件的受试者比例为0.2%vs.0%。此外，本品治疗组和对 照组患者任何级别房颤和房扑的发生率为7%vs.1.5%，3级或以上事件的发生率为 2.8%vs.0.3%。 腹泻 本品治疗患者中腹泻（任何级别）的发生率为43%（范围：36-59%）。本品治疗的患者中分别有9%（范围：3-14%）和3%（范围：0-5%）的患者发生2级和3级腹泻。至首次发生腹泻（任何级别）的中位时间为10天（范围：0-627天），至首次发生2级和3级腹泻的中位时间分别为39天（范围：1-719天）和74天（范围：3-627天）。截至分析时，在报告腹泻的患者中，82%的患者痊愈，1%的患者部分改善，17%的患者尚未报告改善。腹泻（任何级别）从发生到痊愈或改善的中位时间为5天（范围：1-418天），2级和3级腹泻也与之类似。因腹泻而终止本品治疗的患者不到1%。 视觉障碍 本品治疗患者中发生视物模糊和视觉灵敏度减退的约10%（任何级别；1级9%,2级2%）。至首次发生上述事件的中位时间为85天（范围：1-414天）。截至分析时，在有视觉障碍的患者中，61%的患者痊愈，38%的患者尚未报告改善。从事件发生到痊愈或改善的中位时间为29天（范围：1-335天）。 在中国患者中的临床研究经验 在160例既往经治的CLL或SLL患者（其中包括36例17p缺失的CLL患者）中进行了一项比较本品与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III期研宄（PCI-32765CLL3002）。患者按2:1的比例随机分配接受本品或利妥昔单抗，其中，中国入组的患者占82%。 下文表10和11所述不良反应和实验室异常反映了研究PCI-32765CLL3002中128例中国患者的安全性数据，本品和利妥昔单抗的中位用药时长分别为12.6和4.6个月。 上市后经验 在本品获批后用药期间识别了下列不良反应。鉴于这不良反应来源于自发报告且报 告人群大小未知，因此无法可靠估计其频率或确定不良反应与药物暴露的因果关系。 肝胆系统疾病：肝衰竭（包括多个术语） 呼吸系统疾病：间质性肺疾病（包括死亡结果的事件）（包括多个术语） 代谢和营养类疾病：肿瘤溶解综合征（见【注意事项】） 免疫系统疾病：速发过敏反应性休克、血管性水肿、荨麻疹 皮肤和皮下组织类疾病：Stevens-Johnson综合症（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多个术语） 感染：乙型肝炎再激活

