希瑞适说明书

Human Papillomavirus (Types 16,18) Vaccine, Adsorbed

人乳头瘤病毒

活性成份： 1 剂量（0.5ml）含： 人乳头瘤病毒 16 型 L1 蛋白* 20μg 人乳头瘤病毒 18 型 L1 蛋白* 20μg * L1 蛋白，以非感染性的病毒样颗粒（VLPs）形式存在，通过 DNA 重组技术 用杆状病毒表达系统在源于粉纹夜蛾的 Hi-5 Rix4446 细胞中表达而获得。 佐剂： AS04 佐剂系统，1 剂量（0.5ml）含： 3-O-去酰基-4’-单磷酰脂 A（MPL） 50μg 氢氧化铝水合物 Al 3＋ 总量 0.5mg 其它辅料： 氯化钠、二水合磷酸二氢钠、注射用水

0.5ml 注射用悬液，装于玻璃预充注射器中。 本品静置时为无色上清液和白色沉淀，摇匀后呈混浊液。

接种对象：

本品推荐用于 9-45 岁的女性。

作用与用途：

本品适用于预防因高危型人乳头瘤病毒（HPV）16、18 型所致下列疾病（详见【临床试验】）：

宫颈癌

2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌

1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）

本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。

本品推荐于 0、1 和 6 月分别接种 1 剂次，共接种 3 剂，每剂 0.5 ml。 根据国外研究数据，第 2 剂可在第 1 剂后 1～2.5 个月之间接种，第 3 剂可在第 1 剂后 5～12 个月之间接种。

操作说明:

注射本品前需充分振摇, 摇匀后为白色均质混悬液。（目视检查若可见异物或变色， 或其它异常情况应弃用本品。）

单手握住注射器针筒（勿握住注射器柱塞）， 逆时针旋转取下注射器旋盖。

顺时针旋转针头到注射器上， 直到感觉两者已经锁紧。

取下针头护具接种疫苗。

按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为：十分常见 （≥10%），常见（1%～10%，含 1%），偶见（0.1%～1%，含 0.1%），罕见（0.01%～0.1%，含 0.01%），十分罕见（＜0.01%）进行如下描述。
（1）国外临床试验 汇总 42 项对照或非对照的临床试验（部分数据随访 8.4 年），57580 名 9~72 岁 女性受试者中，33,339 例受试者接种了本品，观察到如下不良反应： 全身不良反应 十分常见：疲乏、头痛、肌痛。 常见：发热（≥38 °C）、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、关节 痛、瘙痒、皮疹和荨麻疹。 偶见：上呼吸道感染、头晕。 局部不良反应 十分常见：注射部位疼痛、发红和肿胀。 偶见：注射部位的其他反应，如硬结、局部感觉异常。 以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。 严重不良事件：合并分析对照和非对照试验中的安全性数据发现，本品组 和对照组分别有 7.9%和 9.3%的受试者报告了至少 1 次严重不良事件（不论与疫 苗接种是否相关）。 免疫介导的疾病包括了不同严重程度，多种病因引起的一系列疾病。在整 个疫苗临床试验中潜在的免疫介导疾病的发生率在本品与对照组均为 0.2%。 （2）国内临床试验 在国内注册临床保护效力研究（HPV-039）入组了 6053 例 18~25 岁女性， 免疫原性桥接研究（HPV-058）入组 750 例 9~17 岁女性。另有免疫原性和安全 性研究（HPV-069）入组 1212 例 26~45 岁女性。在这些研究中，共有 4006 例受 试者接种本品。参与效力研究的部分受试者随访时间达 6 年。观察到下列征集 性不良反应： 全身不良反应 十分常见：疲乏、肌痛、头痛、发热（≥37 °C）。 常见：关节痛、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、荨麻疹和皮疹。 局部不良反应 十分常见：注射部位反应疼痛、发红、肿胀。以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。 （3）国外上市后监测 除了上述临床试验中报告的不良反应以外，在本品上市后（2007年），从全 球收集了以下不良事件报告（包括严重不良事件和可能与本品接种相关的事 件）。由于这些事件来自自发报告的无法确定总数的人群，因此，无法准确地 估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。 免疫系统异常： • 过敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应） • 血管性水肿 • 血小板减少性紫癜 神经系统异常： • 接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有强直-阵挛性发 作）。 • 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：接种后数天至2周左右，有可能会出 现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。具体频率不详。 • 格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹这类症 状、腱反射下降或消失。具体频率不详。 血液及淋巴系统异常： • 淋巴结病 有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛 （如肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生 机制尚未明确。因此，如果出现此类异常，应采取适当的措施，如前往能够进 行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

