艾力雅说明书

Aflibercept Intravitreous Injection

阿柏西普

活性成份为阿柏西普。通过重组 DNA 技术由中国仓鼠卵巢(CHO)K1 细胞 生产的融合蛋白，该融合蛋白是由人血管内皮生长因子受体(VEGFR)胞外结构 域(即 VEGFR1 Ig2 区和 VEGFR2 Ig3 区)与人 IgG1 的 Fc 结构域融合后形成的同 源二聚体糖蛋白。 辅料为聚山梨酯 20、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、 蔗糖和注射用水。

澄清、无色至淡黄色的等渗溶液。

本品适用于治疗成人的：新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）；糖尿病性黄斑水肿（DME）

本品仅供眼玻璃体内注射用。 必须且只能由具备丰富玻璃体内注射经验的医生注射本品。 剂量 糖尿病性黄斑水肿(DME) 本品的推荐剂量为 2 mg 阿柏西普，相当于 50 微升。 本品治疗方式为初始 5 个月连续每月注射一次给药，然后每两个月注射一次。 注射间期内无需进行监测。 本品治疗 12 个月后，可根据视力和/或解剖学结果延长治疗间隔。如按照治疗 和延迟给药方案，可将治疗时间间隔逐步延长以维持稳定的视力和/或解剖学结果， 但目前还没有足够的数据支持在此类给药间隔时长方面所得出的结论。如果视力 和/或解剖学结果出现恶化，则应缩短治疗时间间隔。 因此，应由治疗医生确定监测时间安排，而且可能比既定的注射时间更频繁。 如果视力和解剖学结果提示患者没有从继续治疗中获益，则需要终止治疗。 特殊人群肝功能和/或肾功能损伤 尚未在肝功能和/或肾功能损伤的患者中专门针对本品开展特定研究。 现有数据表明，无需在这些患者中调整本品剂量(详见【药代动力学】)。 老年人群 无须特殊考虑。75 岁以上糖尿病性黄斑水肿(DME)老年患者使用本品的经验有限。 儿童与青少年(18 岁以下) 尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和有效性。尚未在患有 DME 的儿科人群中使用过本品。 给药方法 须由具备丰富玻璃体内注射经验的医生按照医学标准和相关指南执行玻璃体内注射。一般而言，必须确保充分麻醉和无菌，包括使用局部广谱抗生素(如: 在眼周皮肤、眼睑和眼表面使用聚维酮碘)。推荐使用外科手术的手部消毒、无菌 手套、无菌手术单和无菌开睑器(或类似器具)。 应从角巩膜缘后3.5-4.0 mm处，对准眼球中心进针，避免水平进针伤及晶 状体，直至进入玻璃体腔。然后给予本品 0.05 ml;后续注射应在不同的巩膜部位进行。 玻璃体内注射之后应立刻监测患者的眼内压是否升高。适宜的监测措施可包 括视神经乳头灌注检查或眼压测量。如必要，应配有无菌设备进行穿刺。 玻璃体内注射后，应告知患者及时报告提示眼内炎的任何症状(如:眼痛、 眼睛红肿、畏光、视物模糊)或视网膜脱离的任何症状。 每瓶注射液仅可用于单眼单次治疗。 每瓶注射液中含有的剂量超出了推荐使用剂量(2 mg 阿柏西普)。瓶中的可抽 取体积(100 微升)不会全部用完。注射之前应排出多余液体。注射瓶中全部液体 将导致药物过量。缓慢推动柱塞可以将气泡与多余药品一同排出，此时圆顶柱塞 的圆柱体基底与注射器上的黑色给药线对齐(相当于50微升，即:2 mg阿柏西普)。 注射之后，必须丢弃任何未使用的产品。 关于给药前药品的处置，详见【注意事项】。 西林瓶的使用说明 1.取下塑料盖并对瓶子的胶塞外部进行消毒。 2.将盒中提供的 18 G、5 微米过滤针头连接于 1ml 无菌鲁尔接头注射器。 3.将过滤针头插入到瓶胶塞中央位置，直至针头完全进入瓶中并且尖端到达瓶子底部或底部边缘。 4.无菌环境下，将本品瓶中的所有内容物抽入到注射器中，保持瓶子处于正 立位置，稍微倾斜，以便于完全吸出。为了防止进入气泡，确保过滤针头 的斜角浸没在液体中。在抽吸过程中保持瓶子倾斜，确保过滤针头的斜角浸没在液体中。 5.当瓶子抽空时，确保柱塞杆充分抽回，以完全排空过滤针头。 
 6.取下过滤针头并恰当处置。 
 备注:过滤针头不能用于玻璃体内注射。 7.使用无菌技术，将 30 G x 1⁄2 英寸注射针头牢固安装在鲁尔注射器尖端上。 8.将注射器与针头朝上，检查注射器是否有气泡。如果有气泡，用手指轻轻 敲打注射器，直至气泡升至顶部。 9.轻轻按压柱塞杆，以排出所有气泡同时排出过量本品，这时柱塞头与注射 器上标记 0.05 ml 的刻度对齐。 10.每瓶仅供单次使用。如果对侧眼需要治疗，必须使用一瓶新的注射溶液， 并且对侧眼在给予本品之前要更换无菌区、注射器、手套、帷帘、眼睑撑、 过滤器和注射针。 应按照当地法规处置任何未使用的药品或废弃材料。

