尚杰® / Xeljanz®说明书

Tofacitinib Citrate Tablets

托法替布

活性成份：枸橼酸托法替布。 化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐 分子式：C₁₆H₂₀N₆O•C₆H₈O₇ 分子量：504.5

本品为白色圆形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字样，另一面有“JKI5”字样，除去包衣后显白色至类白色。

托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。 使用限制：不建议将Tofanib与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。

重要用药说明 ● 请勿在淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm³、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于 1000细胞/mm3或血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。 ● 出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议中断给药(见注意事项，不 良反应)。 ● 如果患者发生严重感染，在感染得到控制之前应该中断托法替布给药 (见注意事项)。 ● 托法替布与食物同服或不同服均可。 针对类风湿关节炎的推荐剂量 下面列出了托法替布的成人推荐日剂量和针对接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制剂治疗的；中度或重度肾功能损伤（包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者）或中度肝功能损伤；以及伴随有淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。 成年患者：5 mg 每天两次。接受以下用药的患者： 强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑），或者一种中等 CYP3A4 抑制剂和一种强效CYP2C19 抑制剂（如氟康唑）（见药物相互作用）：5 mg 每天一次。下列患者：中度或重度肾功能损伤（见注意事项） ，中度肝功能损伤（见注意事项）*：5 mg 每天一次。对于正在接受血液透析的患者，应在透析日进行透析后给药。如果在透析操作前给药，不建议在患者透析后补充给药。经重复检测确认淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm³的患者：停药。ANC 介于 500 至 1000 细胞/mm³之间的患者：中断给药，当 ANC 高于 1000 时，重新给药 5 mg 每天两次。ANC 低于 500 细胞//mm³的患者停药。血红蛋白水平低于 8 g/dL 或降低超过2 g/dL 的患者:中断给药，直至血红蛋白数值恢复正常。 托法替布在类风湿关节炎患者中可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。*不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。