本品禁用于已经对伊布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

出血 使用本品治疗的患者曾发生致死性出血事件。高达6%的患者发生过≥ 3级出血事 件（颅内出血【包括硬膜下血肿】、胃肠出血、血尿和术后出血）。接受本品治疗的患者中约有一半发生了不同级别的出血事件，包括青肿和淤点。 尚未充分了解出血事件的机制。 本品可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体 征。本品的2期和3期研究排除了需要接受华法林或其他维生素K拮抗剂治疗的患者。 华法林或其他维生素K拮抗剂不应与本品合并使用。尽量避免服用补充剂，如鱼油和 维生素E制剂。在一项体外血小板功能研究中，观察到伊布替尼对胶原诱导的血小板聚 集的抑制作用。 根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停本品至少3-7天（参见【临床试验】）。 感染 使用本品治疗时曾发生致死性和非致死性感染。14-29%的患者发生≥3级感染（参 见【不良反应】）。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。接 受本品治疗的患者曾发生进行性多灶性脑白质病（PML）和肺孢子菌肺炎（PJP）。评估 患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。 血细胞减少 根据实验室检测，接受本品单药治疗的患者曾发生治疗期间的3级或4级血细胞减 少，包括中性粒细胞减少症（范围：13-29%）、血小板减少症（范围：5-17%）和贫血 （范围：0-13%）。 每月监测一次全血细胞计数。 间质性肺疾病 接受本品治疗的患者曾报告了间质性肺疾病。监测患者是否有提示间质性肺疾病的 肺部症状。如果症状发生，暂停本品治疗进行适当的间质性肺疾病治疗。如果症状持续 存在，考虑本品治疗的获益风险，进行适当的剂量调整。 心律失常 在伊布替尼的临床试验和上市后观察中曾报告房颤、房扑以及室性心动过速（0.7%）， 尤其在有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往房颤病史的患者中报告了房颤和房扑。 出现室性心动过速不良事件的病例均具有可能导致事件发生混淆因素，如心脏疾病病史、 合并用药或其他风险因素。目前尚无肯定证据证明伊布替尼可能导致不明原因的猝死。 临床上应定期监测所有患者是否发生心律失常。出现心律不齐症状或新发呼吸困难、头 晕或昏厥的患者应进行临床评价，根据指征进行心电图（ECG）检查。 出现室性心动过速的体征和/或症状的患者应暂停本品并在可能重新开始治疗前应 进行全面的临床获益/风险评估。 原有房颤且需抗凝治疗的患者应考虑采用本品之外的其他CLL治疗。应对本品治 疗期间出现房颤的患者充分评估其血栓栓塞疾病的风险。对于评估为高风险且不适合使 用本品之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。 白细胞淤滞 本品治疗的患者中报告了个别的白细胞淤滞病例。循环淋巴细胞计数过高 （＞400000/mcL）可能增加风险。考虑暂停使用本品。应密切监测患者。视临床表现给予包括补水和/或白细胞去除术在内的支持治疗。 高血压 接受本品治疗的患者曾发生过高血压（范围：6-17%），中位至发病时间为4.6个月 （范围：0.03-22个月）。开始本品治疗后，监测患者有无新发高血压或不能充分控制的 高血压。适当调整现有的抗高血压药物和/或开始抗高血压治疗。 继发恶性肿瘤 接受本品治疗的患者曾发生其他恶性肿瘤（范围：3-16%）,包括非皮肤癌（范围： 1-4%）。最常见的继发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（范围：2-13%）。根据随机对照3 期临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001 和 MCL-3001）的汇总分析，非黑色素瘤皮肤癌在本品治疗组的发生率为6%，在对照组的发生率为3%。 肿瘤溶解综合征 使用本品治疗时己有少量肿瘤溶解综合征报告。应评估基线风险（如高肿瘤负荷） 并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。 乙肝病毒再激活 在伊布替尼的临床试验和上市后观察中报告了乙型肝炎复发的病例。在公司申办的临床试验中，乙型肝炎病毒再激活的发生偶见（0.2%）。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。因此目前尚不确定伊布替尼对乙型肝炎病毒再激活的作用。应在开始本品治疗前确定乙型肝炎病毒（HBV）的状态。如果患者的HBV感染检测结果呈阳性，则建议咨询在乙型肝炎治疗领域具有专业经验的医生。如果患者的乙型肝炎血 清学检测结果呈阳性，则应在治疗开始前咨询肝病专家，且应根据当地医疗标准监测并 控制患者的病情，防止乙型肝炎复发。 对驾驶及操作机械能力的影响 使用本品的部分患者报告过疲乏、头晕和乏力，评估患者的驾驶或操作机器能力时应考虑该因素。 请置于儿童不易拿到处。

目前在伊布替尼用药过量的处理方面尚无具体经验。1例健康受试者使用1680 mg 本品后出现可逆性4级肝酶升高（AST和ALT）。对服用了超过推荐剂量的本品的患者进行密切监测，给予适当的支持性治疗。

动物试验的研究结果表明，本品作为一种激酶抑制剂，可对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼给药，当暴露量达到临床剂量 （每日420-560mg）的2-20倍时，引起了包括畸形在内的胚胎-胎仔毒性。建议女性患者在服用本品期间以及终止治疗后1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害（参见【用法用量】中特殊人群用药）。 尚不清楚适用人群中主要出生缺陷和流产的背景风险估计值。目前尚无信息涉及伊布替尼及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响。 因为很多药物都可分泌到乳汁中，且本品在哺乳婴儿中可能引发严重不良反应，所以本品治疗期间应停止哺乳。尚未确立本品在儿童患者中的安全性和疗效。本品的临床研究共纳入905例患者，其中62%的患者≥65岁，21%的患者≥75岁。 老年患者和较年轻患者的疗效总体上未观察到差异。接受本品治疗的老年患者更常发生贫血（所有级别）和≥3级感染性肺炎。