对本品中任一活性成分或辅料严重过敏者。

1. 接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和 先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品 的获益与风险。本品不推荐用于该说明书【接种对象】以外人群。2. 与其他注射用疫苗一样，需准备适当的医疗应急处理措施和监测手段， 以保证在接种本品后发生过敏反应者能够及时得到处置。 3. 晕厥反应：接种疫苗后可能会出现晕厥，导致跌倒并受伤，因此，建议 接种后留观至少 15 分钟或按接种规范要求留观。 据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其它癫痫样发作有关 的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高 体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现心因性 反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。 4. 乳胶反应：本品预充式注射器的针帽可能含有天然胶乳，会引起乳胶敏 感人群的过敏反应。 5. 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。 如果仅为感冒等轻微感染，则无需推迟接种。 6. 本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。受种者为血 小板减少症患者或者任何凝血功能紊乱患者时应谨慎使用本品。 7. 与其他疫苗一样，接种本品可能无法对所有受种者产生 100%的保护效果。 8. 本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的 HPV 相关病变，也不能 防止病变的进展。 9．本品不能预防所有高危型 HPV 感染所致病变。在临床试验中可观察到 本品对疫苗所含型别以外的部分其他高危型 HPV 有一定的交叉保护效应。 10. 疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防 HPV 感染和性传 播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重 要。 11. 除在无症状的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染受试者中获得的有限免疫 原性数据外，尚无免疫功能低下患者（如，接受免疫抑制治疗的患者）接种本 品的临床数据。与其他疫苗一样，当上述人群接种本品时，可能无法产生足够 的免疫应答。 12. 目前尚未完全确定本品的保护时长。在临床研究中观察到了首次接种后 长达 9.4 年的持续保护效力。

目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。在妊娠妇女中收集到的有限数据（包括妊娠登记资料、流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险。动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种程序，妊娠期结束后再进行接种。非临床研究中的血清学数据表明，大鼠哺乳期间 HPV-16 和 HPV-18 的抗体可通过乳汁分泌。在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女接种本品时应谨慎。

1. 由于国内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验，目前暂不推荐 本品与其它疫苗同时接种。接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制 品。 2. 尚无临床证据显示使用激素类避孕药会影响本品的预防效果。 3. 与其他疫苗一样，免疫力低下人群，如接受免疫抑制药物治疗的人群， 接种本品可能无法诱导正常的免疫应答。 4. 目前已有的安全性、免疫原性和效力数据不支持本品与其他 HPV 疫苗互 换使用。 5. 由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

86978471001058,86978471001065,86978471001072

国外临床试验 在国外进行的主要临床试验见表 1。

1.保护效力试验结果

1.保护效力试验

HPV-008 研究的主要临床终点为组织病理学终点，即上皮内瘤样病变（CIN1/2/3）及宫颈原位腺癌（AIS）。

CIN2/3 或 AIS 分别是鳞状细胞癌和宫颈腺癌的癌前病变，因此 CIN2/3 和 AIS 作为预防宫颈癌的替代指标。以 PCR 检测宫颈标本中 HPV 持续性感染（6 个月和 12 个月）作为病毒学观察指标。