以下具有临床意义的不良反应在说明书中其他章节描述： 严重感染(见注意事项)，恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病(见注意事项)，血栓形成(见注意事项)，胃肠道穿孔(见注意事项)，超敏反应(见注意事项)，实验室检查异常(见注意事项)。 临床试验经验 因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为 5 mg，每天两次。托法替布10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎。下面的数据包括两项 2 期和五项 3 期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5 mg，每天两次（292 例患者）和 10 mg，每天两次（306 例患者）；联合用药：托法替布 5 mg，每天两次（1044 例患者）和 10 mg，每天两次（1043 例患者）与 DMARD 类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809 例患者）。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第 3 个月或第 6 个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前 3 个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前 12 个月的药物暴露情况在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次之间进行比较。 长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验（包括早期开发阶段的研究），然后被纳入了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。最常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。双盲、安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为 4%，安慰剂组为 3%。总体感染情况这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次治疗组和 10 mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为 20%和 22%，安慰剂组为 18%。随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为 4%，3%和 2%的患者）。 严重感染 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了 1 例严重感染（0.5 次每 100 患者年），接受托法替布 5 mg 或 10 mg 每天两次的患者中报告了 11 例严重感染（1.7 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 1.1（-0.4，2.5）次每 100 患者年。这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 34 例严重感染（2.7 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 33 例严重感染（2.7 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每 100 患者年。最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见注意事项）。 结核病 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 0 例结核病，10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 6 例结核病（0.5 次每100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.5（0.1，0.9）次每 100 患者年。还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为 10 个月（范围从 152 天至 960 天）（见注意事项）。 机会性感染（不包括结核病） 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0（-0.5，0.5）次每 100 患者年。诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为 8 个月（范围从 41 天至 698 天（见注意事项）。 恶性肿瘤 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了 0 例恶性肿瘤（不包括 NMSC），5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者共报告了 2 例（0.3 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信 区间）为 0.3（-0.1，0.7）次每 100 患者年。这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 5 例恶性肿瘤（不包括 NMSC）（0.4 次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 7 例（0.6 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为0.2（-0.4，0.7）次每 100 患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在 0 至 12 个月期 间，出现于托法替布 10 mg 每天两次治疗组的 1 例患者。最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤（见注意事项）。 实验室检查异常：淋巴细胞减少症 在临床对照试验中，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的绝对淋巴细胞计数下降至低于 500细胞/mm3的患者为 0.04%。经检测确认的淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。 中性粒细胞减少症 在临床对照试验中，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的 ANC 下降至低于 1000 细胞/mm3的患者为 0.07%。没有在任何治疗组中观察到 ANC 下降至低于 500 细胞/mm3。中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。在长期的安全性人群中，ANC 确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致（见注意事项）。 肝酶升高 在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于 3 倍正常上限（3xULN）。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少 DMARD 合并用药的剂量，中断托法替布治疗或降低托法替布剂量，可使肝酶降低或正常化。在对照、单药治疗试验中（0-3 个月），安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组中观察到的 ALT 或 AST 升高的发生率无显著差异。在使用 DMARD 做背景治疗的对照试验中（0-3 个月），在安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中分别观察 1.0%、1.3%和 1.2%的患者 ALT升高到 3 倍正常值上限之上。在这些试验中，在安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分别为0.6%，0.5%和 0.4%。10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 1 例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为 2.5个月。该患者出现症状性 AST 和 ALT 值升高超过 3 倍 ULN，并且胆红素升高超过 2 倍 ULN，需要住院治疗和肝活检。 血脂升高 在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前 3 个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下：5 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 15%，10 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 19%。5 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 10%，10 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 12%。托法替布治疗组患者中的平均 LDL/HDL 比值基本保持不变。在对照临床试验中，升高的 LDL 胆固醇和 ApoB 随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。 血清肌酐升高 在对照临床试验中，在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在 12 个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为＜0.1 mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达 2%的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗，即肌酐增高超过基线值的 50%。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。 其他不良反应 在联用或不联用 DMARD 的情况下，5 mg 每天两次托法替布治疗组或 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者中发生率≥2%并比安慰剂组的报告比例至少高出 1%的不良反应。 发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括： 血液和淋巴系统异常：贫血 感染和侵染：憩室炎 代谢和营养异常：脱水 精神异常：失眠 神经系统异常：感觉异常 呼吸、胸和纵隔异常：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血，间质性肺病（仅限于类风湿关节炎患者，并且某些是致命性的） 胃肠道异常：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心 肝胆异常：肝脂肪变性 皮肤和皮下组织异常：皮疹，红斑，瘙痒 肌肉骨骼、结缔组织和骨异常：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀 良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：非黑色素瘤皮肤癌 全身性异常和给药部位症状：发热，疲劳，外周水肿 与接受 5 mg 每天两次的患者相比，接受托法替布治疗 10 mg 每天两次的患者中观察到剂量依赖性不良反应，包括以下各项：带状疱疹感染、严重感染和 NMSC。 上市后经验 在托法替布的批准后使用期间已发现以下不良反应。由于这些不良反应由规模不确定的人群自发报告，因此并不总能可靠地估算其频率或确定与药物暴露的因果关系。 免疫系统异常：药物性超敏反应（观察到如血管性水肿和荨麻疹等事件）。

无

警告：严重感染、恶性肿瘤和血栓形成 严重感染：使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加（见注意事项，不良反应）。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。 报道的感染包括： ● 活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。 ● 侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。 ● 细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。 使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染（见注意事项）。 恶性肿瘤：在使用托法替布治疗的患者中已观察到了淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到 EB 病毒相关的移植