CYP3A抑制剂 伊布替尼主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶代谢。 本品与强效或中效CYP3A抑制剂联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度(参见 【药代动力学】）。伊布替尼浓度升高可能增加药物相关毒性的风险。 与泊沙康唑、伏立康唑和中效CYP3A抑制剂合用时，建议调整本品剂量（参见 【用法用量】）。 避免合并使用其他强效CYP3A诱导剂。如果只是短期使用这些抑制剂（例如7天 及以下抗感染治疗)，可以中断本品治疗(参见【用法用量】）。 强效CYP3A抑制剂示例包括：波西普韦、克拉霉素、cobicistat、考尼伐坦、丹 诺普韦和利托那韦、地尔硫卓、埃替格韦和利托那韦、idelalisib、苗地那韦和利托那 韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦和利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、帕利匹韦和利 托那韦、（ombitasvir和/或dasabuvir)、利托那韦、沙奎那韦和利托那韦、替拉那韦和 利托那韦，以及醋竹桃霉素。 中效CYP3A抑制剂示例包括：阿瑞匹坦、西米替丁、环丙沙星、克霉唑、克唑 替尼、环孢霉素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托菲索帕和维 拉帕米。 本品治疗期间应避免摄入葡萄柚或塞维利亚橙，因为这些食物含有中效至强效 CYP3A抑制剂。 CYP3A诱导剂 本品与强效CYP3A诱导剂联合给药可能降低伊布替尼浓度。避免与强效CYP3A 诱导剂合用（参见【药代动力学】)。 强效CYP3A诱导剂示例包括：卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福平 和贯叶连翘b。 a这些示例仅用作指导，不会将符合这个分类的所有药物列在一张全面列表内。医务人 员应当查阅适当参考文献获得全面信息。 b贯叶连翘的诱导效力可能会因配制状态不同而有较大的差别。 可能因伊布替尼改变血浆浓度的药物 为尽可能降低在胃肠道内发生相互作用的可能性，本品给药前后至少6小时内不 应使用治疗指数窄的P-gp或BCRP底物类药物（如地高辛或甲氨蝶呤）。伊布替尼亦 可全身性抑制BCRP，增加经BCRP介导的肝脏外排代谢药物的暴露量，如瑞舒伐他汀。

Catalent CTS LLC

86982102000013

伊布替尼为/小分子 BTK（Bruton 酪氨酸激酶）抑制剂。伊布替尼与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基形成共`价键，从而抑制 BTK 的酶活性。BTK 是 B 细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子。BTK 通过 B 细胞表面受体信号激活 B 细胞迁徙、趋化和黏附所必需的通路。非临床研究结果显示，伊布替尼抑制了恶性 B 细胞的体内增殖和存活以及体外^细胞迁徙和基底黏附。 在复发性 B 细胞淋巴瘤患者中，伊布替尼 2.5 mg/kg/天以上剂量（平均体重 70 kg 以上时， ≥ 175 mg/天）给药 24 小时内，外周血单核细胞 BTK 活性位点的占有率在 90% 以上。 伊布替尼可抑制胶原诱导的血小板聚集，健康供者、使用华法林的供者和重度肾功能不全供者的血液样本的 IC50 分别是 4.6uM（2026 ng/mL）、0.8uM（352 ng/mL）、3uM（1321 ng/mL）。伊布替尼不能有效抑制 ADP、花生四烯酸、利托霉素和 TRAP-6 诱导的血小板聚集。

遗传毒性 伊/布替尼 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验（剂量达 2000 mg/kg）结果均`为阴性。 生殖毒性 雄性大鼠于交配前 4 周、交配期间直至试验结束，雌性大鼠于交配前 2 周直至妊娠第 7 天（GD7），每日经口给予伊布替尼，剂量达 100 mg/kg（相当于人体等效剂量 16 mg/kg）时，未见对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能力的影响。 妊娠大鼠^在器官形成期经口给予伊布替尼 10、40、80 mg/kg/天，伊布替尼 80 mg/kg/天引起大鼠内脏畸形（心脏和大血管），胚胎吸收和着床后丢失增加，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 14 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时体内暴露量的 20 倍；伊布替尼 40 mg/kg/天及以上剂量引起大鼠胎仔体重减轻，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 6 倍。妊娠兔在器官形成期经口给予伊布替尼 5、1545 mg/kg/天。伊布替尼 15 mg/kg/天及以上剂量引起兔胎仔骨骼变异（胸骨融合），45 mg/kg/天引起胚胎吸收和着床后丢失增加。伊布替尼 15 mg/kg/天在兔体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 2 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时体内暴露量的 2.8 倍。 致癌性 在为期 6 个月的 Tg.rasH2 转基因小鼠致癌性试验中，经口给予伊布替尼达 2000 mg/kg/天，未见致癌性。在此剂量下雄性和雌性动物体内的暴露量分别约为人 560 mg/天剂量下暴露量的 23 倍和 37 倍。