安全性特征总结在 8 项 III 期临床研究中，共计 3,102 位患者组成了安全性人群。其中，2,501 位患者接受了本品推荐剂量（2 mg）的治疗。玻璃体内注射本品时，出现与注射操作相关的研究眼眼部严重不良反应的频率不到 1/1,900。这些严重不良反应包括盲、眼内炎、视网膜脱离、外伤性白内障、白内障、玻璃体出血、玻璃体脱离、眼内压升高（详见【注意事项】）。最常见的不良反应（在接受本品治疗的患者中，发生率至少为 5%）为结膜出血（25%）、视力下降（11%）、眼痛（10%）、白内障（8%）、眼内压升高（8%）、玻璃体脱离（7%）、玻璃体飞蛾症（7%）。不良反应列表下述安全性数据包括源自 8 项 III 期临床研究适应症为新生血管（湿性）nAMD，（年龄相关性黄斑变性）、CRVO（视网膜中央静脉阻塞）、BRVO（视网膜分支静脉阻塞）、DME（糖尿病性黄斑水肿）及 mCNV（病理性近视继发脉络膜新生血管）且与注射操作或药品具有潜在因果关系的所有不良反应。按系统器官分类及频率列出了不良反应。频率的定义如下：非常常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100，<1/10），少见（ ≥ 1/1,000，<1/100），罕见（ ≥ 1/10,000，<1/1,000）。在每个频率组中，按照严重程度的高低，降序排列药物不良反应。

 *该不良反应已知与新生血管（湿性）nAMD 相关。仅在新生血管（湿性）nAMD 研究中观察到。**培养物阳性眼内炎和培养物阴性眼内炎。上市后监测期间有严重眼内炎症的报告。*上市后监测阶段报告的超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹以及几例个别的严重过敏/过敏样反应。选定不良反应的描述在年龄相关性 AMD 的 III 期临床研究中，接受抗血栓药物治疗的患者结膜出血的发生率增加。接受雷珠单抗治疗的患者和接受本品治疗的患者之间，发生率的增加相当。动脉血栓栓塞事件（ATEs）是与全身性 VEGF 抑制存在潜在相关性的不良事件。玻璃体内注射 VEGF 抑制剂后，理论上存在发生卒中及心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险。在 nAMD、DME 等多个眼底疾病人群的临床试验中，观察到的动脉血栓栓塞事件的发生率较低。在各适应症研究中，阿柏西普组与相应对照组之间未见明显的组间差异。同所有的治疗性蛋白质药物一样，接受本品治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。