严重感染：在接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染、憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中， 随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌病、组织胞浆菌病、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒感染、BK 病毒感染以及李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，球孢子菌病）。避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益： 患有慢性或复发性感染，曾有结核病接触史，具有严重或机会性感染史，曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游，患有可能使其易于受感染的基础病症，使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。 感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。针对淋巴细胞减少症，建议根据【用法用量】项下淋巴细胞计数标准停药和进行监测。 结核病：开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。 在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。 在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。病毒再激活在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。在接受托法替布治疗的患者中已报告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本和韩国患者中风险似乎更高。 恶性肿瘤及淋巴增生性疾病：在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行托法替布治疗时，要考虑托法替布治疗的风险和获益。在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤（见不良反应）。在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前 12 个月药物暴露期间，在接受托法替布 联用或不联用 DMARD 治疗的 3328 例患者中，诊断出了 11 例实体癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用 DMARD 治疗的 809 例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为 0。在使用托法替布治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。2 期 B 阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在 218 例使用托法替布治疗的患者中观察到 5 例（2.3%）EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例环孢霉素治疗组患者中为 0 例。 在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。 非黑色素瘤皮肤癌：在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。 血栓形成 在接受托法替布和其他Janus 激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。在一项正在进行的大型上市后安全性研究中观察到，具有至少一个心血管风险因素的 50 岁及以上的类风湿关节炎患者中接受托法替布 10 mg 每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受托法替布 5 mg 每天两次或 TNF 阻断剂治疗的患者。大多数这些事件为严重，部分导致死亡（见注意事项）。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎。立即评估有血栓形成症状的患者，并在出现血栓形成症状的患者中停用托法替布。应避免将托法替布用于血栓形成风险可能增加的患者。 胃肠道穿孔：在类风湿关节炎患者中进行的托法替布临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但 JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体类抗炎药物（NSAID）背景治疗。胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史或正在接受 NSAID 的患者）应该慎用托法替布。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔（见不良反应）。 超敏反应：在接受托法替布治疗的患者中已观察到可能反映药物性超敏反应的血管性水肿和荨麻疹等反应。部分为严重事件。如果发生严重超敏反应，应立即停用托法替布，同时评估可能的诱因或引起反应的原因（见不良反应）。 实验室检查异常：淋巴细胞异常 在 12 个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现托法替布治疗相关性初始淋巴细胞增多，随后逐渐下降，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低 10%。淋巴细胞计数低于 500细胞/mm3时引起严重感染的发生率增加。避免在淋巴细胞计数低（即低于 500 细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3的患者中，不建议使用托法替布治疗。在基线时以及之后每 3 个月对淋巴细胞计数监测一次。基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量中性粒细胞减少症与安慰剂相比，托法替布治疗与中性粒细胞减少症（低于 2000 细胞/mm3）的发生率增加有关。避免在中性粒细胞计数低（即 ANC 低于 1000 细胞/mm3的患者中开始托法替布治疗。 对于出现 ANC 持续处于 500-1000 细胞/mm3的患者，中断托法替布给药直至 ANC 大于或等于 1000 细胞/mm3。在出现 ANC 小于 500 细胞/mm3的患者中，不推荐使用托法替布治疗。在基线时以及治疗 4-8 周后监测中性粒细胞计数，此后每 3 个月监测一次。基于 ANC结果建议的剂量调整参见用法用量。 贫血：避免在血红蛋白水平低（即低于 9 g/dL）的患者中开始托法替布治疗。在治疗时出现血红蛋白水平低于 8 g/dL 或血红蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中，应该中断托法替布治疗。在基线时以及治疗 4-8 周后监测血红蛋白，此后每 3 个月监测一次。基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。 肝酶升高：与安慰剂组相比，托法替布治疗与肝酶升高的发生率上升有关。这些异常大多数出现于使用 DMARD（主要是甲氨蝶呤）为背景治疗的研究项目中。建议对肝功能检查项目进行常规监测，迅速调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑出现药物性肝损伤，则应中断托法替布给药直至排除此诊断结果。 血脂升高:托法替布治疗与血脂参数的升高呈剂量依赖性，包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。一般在 6 周内观察到最大影响。LDL/HDL 胆固醇比值无临床相关变化。这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。应该在开始托法替布治疗约 4-8 周后进行血脂参数的评估。根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理。 疫苗接种:避免活疫苗接种与托法替布给药同时进行。活疫苗接种和托法替布治疗开始之间的间隔应符合目前关于免疫抑制药物的疫苗接种指南。一例患者在接种减毒活疫苗（Zostavax）16 天后，开始托法替布（5 mg，每天两次）治疗 2 天后发生了水痘带状疱疹病毒疫苗株感染。该患者未接触过水痘病毒，因为该患者在基线检查时没有既往水痘感染史和没有抗水痘抗体。患者在停用托法替布并使用标准剂量的抗病毒药物治疗后恢复。在开始托法替布治疗之前，要依照现行的免疫指导原则进行免疫接种。 糖尿病患者用药:由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高，因此治疗糖尿病患者时应谨慎。 肾功能损伤:中度和重度损伤 与接受托法替布治疗的肾功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度和重度肾功能损伤患者的托法替布血药浓度更高。因此在中度或重度肾功能损伤患者（包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者）中，建议调整托法替布剂量（见用法用量）。 轻度损伤:轻度肾功能损伤患者不需要调整剂量。 肝功能损伤:重度损伤 尚未在重度肝功能损伤患者中研究托法替布；因此，不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。 中度损伤:与接受托法替布治疗的肝功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度肝功能损伤患者的托法替布血药浓度更高（见药代动力学）。升高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险。因此，在中度肝功能损伤患者中，建议调整托法替布剂量（见用法用量）。 轻度损伤:轻度肝功能损伤患者不需要调整托法替布的剂量。 乙型或丙型肝炎血清学:尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