套细胞淋巴瘤 试验PCYC-1104-CA 一项开放性、多中心、单组试验（PCYC-1104-CA）中评价了本品治疗111例既往接受过至少一种治疗的MCL经治患者的安全性和疗效。患者中位年龄是68岁（范围：40-84岁），77%是男性，92%是高加索人。基线时，89%的患者基线ECOG体能状态评分是0或1。距诊断后的中位时间是42个月，既往治疗的中位数是3（范围：1-5次治疗），其中11%的患者既往接受过干细胞移植。基线时，39%的患者至少有一个肿瘤≥5cm,49%的患者发生骨髓浸润，54%的患者在筛选时有结外浸润。 患者每日一次口服560mg本品，直到疾病进展或发生不耐受毒性。根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估肿瘤缓解。这项研宄中的主要终点是研宄者评估的总体缓解率（ORR）。服用本品后的缓解情况见表12。 独立审查委员会（IRC）对成像扫描进行了独立的阅片和解释。IRC审查结果显示ORR为69%。 中位至缓解时间为1.9个月。 淋巴细胞増多症 MCL研宄中，开始服用本品后33%患者的淋巴细胞计数暂时升高（即，较基线升高≥50%且高于绝对淋巴细胞计数5000/mcL）。患者接受本品治疗的前几周仅发生淋巴细胞增多症，中位消退时间是8周。 试验MCL-3001 一项随机、III期、开放性、多中心临床试验MCL-3001评估了本品对既往至少接受了一种治疗的MCL患者的安全性和疗效，入组了280例受试者。受试者按1:1的比例随机分配至治疗组，接受本品口服560mg每日一次给药，共21天，或在第1周期第1、8、15天接受Temsirolimus175mg静脉给药，之后每个21天周期的第1、8、15天接受75mg静脉给药。两组的治疗一直持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。中位年龄为68岁（范围：34-88）,其中74%为男性，87%为高加索人。自诊断后的中位时间为43个月，既往治疗的中位数为2次（范围：1-9次），包括51%既往接受过高剂量化疗，18%既往接受过硼替佐米治疗，5%既往接受过来那度胺治疗，24%既往接受过干细胞移植。基线时，53%的受试者出现巨大肿瘤（≥5cm）,21%的受试者简化MIH分值为高危，在筛选时，60%的受试者患有淋巴结外疾病，54%的受试者有骨髓浸润。 根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准由IRC评估无进展生存期（PFS）。研究MCL3001的疗效结果见表13，PFS的Kaplan-Meier曲线见图1。 接受本品治疗的受试者中，仅有小部分较temsirolimus发生了具有临床意义的淋巴瘤症状恶化（27%vs52%），且本品较temsirolimus至症状恶化更为缓慢（HR0.27，p<0.0001） 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） 一项非对照试验和三项随机、对照试验证实了本品治疗CLL/SLL患者的安全性和疗效。 试验PCYC-1102-CA 在48例经治CLL患者中进行了一项开放性、多中心试验。患者的中位年龄为67岁（范围：37-82岁），其中71%是男性，94%是高加索人。所有患者的基线ECOG体能状况评分为0或1。距诊断后的中位时间为80个月，既往治疗的中位数为4次（范围：1-12次）。基线时，46%的患者有至少一个肿瘤≥5cm。 每日一次口服420mg本品，直到疾病进展或发生不耐受毒性。独立审查委员会根据修订版国际工作组CLL标准评估ORR和DOR。ORR为58.3%（95%CI：43.2%,72.4%）,均为部分缓解。无患者达到完全缓解。DOR的范围为5.6-24.2+个月。未达到中位DOR。 试验PCYC-1112-CA 在经治CLL或SLL患者中进行了一项本品与奥法木单抗对照的随机、多中心、开放性III期试验。患者（n=391）按照1:1的比例随机分至两组，其中一组给予本品每日剂量为420mg,直到疾病进展或出现不耐受毒性；另一组给予奥法木单抗，初始剂量为300mg,给药1周之后每周剂量为2000mg,共给药7次，随后每4周给药一次，共给药4次。57例随机分配至奥法木单抗组的患者在疾病进展后交叉接受本品治疗。患者的中位年龄为67岁（范围：30-88岁），其中68%是男性，90%是高加索人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。试验入组了373例CLL患者和18例SLL患者。距诊断后的中位时间为91个月，既往治疗的中位数为2次（范围：1-13次）。基线时，58%的患者有至少一个肿瘤≥5cm。32%的患者有17p缺失。 试验PCYC-1112-CA的疗效结果见表14,独立审查委员会（IRC）根据IWCLL标准评估的PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分别见图2和图3。 试验PCYC-1112-CA中有17p缺失的CLL/SLL 试验PCYC-1112-CA 入组了127例有17p缺失的CLL/SLL患者。