对活性成份阿柏西普或本品中任一辅料过敏。 活动性或疑似眼部或眼周感染。 严重的活动性眼内炎症。

与玻璃体内注射相关的反应 玻璃体内注射，包括玻璃体内注射本品，都可能引起眼内炎、眼内炎症、孔 源性视网膜脱离、视网膜破裂以及医源性外伤性白内障(详见【不良反应】)。使 用本品时，必须始终使用合格的无菌注射技术。此外，注射后一周内应对患者进 行监测，以便在出现感染时能够及早给予治疗。应指导患者在出现任何提示有眼 内炎的症状、视网膜脱离或上述任何事件的情况下及时进行报告。 眼内压升高 玻璃体内注射后的 60 分钟内，包括玻璃体内注射本品，曾观察到眼内压升高 (详见【不良反应】)。既往有报道过反复玻璃体内给予血管内皮生长因子(VEGF) 抑制剂后眼内压持续增加。对于青光眼控制不佳的患者，需要采取特殊预防措施 (当眼内压大于等于30 mmHg时，不得注射本品)。因此，在所有情况下，必须 监测眼内压和视神经乳头的血流灌注，并进行恰当处理。 免疫原性 作为治疗用蛋白质药物，本品有潜在的免疫原性(详见【不良反应】)。在I II期临床试验中，治疗前本品各组的免疫反应发生率均约为 1%至 3%。给予本 品后 24-100 周，患者中的本品抗体检出率也相似。患者中无论有无免疫反应对本 品的疗效或安全性无影响。应告知患者报告眼内炎的任何体征或症状，如:疼痛、 畏光或发红，这可能是过敏反应的临床体征。 全身反应 曾有玻璃体内注射VEGF抑制剂之后出现全身不良事件的报告，包括非眼部出 血和动脉血栓栓塞事件(动脉血栓栓塞事件定义为非致死性卒中、非致死性心肌 梗死或血管性死亡，包括不明原因的死亡)。在DME研究中，从基线至52周本品联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事件发生率为3.3%(578例中的有19例)，对照组为 2.8%(287例中的有8例);从基线至100周本品联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事 件发生率为6.4%(578例中的有37例)，对照组为4.2%(287例中的有12例)。在理 论上这些事件可能与VEGF抑制有关。在过去6个月有中风或短暂脑缺血发作或心 肌梗死的DME患者中使用本品的安全性数据有限。因此对这些患者的治疗应谨慎。 其它 如针对湿性 AMD、DME 的其他玻璃体内抗-VEGF 治疗，如下情况亦具有适 用性: • 对使用本品进行双眼同时治疗的安全性和有效性，尚未进行系统研究(详见 【临床试验】)。如果同时进行双侧眼治疗，可能会导致全身暴露量增加，从 而有可能增加全身不良事件的风险。 • 合并使用其他抗 VEGF(抗血管内皮生长因子)类产品。 • 尚无本品与其他抗 VEGF 类产品(全身或眼部)合并使用方面的数据。 • 对湿性 AMD 进行抗 VEGF 治疗之后，与发生视网膜色素上皮撕裂相关 的风险因素包括大面积的和/或高度隆起的视网膜色素上皮脱离。具有这 些视网膜色素上皮撕裂风险因素的患者使用本品治疗时，须谨慎。 • 在孔源性视网膜脱离患者或3期或4期黄斑裂孔患者中，拒绝给予治疗。 • 如果出现视网膜裂孔，则应暂停给药，只有在裂孔得到充分修复之后方可恢复治疗。 • 若出现如下情形，则应暂停给药并且恢复治疗的时间不得早于预定的下次给药时间: o 与视力末次评估相比，最佳矫正视力(BCVA)的下降≥30 个字母; o 累及中心凹的视网膜下出血，或者出血面积占总病变面积的 50%及以上。 • 如果已执行或计划执行眼内手术，则应在手术前后的 28 天内暂停给药。 • 本品不得用于妊娠期妇女，除非潜在的获益超过了对胎儿的潜在风险(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 • 对于育龄期妇女而言，在初次给药前、治疗期间以及末次玻璃体内注 射阿柏西普后至少 3 个月内必须使用有效的避孕方式(详见【孕妇及 哺乳期妇女用药】)。 仅有有限治疗数据的患者 使用本品在糖化血红蛋白(HbA1c)超过12%或增殖性糖尿病性视网膜病变的 糖尿病患者或者I型糖尿病导致的DME患者中进行治疗的经验有限。 尚未使用本品在全身感染或伴有视网膜脱离或黄斑裂孔的患者中进行相关研 究。在未对高血压进行有效控制的糖尿病患者中，尚无使用本品治疗的数据。医 生在对上述患者进行治疗时，应考虑到缺少使用本品的相关信息。 对驾驶能力和使用机器能力的影响 由于可能存在与注射或眼睛检查相关的暂时性视觉障碍，注射本品可对驾驶 和使用机器的能力产生轻微影响。在视功能获得充分恢复之前，患者不得驾驶或使用机器。 处置和其它处理的特殊注意事项 每瓶注射液仅供单眼单次使用。 由于瓶中所含注射液(100 微升)超过了推荐剂量(50 微升)，因此在给药前必须将多余的液体排掉。 给药之前，须目检溶液是否存在任何异物和/或变色或物理外观是否存在任何 改变。如果观察到了任何改变，则弃用本药品。 应使用 30G x1⁄2英寸的针头进行玻璃体内注射。