没有针对托法替布过量的专用解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者体征和不良反应症状。 在一项接受血液透析的终末期肾病（ESRD）受试者研究中，血浆托法替布浓度在血液透析期内下降更为快速，并且通过透析机清除量/进入透析机的血流总量计算的透析效率较高[平均值（标准差）= 0.73（0.15）]。但由于托法替布主要经非肾脏途径清除，因此通过血液透析产生的总消除分数较低，从而限制了血液透析在治疗托法替布过量方面的价值。

风险总结:妊娠女性中托法替布用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局风险。在妊娠期，母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险（见临床注意事项）。 尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为 2 - 4%和 15 - 20%。 临床注意事项 疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险:已发表数据表明，在患类风湿关节炎的女性中，疾病活动度增加与出现不良妊娠结局风险相关。不良妊娠结局包括早产（妊娠 37 周前分娩）、低出生体重儿（低于 2500 g）以及出生时相对于胎龄较小。 风险总结:尚无托法替布存在于人乳中、对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。鉴于在接受托法替布治疗的成人中观察到严重不良反应，如严重感染风险增加，应告知患者，不建议在治疗期间和末次托法替布给药至少 18 小时内（约 6 个消除半衰期）进行母乳喂养。 托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。在参加全球五项临床研究的 3315 例患者中，总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上，包括 71 例 75 岁以上的患者。Tofanib治疗组 65 岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎。

强效 CYP3A4 抑制剂 Tofanib与细胞色素P450（CYP）3A4 强效抑制剂（如酮康唑）合用时Tofanib暴露量增加（见用法用量和图 5）。 中效 CYP3A4 和强效 CYP2C19 抑制剂 Tofanib与可导致中效CYP3A4 抑制作用且强效CYP2C19 抑制作用的药物合用时（如氟康唑）Tofanib暴露量增加（见用法用量和图 5）。 强效 CYP3A4 诱导剂 Tofanib与强效CYP3A4 诱导剂（如利福平）合用时，Tofanib暴露量下降（见用法用量和图 5）。 免疫抑制剂 Tofanib与强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤，他克莫司，环孢霉素）合用时，具有增加免疫抑制作用的风险。尚未在类风湿关节炎中研究多剂量Tofanib与强效免疫抑制剂的合并用药情况。不建议Tofanib与生物性 DMARD 或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

86978724001163，86978724001156，86978724001187

Tofanib是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内，JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子（STAT），从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。Tofanib在JAK 这一点对该信号转导通路进行调节，防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通过配对 JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2， JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）传递细胞因子信号。Tofanib抑制 JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 组合酶的体外活性，IC50 分别为 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。

遗传毒性 托法替布在细菌回复突变试验中不致突变。在代谢酶的存在下，托法替布在人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性，在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布 Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。 生殖毒性:大鼠给予托法替布约为推荐剂量 5mg 每天两次 17 倍的暴露水平，和约为 10mg 每天 2次剂量的 8.3 倍（以口服 10 mg/kg/天剂量的 AUC 计），可见雌性动物着床后丢失率增加，生育力降低。托法替布在等于推荐剂量 5mg 每天两次，和约为 10mg 每天两次剂量的 0.5倍暴露水平（以口服 1 mg/kg/天剂量的 AUC 计），未见对雌性大鼠生育力的影响。托法替 布在约 133 倍推荐剂量 5mg 每天两次)的暴露水平，和约为 10mg 每天两次剂量的 67 倍的暴露水平（以口服 100 mg/kg/天剂量的 AUC 计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布约146 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 73 倍（以大鼠口服剂量 100mg/kg/天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软组织畸形，分别为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨节；胸椎半椎体畸形）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期再吸收，由此导致活胎数减少，平均胎仔体重下降。在约 58 倍推荐剂量 5mg 每天两次的暴露水平，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 29 倍（以妊娠大鼠口服剂量 30 mg/kg/天的 AUC 计）在大鼠中未观察到发育毒性。在一项兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布约 13 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 6.3 倍（以兔口服剂量 30mg/kg/天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用，没有母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为 3 倍于推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 1.5 倍（以妊娠兔口服剂量 10mg/kg/天的 AUC 计）时， 未在兔中观察到发育毒性。 妊娠大鼠在妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天接受托法替布的围产期和产后研究中，在大约 73 倍推荐剂量 5mg 每天两次的暴露水平，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 36倍（以大鼠口服剂量为 50mg/kg/天的 AUC 计），窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔体重下降。在约 17 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 8.3倍（以大鼠口服剂量为 10mg/kg /天的 AUC 计）的暴露水平，对行为和学习方面的评估结果、F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响。 致癌性 在 rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验中评价了托法替布的致癌性。托法替布约 34 倍推荐剂量 5mg 每天两次和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 17倍（以口服 200 mg/kg/天的剂量的 AUC 计）水平时，在小鼠中未见致癌性。SD 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，托法替布在大于或等于 30 mg/kg/天的剂量下（暴露水平以推荐剂量 5mg 每天两次的 AUC 计约 42 倍，和约为剂量 10mg 每天 2 次的 AUC 计约21 倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。猴 39 周毒理学试验中，托法替布暴露水平约为推荐剂量 5mg 每天两次的 6 倍时，和约为剂量 10mg 每天两次的 3 倍（以口服 5 mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）可见淋巴瘤。托法替布暴露水平为 1 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为剂量 10mg 每天两次的 0.5 倍（以口服 1 mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）未观察到淋巴瘤。

