丙通沙 说明书

Sofosbuvir and velpatasvir tablets

索磷布韦

本品为复方制剂，其组份为：每片含 400 mg 索磷布韦和 100 mg 维帕他韦。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至棕黄色。 薄膜衣片一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7916”。

本品用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。

成人建议剂量：Epclusa 的推荐剂量为每日一次，每次口服一片，随食物或不随食物服用。由于味苦，建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片。

与利巴韦林合用时，另请参考含利巴韦林药品的处方信息。推荐以下给药方案，其中利巴韦林剂量每日分两次随食物服用：

如果利巴韦林用于患代偿期肝硬化的基因型 3 感染患者（移植前或移植后），则利巴韦林的推荐剂量为 1000/1200 mg（对于体重<75 kg 的患者，剂量为 1000 mg，对于体重 ≥ 75 kg 的患者，剂量为 1200 mg）。关于利巴韦林剂量调整，请参考含利巴韦林药品的处方信息。

应指示患者如果在给药后 3 小时内发生呕吐，则应补服一粒 Epclusa 片剂。如果在给药超过 3 小时后发生呕吐，则无需补服 Epclusa。如果在正常时间 18 小时内漏服一剂 Epclusa，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间服用下一剂药物。若已超过 18 小时，则应指示患者等至平常用药时间服用下一剂 Epclusa。应指示患者不可服用两倍剂量的 Epclusa。先前采用含 NS5A 的方案治疗失败的患者可考虑 24 周 Epclusa + 利巴韦林治疗。

肾功能损害对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整 Epclusa 剂量。尚未在重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]<30 mL/min/1.73m2）或需要进行血液透析的终未期肾病（ESRD）患者中评估 Epclusa 的安全性和疗效。肝功能损害对于轻度、中度或重度肝功能损害（CPT A、B 或 C 级）患者，无需调整 Epclusa 剂量。已在 CPTB 级肝硬化患者中评估了 Epclusa 的安全性和疗效，但尚未在 CPTC 级肝硬化患者中进行相应评估。

Epclusa 的安全性评估基于基因型 1、2、3、4、5 或 6 HCV 感染患者（患或未患代偿期肝硬化）的汇总 3 期临床研究数据，包括接受 12 周 Epclusa 治疗的 1，035 名患者。对于接受 12 周 Epclusa 治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为 0.2%，出现任何严重不良事件的患者比例为 3.2%。在临床研究中，头痛、疲劳和恶心是在接受 12 周 Epclusa 治疗的患者中报告的最常见（发生率 ≥ 10%）的治疗引发不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰剂治疗的患者与接受 Epclusa 治疗的患者中的报告频率相似

对活性成分或任一赋形剂出现超敏反应。 与强效 P-gp 诱导剂和强效 CYP 诱导剂联用 强效 P-糖蛋白 (P-gp)诱导剂 或强效细胞色素 P450 (CYP) 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草 [Hypericum perforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，并可能导致 Epclusa 失去疗效（参见【药物相互作用】）。

1. Epclusa 不应与含索磷布韦的其他药品同时给药2. 严重心动过缓和心脏传导阻滞当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药物（DAA）联合用药，并合用药物胺碘酮（含或不含其他降低心率的药品）一起使用时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滯情况。尚未确定机制。整个索磷布韦加 DAA 的临床开发过程中，合并使用胺碘酮的病例数量非常有限。上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才在接受 Epclusa 治疗的患者中使用胺碘酮。如果认为有必要合用胺碘酮建议在开始 Epclusa 治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对明确存在高心动过缓风险的患者进行 48 小时的持续监测。由于胺碘酮的半衰期较长，对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开给 Epclusa 治疗的患者，也要进行适当监测，应该提醒所有接受 Epclusa 与肢碘酮联合给药（含或不含其他降低心率的药品）的患者注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者在出现此类症状时须立即寻求医疗建议。3. 先前采用含 NS5A 的方案治疗失败的患者尚无临床数据支持索磷布韦维帕他韦用于治疗先前采用含另一种 NS5A 抑制剂的方案治疗失败患者的疗效，然而，基于通常在采用含其他 NS5A 抑制剂的方案治疗失败的者中观察到的 N5A 耐药相关变 NS5A RAV 且未经 NS5A 相关治疗的患者中索磷布韦/维帕他韦的治疗结局，对于采用含 NS5A 的方案治疗失败和被认为有较高的临床疾病进展风险以及没有替代治疗选择的患者，可考虑 24 周 Epclusa + RBV 治疗。4. 与特定的 HIV 抗逆转录病毒治疗方案联用已证明 Epolusa 可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦和一种药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的 HIV 冶疗方案一起使用时。尚未确定富马酸替诺福韦在 Epclusa 与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑 Epclusa 与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他/富马酸替诺福韦的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦与增强型 HIV 蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受 Epclusa 与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦或与富马酸替诺福韦和增强型 HIV 蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否存在与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦、恩曲他滨/富马酸替诺福韦或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦处方信息，了解关于肾脏监测的建议。