该研究既包括了基线 HPV 阴性（目前无感染且既往未感染过）的女性，也包括了基线 HPV 非阴性（目前有感染和/或既往感染过）的女性人群。接种前，评估了宫颈标本的高危型 HPVDNA（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和 68 型）及 HPV-16 和 HPV-18 抗体的血清状态。

预防 16 和 18 型 HPV 感染的效力研究入组时基线宫颈标本中存在 HPV-16 或 HPV-18DNA（HPVDNA 阳性）的女性视为目前感染了相应型别的 HPV。

如果采用 PCR 法未检出 HPVDNA，则视为 HPVDNA 阴性。此外，评估了宫颈标本是否存在细胞学异常，基线时进行了 HPV-16 和 HPV-18 抗体血清学检测。HPV 血清抗体阳性的女性视为既往暴露过 HPV。HPV-16 或 HPV-18 血清阳性但相应型别 HPVDNA 为阴性的女性视为既往自然感染过但病毒已被清除。无 HPV-16 和 HPV-18 抗体的女性均视为血清阴性。疫苗接种前，约 73% 的受试者的 HPV-16 和/或 HPV-18DNA 和血清抗体均为阴性。

基于受试者在研究中 DNA 状态、血清学抗体水平等指标，在研究分析中将受试者按照以下定义分组，见表 2。

在 4 年随访期结束时，对包括 TVC 中的所有受试者按计划进行了研究末分析。接种第 1 剂本品后随访时间平均为 44 个月，包括完成第 48 个月访视的约 15600 例女性。

HPV-008 研究评价本品在 ATP 人群中预防与 HPV-16 或 HPV-18 相关的癌前病变或组织病理学病变的效力，见表 3。

表 3：本品预防 HPV-16 或 HPV-18 癌前病变的效力（ATP）

注：CI = 置信区间；n = 病例数

a 甲型肝炎疫苗对照组[720EL.U.抗原和 500mcgAl(OH)3]

bCIN2/3 或 AIS = II 级以上宫颈上皮内瘤变

cCIN1/2/3 或 AIS = I 级以上宫颈上皮内瘤变

预防 HPV 引起的 CIN 或 AIS 的总体保护效力

HPV-008 研究分析了本品对所有高危 HPV 亚型的总体保护效力，见表 4。

预防非疫苗致癌型 HPV 的效力

HPV-008 研究也对其他非疫苗高危型别 HPV 相关的组织病理学和病毒学终点进行了评估。在 ATP 人群中本品针对 HPV-31,33,45 型引起的 6 个月持续性感染和 CIN2 + 效力具有一致性（95% 置信区间下限大于 0），见表 5。

表 5：本品对非疫苗致癌型 HPV 的效力

该研究探索性分析了本品对于降低宫颈重度病变的结果，发现本疫苗接种使 TVC 和 TVC 阴性人群中特定的宫颈治疗程序（包括环形电切术[LEEP]、冷刀锥切及激光手术）分别降低了 33.2%（95%CI：20.8,43.7）和 70.2%（95%CI：57.8,79.3）。

2.持久性保护效力研究

在另外一项独立的保护效力研究（HPV-001）及其延长研究（HPV-007）中，对 15~25 岁女性受试者的随访时间长达 6.4 年（平均 5.9 年），针对 HPV-16 或 HPV-18 相关 CIN2/3 或 AIS 的效力为 100%（98.67%CI：28.4,100）。针对 12 个月持续性感染 HPV-16 或 HPV-18 的效力为 100%（98.67%CI：74.4,100）。

3.免疫原性试验结果

目前尚未确定本品达到预防保护效力所需的最低抗-HPV 滴度水平。

1.18~25 岁女性免疫原性研究

在 HPV-008 研究中，使用型别特异性结合 ELISA 法（由葛兰素史克公司研发）测定了针对 HPV-16 和 HPV-18 的免疫应答。

研究发现 ELISA 法与 PBNA 法（假病毒中和试验）对特定型别和方法具有可比性，但不适于对不同型别 HPV 或方法进行比较。初始血清阴性的 15~25 岁女性受试者的抗-HPV-16/18 的血清阳性率和抗体几何平均滴度（GMTs），见表 6。