托法替布临床开发项目包括两项剂量范围探索试验和五项验证性试验。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为 5 mg，每天两次。托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎。剂量范围试验托法替布的剂量选定基于两项关键剂量范围试验。 其中一项剂量范围研究是在 507 例对单用 MTX 疗效不足的活动性类风湿关节炎患者展开的一项为期 6 个月的试验，在背景 MTX 治疗的基础上联合 6 种托法替布给药方案（20 mg，每天一次，1、3、5、10 或 15 mg，每天两次）或安慰剂。 研究中达到 ACR20 疗效反应的托法替布治疗组患者的结果如下。在研究中，与使用其他托法替布剂量治疗的患者相比，安慰组和托法替布 1 mg 组的较少一部分患者实现了 ACR20 疗效反应。然而，托法替布 3、5、10、15 mg 每天两次或 20 mg 每天一次给药治疗的患者中，反应疗效应答比例无显著差异。 验证性试验 研究 RA-I 是一项为期 12 个月的试验，其中 792 例非生物制剂 DMARD 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 DMARD 治疗（不包括强效免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤或环孢菌素）的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 每天两次给药，或安慰剂给药。在第 3个月的访视中，所有无应答反应的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或 10 mg，每天两次。在第 6 个月结束时，所有安慰剂组的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗。主要终点是在第 6 个月达到 ACR20 疗效反应、第 3 个月时 HAQ-DI变化以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）比率小于 2.6 的患者比例。研究 RA-II 是一项在 717 例 MTX 治疗效应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的为期 12 个月的试验。患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 给药，每天两次，阿达木单抗 40 mg 皮下注射，每隔一周一次，或安慰剂。安慰剂组患者按 研究 I 的方式进行。主要终点是第 6 个月时达到 ACR20 疗效反应、第 3 个月时 HAQ-DI，第6 个月时 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。研究 RA-III 是一项为期 2 年，在第 1 年进行了一次计划性分析，其中 797 例 MTX 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上加用托法替布 5或 10 mg，每天两次，或安慰剂给药。安慰剂组患者按研究 I 的方式推进。主要终点是第6 个月达到 ACR20 疗效反应、第 6 个月 van der Heijde 改良的总 Sharp 评分（mTSS）与基 线平均差、第 3 个月的 HAQ-DI 以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。研究 RA-IV 是一项为期 6 个月的试验，其中 399 例对至少一种批准上市的 TNF-阻断性生物制剂反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景MTX治疗的基础上联合托法替布 5 或 10 mg，每天两次，或安慰剂给药。在第 3 个月的访视中，所有随机接受安慰剂治疗的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或 10 mg，每天两次。主要终点是第 3 个月达到 ACR20 疗效反应、HAQ-DI 以及 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。 临床应答率 研究 RA-III 和 RA-IV 中实现 ACR20、ACR50、ACR70 应答的托法替布治疗组患者百分比如表 4 所示。研究 RA-I 和 RA-II 的结果相似。在 RA-I 至 IV 试验中，患者使用托法替布 5mg 每天两次治疗，在联用/不联用背景 DMARD 治疗的情况下，第 3 个月和第 6 个月时，与安慰剂相比，具有更高的 ACR20、ACR50、ACR70 应答率。在 2 周内即观察到了高于安慰 剂组的 ACR20 反应率。在为期 12 个月的试验中，在 6 个月和 12 个月时，托法替布治疗组患者的 ACR 反应率一致。放射影像反应两项研究评估了托法替布对关节结构性损伤的作用。在研究 RA-III 中，关节结构性损伤的进展采用放射影像评估，并以第 6 和 12 个月时 mTSS 及其组成部分（即侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）相对于基线的变化表示。研究还对无放射影像进展（mTSS 变化小于或等于 0）的患者比例进行了评估。 在研究 RA-III 中，托法替布 5 mg 每天两次的剂量给药时，减轻了结构性损伤平均进展方面（没有统计学意义）。这些结果见表 7。侵蚀评分和关节间隙狭窄评分分析结果与总体结果一致。在安慰剂加 MTX 组中，74%的患者在第 6 个月时无放射影像进展，与之相比，托法替布 5 mg 每天两次加 MTX 组中有 84%的患者放射影像无进展。 身体功能缓解：通过 HAQ-DI 衡量的身体功能改善情况。接受 5mg 每天两次托法替布的患者证明第 3 个月时，与安慰剂相比，身体功能自基线的改善程度较大。研究 RA-II 中，第 3 个月时 HAQ-DI 自基线的改善与安慰剂组的平均差异（95% CI），在每天两次 5 mg 托法替布治疗组患者中为-0.22（-0.35，-0.10）。研究 RA-I、III 和 IV 中得到的结果相似。在 12 个月的试验中，第 6 和 12 个月时，托法替布治疗组患者中的HAQ-DI 结果一致。 其他健康相关结果 总体健康状况采用健康调查简表（SF-36）进行评估。在研究 RA-III 和 RA-IV 中，与安慰剂组相比，接受托法替布 5 mg 每天两次的患者在第 3 个月时的躯体健康总评（PCS）、精神健康总评（MCS）以及 SF-36 的所有 8 个领域相对于基线均表现出较大的改善。