患者的中位年龄为67岁（范围：30-84岁），其中62%是男性，88%是高加索人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。由IRC评估PFS和ORR。17p缺失的CLL/SLL患者的疗效结果见表15。 a由IRC评估。所有患者均达到部分缓解；尚无患者达到完全缓解。 试验PCYC-1115-CA 在年龄≥65岁的CLL或SLL初治患者中进行了一项随机、多中心、开放性研 究，比较本品与苯丁酸氮芥。患者（n=269)按1：1的比例随机接受本品（每日 420mg，直至疾病进展或不耐受毒性）或苯丁酸氮芥（起始剂量为0.5mg/kg，在 各28天周期的第1和15天给药，最多治疗12个周期，可根据患者个人的耐受程 度将剂量增至0.8mg/kg)。 入组患者的中位年龄为73岁（范围：65-90岁），63%为男性，91%为白人。 91%的患者基线ECOG体能状态评分为0或1，9%的患者评分为2。试验入组了 249例CLL患者和20例SLL患者。基线时，20%的患者有11q缺失。开始CLL治 疗的最常见原因包括：进行性骨髓衰竭（38%）；表现为贫血和/或血小板减少症、 进行性或有症状的淋巴结病（37%）、进行性或有症状的脾肿大(30%）、疲乏 （27%）和盗汗(25%）。 中位随访时间28.1个月中，观察到32例死亡事件（本品和苯丁酸氮芥治疗组 中分别为11例（8.1%）和21例（15.8%）)。41%的患者从苯丁酸氮芥组转到本品治疗 组，ITT人群（意向治疗人群）的总体生存分析获得具有统计学意义的HR0.44 (95%CI0.21，0.92）)，预计本品治疗组和苯丁酸氮芥组2年生存率分别为94.7% (95%CI(89.1，97.4))和84.3%(95%CI(76.7，89.6）)。试验PCYC-1115-CA的 疗效结果见表16。IRC根据IWCLL标准评估的PFS的Kaplan-Meier曲线见图4。 试验CLL-3⑽1 在既往经治CLL/SLL患者中进行了本品联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）与安慰剂联合BR的一项随机、多中心、双盲的3期研究。患者（n=578）按1:1的比例随机接受本品（每天420mg）或安慰剂与BR联合给药，直到疾病进展，或出现不可接受的毒性。所有患者接受BR最多6个周期（每个周期28天）。苯达莫司汀以70mg/m2的剂量静脉输注30分钟给药，第1个周期在第2和3天，第2-6个周期为第1天和第2天。利妥昔单抗在第一个周期第1天以375mg/m2的剂量给药，在第2个到第6个周期的第1天以500mg/m2的剂量给药。 患者的中位年龄是64岁（范围：31-86岁），66%为男性，91%为白人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。自诊断之日起的中位时间为5.9年，治疗前的中位治疗次数是2（范围：1-11次）。在基线，56%的患者至少有一个肿瘤＞5cm,26%的患者有llq缺失。 试验CLL-3001的疗效结果见表16。PFS的KAPLANMEIER曲线如图4所示。 淋巴细胞増多症 在CLL研宄中，66%的患者服用本品后出现淋巴细胞计数升高（即，较基线升高≥50%且高于绝对淋巴细胞计数5,000/mcL）。患者接受本品治疗的第1个月内仅发生淋巴细胞增多症，中位消退时间是14周（范围：0.1-104周）。当本品与化疗联合给药时，本品联合苯达莫司汀和利妥昔单抗与安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的淋巴细胞增多症的发生率分别为7%和6%。 亚太临床研究PCI-32765CLL3002 在既往经治CLL或SLL患者中进行了一项比较本品与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III期研宄。患者（N=160）按2:1的比例随机分配接受本品（420mg,每日1次，直至疾病进展或出现不耐受的毒性）或利妥昔单抗（起始剂量为375mg/m2,给药1周后剂量调整为500mg/m2，每2周1次，给药3次，之后每4周1次，给药4次）。利妥昔单抗组16例（30%）患者出现疾病进展后交叉接受了本品治疗。中位年龄为66岁（范围：21-87岁），男性占71%，中国患者占85%。所有患者的基线ECOG体能状态评分均为0或1。试验总计入组了151例CLL患者和9例SLL患者。距诊断后的中位时间为41个月，既往治疗的中位数为2（范围：1-14次）。基线时，43.8%的患者有至少1处肿瘤≥5cm。22.5%的患者（36例，其中中国患者26例）有17p缺失。 研究者根据IWCLL标准对无进展生存期（PFS）进行了评估，结果显示死亡或进展风险降低了约80%。尽管进行了交叉治疗，但总生存期（OS）分析仍显示出本品组较优的趋势（风险比[HR]=0.45）。该研究的疗效结果参见表17。 PFS结果显示所有亚组分析中（包括年龄、性别、筛选时Rai分期、嘌呤类治疗耐药、17p缺失、基线ECOG评分、既往治疗线数和llq缺失）均得出与整体人群分析一致的结果：伊布替尼治疗组相比于利妥昔单抗组PFS延长。