表 6：免疫原性分析人群 a 血清阳性率和 GMTs（ATP）

免疫应答持续时间：在 HPV-001 的延长研究（HPV-007 和 HPV-023）中，对 304 名 15~25 岁女性受试者接种第 1 剂本品后进行了为期 9.4 年的随访，结果显示接种本品后，抗体几何平均滴度（GMTs）在第 7 个月达到峰值，之后略降并达到稳定状态，自第 18 个月至 9.4 年期间基本维持不变。

在 9.4 年时针对 HPV-16 和 HPV-18 的 GMT 水平分别为 418.3(95%CI344.0;508.6)和 242.6(95%CI199.3;295.2)，高于清除自然感染后女性的 GMT 水平 10 倍。在所有时间点，98% 以上的受试者 HPV-16 和 HPV-18 血清抗体均为阳性。

2.青少年女性免疫桥接研究

在 HPV-012 研究中，接种本品第 7 个月时（接种第 3 剂本品后 1 个月）比较了初始血清阴性的 10~14 岁少女与 15~25 岁女性免疫原性【几何平均滴度（GMTs）和血清阳性率】，结果显示 10~14 岁少女的 GMT 水平是 15~25 岁女性的 2 倍以上，见表 7。

表 7：10~14 岁与 15~25 岁女性第 7 个月免疫原性比较（ATP 人群 a）

国内临床试验在国内进行的主要临床试验见表 8。

表 8：国内主要临床试验汇总

**1.HPV-16/18 相关终点保护效力试验结果 在 HPV-039 研究中，分别在 ATP 和 TVC 效力人群中评价了本品预防**

HPV-16/18 相关终点的效力。见表 9。

表 9：HPV-039 研究中针对各临床终点的本品保护效力

3.免疫原性试验结果

18~25 岁女性免疫原性结果 HPV-039 研究分析了初始血清阴性女性的抗 HPV-16 和抗 HPV-18 的几何平均滴度（GMTs）和血清阳性率的持久性数据，见表 10。

表 10：HPV-039 研究中 ATP 免疫原性分析人群 a 的免疫持久性数据

9~17 岁女性的免疫原性结果

在 HPV-058 研究中，初始血清阴性的受试者接种本品第 7 个月时抗 HPV-16 和抗 HPV-18 的血清阳转率分别为 100% 和 99.4%，9~17 岁女性 GMT 水平比 HPV-039 研究中 18~25 岁人群中高 2~3 倍，见表 11。

表 11：9-17 岁女性与 18-25 岁女性免疫应答水平的比较(ATP 人群)

（3）26~45 岁女性的免疫原性研究结果
在 HPV-069 研究中，初始血清阴性的受试者接种本品第 7 个月时抗 HPV-16 和抗 HPV-18 的 血清阳转率分别为 100%和 99.5%。26~45 岁女性与 HPV-039 研究中 18~25 岁女性的 GMT 水平相 似，见表 14。

注射剂

0.5ml/瓶（含HPV-16 L1蛋白和HPV-18 L1蛋白各20μg);0.5ml/支（含HPV-16 L1蛋白和HPV-18 L1蛋白各20μg);

本品以 0.5 ml 单剂量包装于一次性预充注射器（I 型玻璃）中（包装盒中含有针头）。 每盒 1 支或 10 支。

冷藏储存于 2 ºC - 8ºC，避光保存于原包装盒内。不得冻结，如发生冻结应予以废弃。贮藏期 间，可能会观察到疫苗中存在白色细小沉淀和无色澄清上清液，这并不代表疫苗变质。

48 个月。

S20160025,S20160026,S20160027