在临床试验中，曾使用每月给药至最高 4 mg，个别情况下超剂量用药至 8 mg。 伴有注射体积增加的药物过量可使眼内压升高。因此，在发生药物过量时， 应监测眼内压，如果主治医生认为有必要，则应进行充分治疗。

尚无妊娠期妇女使用阿柏西普的数据。 动物研究表明，本品具有胚胎-胎仔毒性(详见【药理毒理】)。 尽管眼部给药后全身暴露量极低，但在妊娠期内不得使用本品，除非潜在的获益大于对胎儿产生的潜在风险。尚不清楚阿柏西普是否会经人类母乳分泌。不排除药物对哺乳期婴幼儿产生潜在风险的可能性。 不推荐哺乳期内使用本品。应基于母乳喂养对儿童的获益以及治疗对母亲的 获益，决定是中断哺乳还是放弃尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和疗效。尚未在患有 DME 的儿科人群中使用过本品。在临床研究中，随机接受本品治疗的患者约 76%(2049/2701)为 65 岁以上， 约 46%(1250 / 2701)为 75 岁以上。在这些研究中，随着年龄的增长，疗效或安全性方面无显著差异。老年用药无须特殊考虑。75 岁以上糖尿病性黄斑水肿(DME)老年人群使用本品的经验有限。

尚未开展相互作用研究。 因为缺乏配伍研究资料，该药品不能与任何其它药品混合使用。

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG

86982207000017,86978269000621

血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)属于血管生成因子VEGF 家族成员，是内皮细胞的促有丝分裂因子、趋化因子和血管通透性因子。VEGF 通过内皮细胞表面的 VEGFR-1 和 VEGFR-2 两种酪氨酸激酶受体发挥作用。 PlGF仅与VEGFR-1结合，VEGFR-1亦在白细胞的表面表达。VEGF-A对这些受体的 过度激活将导致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一种可与 VEGF-A、PlGF结合的可溶性诱骗受体，可抑制内源性VEGF受体与VEGF-A和PlGF 的结合和激活。