索磷布韦和维帕他韦的最高记录剂量分别为单次给药 1200 mg 和单次给药 500 mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观票到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量/暴露量的影响。尚未提供针对 Epclusa 药物过量的特定解毒剂。

如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。

尚无孕妇使用索磷布韦、维帕他韦或 Epclusa 的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）。索磷布韦关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见【药理毒理】）。相对于推荐临床剂量下的人类暴露量，无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界（参见【药理毒理】）。维帕他韦，动物研究已表明可能与生殖毒性相关（参见【药理毒理】）。作为一种预防措施，妊娠期间不建议使用 Epclusa。尚不清楚索磷布韦、索磷布韦的代谢物或维帕他韦是否会分泌到人乳中。动物实验所得药代动力学数据显示维帕他韦和索磷布韦的代谢产物通过乳汁排出。不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用 Epclusa。尚未确定 Epclusa 在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。Epclusa 的临床研究纳入了 156 名年龄为 65 岁及以上的患者（占 3 期临床研究中患者总数的 12%）。在各治疗组间， ≥ 65 岁的患者的应答率与<65 岁患者的应答率相似。对于老年患者，无须调整剂量

由于 Epclusa 含索磷布韦和维帕他韦，单独使用这些活性物质时发现的任何相互作用均可能在使用 Epclusa 时发生。 Epclusa 影响其他药品的可能性 维帕他韦是药物转运体 P-gp、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)、有机阴离子转运多肽 (OATP)1B1 和 OATP1B3 的抑制剂。Epclusa 与这些转运体的底物类药品联用时，可能会增加此类药品的暴露量。关于与 P-gp（地高辛）、BCRP（瑞舒伐他汀）和 OATP（普伐他丁）的敏感底物的相互作用示例，请参阅表 3。 其他药品影响 Epclusa 的可能性 索磷布韦和维帕他韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物。维帕他韦还是药物转运体OATP1B 的底物。在体外，观察到维帕他韦通过 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 进行缓慢代谢转换。P-gp 强效诱导剂或 CYP2B6、CYP2C8 或 CYP3A4 强效诱导剂类药品（例如利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致索磷布韦/维帕他韦的疗效降低。禁止此类药品与 Epclusa 联用（参见【禁忌】）。中度 P-gp 诱导剂或中度 CYP 诱导剂类药品（如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致 Epclusa 的疗效降低。使用 Epclusa 时不建议与此类药品联用（参见【注意事项】）。与抑制 P-gp 或 BCRP 的药品联用可能会增加索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度。 抑制 OATP、CYP2B6、CYP2C8 或 CYP3A4 的药品可能会增加维帕他韦的血浆浓度。 预计不会出现有临床意义的、由 P-gp、BCRP、OATP 或 CYP450 抑制剂介导的与Epclusa 之间的药品相互作用；Epclusa 可与 P-gp、BCRP、OATP 和 CYP 抑制剂联用。 使用维生素 K 拮抗剂治疗的患者 由于 Epclusa 治疗期间肝功能可能发生变化，所以建议密切监测国际标准化比值(INR) 的数值。

Gilead Sciences Ireland UC

86982157000020

本品为索磷布韦与维帕他韦组成的复方制剂。 索磷布韦是丙肝非结构蛋白5B依赖性RNA聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体，代谢产物GS-461203（尿苷类似物三磷酸盐）可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 而终止复制。GS-461203既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA 聚合酶的抑制剂。维帕他韦是丙肝非结构蛋白5A依赖性RNA聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标 NS5A。