在 B 细胞恶性/肿瘤患者中，伊布替尼在 840 mg（最高批准剂量的 1.5 倍）剂量范围内，暴露量随剂量增`加而增加。接受 560 mg 剂量的 MCL 患者实测的稳态 AUC 均值（变异系数 %）为 865（69%）ng-h/mL，接受 420 mg 剂量的 CLL/SLL 患者为 708（71%）ng-h/mL，接受 420 mg 剂量的 WM 患者为 707（72%）ng·h/mL。不与 CYP3A 抑制剂合用时，伊布替尼 420 mg 或 560 mg 每日一次给药在 1 周后达到稳态浓度，蓄积比为 1-1.6。 吸收 健康受试者空腹服用伊布替尼的绝对生^物利用度为 2.9%（90%CI：2.1，3.9）。伊布替尼口服给药的吸收中位 Tmax 是 1-2 小时。 食物影响 与整夜禁食后服用伊布替尼相比，与高脂高热量膳食（800 卡路里至 1,000 卡路里，50% 的膳食总热量来自脂肪）同服后伊布替尼的 Cmax增加 2-4 倍，AUC 增加约 2 倍。体外研究表明伊布替尼不是 P 糖蛋白（P-gp）或者乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。 分布 伊布替尼在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为 97.3%，在 50-1,000 ng/mL 范围内没有浓度依赖性。分布容积（Vd）为 683L，稳态表观分布容积（Vd,ss/F）约为 10,000L。 消除 空腹状态下静脉清除率为 62L/h，进食状态下为 76L/h。与高首过效应相一致，空腹状态下和进食状态下的表观口服清除率分别是 2000 和 1000L/h。伊布替尼的半衰期为 4-6 小时。 代谢 代谢是伊布替尼消除的主要途径。伊布替尼主要通过细胞色素 P450（CYP）3A 代谢成多种代谢产物，一小部分通过 CYP2D6 代谢。活性代谢产物 PCI-45227 是一种二氢二醇类化合物，对 BTK 的抑制活性约为伊布替尼的 1/15。稳态时主要代谢产物 PCI-45227 与原型药物的比值范围是 1-2.8。 排泄 伊布替尼（大多以代谢产物的形式）主要经粪便消除。健康受试者单次口服放射标记伊布替尼后，在 168 小时内排出 90% 的放射活性，其中 80% 经粪便排泄，不到 10% 经尿液清除。粪便中的原形伊布替尼约占放射活性标记排泄量的 1%，尿液中没有原型伊布替尼，其余的排泄量为代谢产物。 特殊人群 年龄和性别 年龄和性别对伊布替尼的药代动力学没有具有临床意义的影响。 种族 对亚太研究 PCI-32765CLL3002 中 20 例复发或难治性 CLL 或 SLL 中国受试者的药代动力学特性进行了评估。与其他人群相比，中国受试者中伊布替尼的暴露参数在其他人群的范围之内。 肾损伤患者 轻度和中度肾损伤（根据 Cockcroft-Gault 公式估算肌酢清除率[CLcr]>25 mL/min）对伊布替尼暴露量没有影响。没有关于重度肾脏损伤（CLcr<25 mL/min）患者或正进行透析患者的数据。 肝损伤患者 与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者（Child-PughA 级）的伊布替尼 AUC 升高 2.7 倍，中度肝损伤受试者（Child-PughB 级）升高 8.2 倍，而重度肝损伤受试者（Child-PughC 级）升高 9.8 倍。与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者的伊布替尼 Cmax 增加 5.2 倍，中度肝损伤受试者增加 8.8 倍，而重度肝损伤受试者增加 7 倍（参见【用法用量】中特殊人群用药）。

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