猴玻璃体内注射给予阿柏西普，在 2 和 4mg/眼剂量下，鼻甲呼吸上皮可见 腐蚀和溃疡，未见不良反应剂量(NOAEL)为 0.5mg/眼，该剂量下阿柏西普的系 统暴露量(AUC)约是人玻璃体内注射给药 2mg 系统暴露量的 56 倍。临床研究 中未见类似不良反应。 遗传毒性 未进行阿柏西普的遗传毒性试验。 生殖毒性 在一项为期 6 个月的猴静脉给药毒性试验中评估了阿柏西普对雄性和雌性 生育力的影响，每周给药一次，给药剂量为 3-30mg/kg。所有给药剂量下均可见 与雌性激素水平改变相关的停经或月经不调，雄性均可见精子形态和精子活力改 变。此外，雌性还可见卵巢和子宫重量降低以及伴随的黄体发育不足和成熟卵泡 减少，这些改变和子宫、阴道萎缩结果相关。在停药后 20 周内，以上所有改变 均可恢复。最低剂量 3mg/kg 下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人 玻璃体内注射给药 2mg 系统暴露量的 1500 倍，该试验未建立 NOAEL。 在两项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官形成期每 3 天静脉注射给 予阿柏西普≥3mg/kg 或每 6 天皮下注射给予阿柏西普≥0.1mg/kg 均可产生胚胎- 胎仔发育毒性。胚胎-胎仔毒性主要包括:着床后丢失率和胎仔畸形率增加，畸 形包括水肿、脐疝、膈疝、腹裂、腭裂、缺趾、肠闭锁、脊柱裂、脑膨出、心脏 和大血管缺损、骨骼畸形(椎骨、胸骨和肋骨融合，多肋和胸椎增多，骨化不全)。 在这些试验中，母体 NOAEL 剂量为 3mg/kg，阿柏西普在所有剂量下均可导致胎 仔畸形，未找到胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL。在兔中产生胚胎-胎仔毒性的最低 剂量(0.1mg/kg)下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人玻璃体内注 射给药 2mg 系统暴露量的 6 倍。 致癌性 未进行阿柏西普的致癌性试验。

玻璃体内注射本品，以在眼内产生局部作用。 吸收/分布 玻璃体内注射后，阿柏西普在眼部缓慢吸收并进入体循环，阿柏西普主要以 稳定的无活性的复合物(与 VEGF 结合)形式存在于体循环中;然而只有“游离阿柏西普”能够与内源性 VEGF 结合。 在8位多次取样的DME患者中开展的一项药代动力学子研究，得到较低的游 离阿柏西普的最大血浆浓度(全身Cmax)，平均值约为0.03 mg/mL(范围为0-0.076 mg/mL)。在几乎所有患者中，一周内游离药物浓度下降至无法检测出的水平。 每4周一次玻璃体内注射，阿柏西普未在血浆中有蓄积。 游离阿柏西普的最大血浆浓度平均值比动物模型中抑制全身 VEGF50%生物 学活性所需的阿柏西普浓度低约 50 至 500 倍。在这些动物模型中，游离阿柏西 普的循环浓度达到大约 10 μg/ml 时观察到了血压改变，当浓度水平降至大约 1μg/ml 之下时血压恢复至基线水平。据估计，玻璃体内注射本品 2 mg 后，患者 游离阿柏西普的最大血浆浓度平均值比一项健康志愿者研究中与全身 VEGF 形 成半数最大结合所需的阿柏西普浓度(2.91 μg/ml)低100倍以上。因此，不可 能出现全身效应(例如:血压改变)。 静脉内给予阿柏西普后，游离阿柏西普的分布容积约为 6 升。 消除 由于本品是一种治疗用蛋白质药物，因此未开展代谢研究。 游离阿柏西普结合VEGF以形成稳定的惰性复合物。类似其他大分子蛋白， 游离和结合阿柏西普预计均由蛋白质水解分解而清除。 静脉内给予2至4 mg/kg阿柏西普后，血浆游离阿柏西普终末消除半衰期(t1/2) 约为5至6天。 肾功能损伤 尚未在肾功能患者中专门针对本品开展研究。 在 VIVIDDME 的药代动力学分析研究中，有大约 51%的患者存在肾功能损伤 (38%为轻度;11%为中度;2%为重度)，药代结果表明，每 4 周或每 8 周进行 玻璃体内给药之后，活性药物的血浆浓度无差异。

注射剂

40mg/ml，每瓶可抽取体积为0.1ml，相当于4mg阿柏西普。

1 瓶/盒。每瓶(I 型玻璃)可抽取体积为 0.1ml 溶液，配备了胶塞(弹性体 橡胶)以及 18G 过滤针头。

将西林瓶置于外包装纸盒中，于 2~8°C避光贮存和运输，不得冷冻。

3960.00起

24 个月。

S20180001,S20180010