索磷布韦 遗传毒性：索磷布韦Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8 倍。索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用。GS-331007 在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5～10 倍和12～28 倍。GS-331007 可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。 致癌性：在小鼠和大鼠2 年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达600mg/kg/日、200mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量750mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007 在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的3 倍（雄）和15 倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量暴露量的7 倍（雄）和9 倍（雌）。 维帕他韦 遗传毒性：维帕他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：维帕他韦在剂量为20、60 、200 mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量分别相当于人临床剂量暴露的约31倍和6倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的0.7倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的5倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。 致癌性：在SD 大鼠进行104 周致癌性试验和在RasH2 小鼠中进行27 周致癌性试验，结果提示给药SD 大鼠给予维帕他韦20、60、200mg/kg 剂量未见致癌性，RasH2转基因小鼠给予维帕他韦30、100、1000mg/kg 剂量未见致癌性。

吸收 在健康成年受试者和慢性丙肝患者中评估了索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦的药代动力学特性。经口给予 Epclusa 后，索磷布韦吸收迅速，在给药后 1 小时观测到中位血浆浓度峰值。在给药后 3 小时观测到 GS-331007 的中位血浆浓度峰值。在给药后3 小时观测到维帕他韦的中位浓度峰值。 基于对 HCV 感染患者进行的人群药代动力学分析，索磷布韦 (n = 982)、GS-331007(n = 1,428) 和维帕他韦 (n = 1,425) 的稳态 AUC0-24 分别为 1,260、13,970 和2,970 ng•h/mL。索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦的稳态 Cmax 分别为 566、868 和259 ng/mL。索磷布韦和 GS-331007 的 AUC0-24 和 Cmax 在健康成年受试者中与在 HCV感染患者中相似。HCV 感染患者的维帕他韦 AUC0-24 和 Cmax 分别比健康受试者(n = 331) 低 37% 和 41%。 食物影响 相对于空腹条件，随中度脂肪餐（~600 kcal，30% 脂肪）或高脂肪餐（~800 kcal，50% 脂肪）单次给予 Epclusa 后，维帕他韦 AUC0-inf 分别增加了 34% 和 21%，维帕他韦 Cmax 分别增加了 31% 和 5%。中度或高脂肪餐分别使索磷布韦 AUC0-inf 增加了 60%和 78%，但未显著影响索磷布韦 Cmax。中度或高脂肪餐没有改变 GS-331007 AUC0-inf，但使 Cmax 分别增加了 25% 和 37%。随食物或不随食物服用 Epclusa 的 HCV 感染患者在 3 期研究中的应答率相似。可在不考虑食物的情况下给予 Epclusa。 分布 索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为 61-65%，在 1 μg/mL 至 20 μg/mL 的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007 的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予 400 mg [14C]-索磷布韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比约为 0.7。 维帕他韦的人血浆蛋白结合率 > 99.5%，药物浓度为 0.09 μg/mL 至 1.8 μg/mL 时，此结合率不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予 100 mg [14C]-维帕他韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比范围为 0.52 至 0.67。 生物转化 索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸盐GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A (CatA) 或羧酸酯酶 1 (CES1) 催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白 1 (HINT1) 进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷代谢产物GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗 HCV 活性。索磷布韦和GS-331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制剂。单次经口给予 400 mg [14C]-索磷布韦后，GS-331007 约占总系统暴露量的 90% 以上。 维帕他韦是 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 的底物（转换率较低）。100 mg [14C]-维帕他韦单次给药后，血浆中的大部分 (> 98%) 放射性是母体药物。单羟基化和去甲基化维帕他韦是在人血浆中鉴别出的代谢产物。维帕他韦原形药物是粪便中存在的主要类型。 消除 单次经口给予 400 mg [14C]-索磷布韦后，[14C]-放射性的平均总回收率大于 92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了 80%、14% 与 2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS-331007 (78%)，另有 3.5% 以索磷布韦形式回收。这些数据表明 GS-331007 的主要消除途径是肾清除。Epclusa 给药后，索磷布韦和 GS-331007 的中位终末半衰期分别为 0.5 和 25 小时。 单次经口给予 100 mg [14C]-维帕他韦后，[14C]-放射性的平均总回收率为 95%，其中粪便与尿中分别约回收了 94% 与 0.4%。维帕他韦原形药物是粪便中的主要类型，平均占给药剂量的 77%，之后是单羟基化维帕他韦 (5.9%) 和去甲基化维帕他韦 (3.0%)。这些数据表明母体药物的胆汁排泄是维帕他韦的主要消除途径。Epclusa 给药后，维帕他韦的中位终末半衰期约为 15 小时。 线性/非线性 在 25 mg 至 150 mg 剂量范围内，维帕他韦 AUC 以与剂量成比例的方式增加。在200 mg 至 1,200 mg 剂量范围内，索磷布韦和 GS-331007 AUC 与剂量近似成比例。 索磷布韦/维帕他韦体外药物间相互作用可能性 索磷布韦和维帕他韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物，而 GS-331007 不是。维帕他韦还是 OATP1B 的底物。在体外，观察到维帕他韦通过 CYP2B6、CYP2C8 和CYP3A4 进行缓慢代谢转换。 维帕他韦是药物转运体 P-gp、BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂，其与这些转运体的药物相互作用主要发生在吸收过程中。在临床相关血浆浓度下，维帕他韦不是肝转运体胆盐输出泵 (BSEP)、牛磺胆酸钠协同转运蛋白 (NTCP)OATP2B1、OATP1A2 或有机阳离子转运体 (OCT) 1、肾转运体 OCT2、OAT1、OAT3 或多药耐药相关蛋白 2(MRP2) 或多药物和毒素排出转运蛋白 (MATE) 1 或者 CYP 或尿苷葡糖醛酸基转移酶(UGT) 1A1 酶的抑制剂。 索磷布韦和 GS-331007 不是药物转运体 P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT1 的抑制剂。GS-331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。 特殊人群中的药代动力学 种族和性别 对于索磷布韦、GS-331007 或维帕他韦，未发现由种族或性别引起的临床相关药代动力学差异。 老年人 HCV 感染患者的人群药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围（18 至 82 岁）内，=年龄对索磷布韦、GS-331007 或维帕他韦暴露量无临床相关影响。 肾功能损害 在轻度（eGFR ≥ 50 且 < 80 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR ≥ 30 且 < 50 mL/min/1.73 m2）和重度 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) 肾功能损害以及患有 ESRD 且需要进行血液透析的HCV 阴性患者中，于 400 mg 索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常 (eGFR > 80 mL/min/1.73m2) 的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦 AUC0-inf 分别高出 61%、107% 和 171%，GS-331007 AUC0-inf 则分别高出55%、88% 和 451%。对于 ESRD 患者，当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时，索磷布韦 AUC0-inf 高出 28%；相比之下，在血液透析后 1 小时给予索磷布韦时，相应值高出60%。ESRD 患者在血液透析前 1 小时或透析后 1 小时接受索磷布韦给药时，GS-331007的 AUC0-inf 分别至少高出 10 倍和 20 倍。GS-331007 可通过血液透析有效去除，提取系数约为 53%。索磷布韦 400 mg 单次给药后，4 小时血液透析可去除 18% 的给药剂量（参见【用法用量】）。 在重度肾功能损害（根据 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR < 30 mL/min）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。与肾功能正常的受试者相比，重度肾功能损害受试者中维帕他韦 AUCinf 高出 50%（参见【用法用量】）。 肝功能损害 在出现中度和重度肝功能损害（CPT B 级和 C 级）的 HCV 感染患者中进行 7 天400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦 AUC0-24 分别高出 126% 和 143%，而GS-331007 AUC0-24 则分别高出 18% 和 9%。HCV 感染患者的人群药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿性肝硬化）对索磷布韦和 GS-331007 暴露量无临床相关影响。 在出现中度和重度肝功能损害（CPT B 级和 C 级）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害患者的维帕他韦总血浆暴露量 (AUCinf) 相似。HCV 感染患者的人群药代 动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿性肝硬化）对维帕他韦暴露量无临床相关影响（参见【用法用量】）。 体重 根据人群药代动力学分析，体重对索磷布韦或维帕他韦暴露量无具有临床意义的影响。 儿童人群 尚未确定索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦在儿童患者中的药代动力学（参见【用法用量】）。

片剂

每片含 400 mg 索磷布韦和 100 mg 维帕他韦。

高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖，内含 28 粒薄膜衣片。每瓶均包含聚酯包装材料。 提供以下包装规格：每盒内含有 1 瓶，每瓶含 28 片。

30℃以下保存。

3829.00起

24 个月

H20180024