Tofanib口服给药后，在 0.5-1 小时内达到血浆药物浓度峰值，清除半衰期约为 3 小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后，在 24-48小时内达到稳态浓度，药物蓄积可以忽略不计。 吸收 Tofanib的绝对口服生物利用度为 74%。Tofanib与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而Cmax 降低了 32%。在临床试验中，Tofanib给药不受食物影响。 分布 静脉给药后的分布容积为 87 L。Tofanib的蛋白结合率约为 40%。Tofanib主要与白蛋白结合，看起来不与α1 酸性糖蛋白结合。Tofanib在红细胞和血浆之间均匀分布。代谢和排泄Tofanib的清除机制为，约 70%肝脏代谢，30%的母体药物经肾脏排泄。Tofanib的代谢主要由CYP3A4 介导，同时 CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型Tofanib占总循环放射性的 65%以上，余下的 35%归因于 8 个代谢产物，各占不到 8%的总放射性。Tofanib的药理活性是母体分子引起的。 类风湿关节炎患者中药代动力学特点 考虑到患者之间的肾功能差异（即，肌酐清除率），根据年龄、体重、性别和种族在类风湿关节炎患者中进行的群体药代分析显示，没有临床相关性Tofanib暴露量变化（图3）。观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性，导致体重较轻的患者中的浓度峰值 （Cmax）较高而浓度谷值（Cmin）较低。然而，这种差异不认为具有临床相关性。TofanibAUC 的受试者个体间变异率（%变异系数）估计值约为 27%。 特殊人群 相对于参考值的比率 体重、年龄、性别和种族的参考比较值分别为 70kg、55 岁、男性和白种人；肾功能和肝功能损伤数据的参考组是肾和肝功能正常的受试者。 药物相互作用 Tofanib影响其他药物药代的可能性 体外研究表明，在 5 mg 每天给药两次的剂量下，浓度超过 160 倍稳态 Cmax 时，Tofanib不能显著性抑制或诱导主要的人体药物代谢CYP 酶类（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8， CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和 CYP3A4）的活性。这些体外实验结果通过一项人体药物相互作用研究得到了证实，该项研究显示，与Tofanib合用时，咪达唑仑（一种高度敏感的CYP3A4 底物）的药代动力学没有变化。 在类风湿关节炎患者中，Tofanib的口服清除率不随时间变化，表明Tofanib不会使类风湿关节炎患者中的 CYP 酶活性正常化。因此，与Tofanib联合用药预期不会在类风湿关节炎患者中导致CYP 底物的代谢出现临床相关性增加。 体外数据表明，在治疗浓度下，Tofanib抑制转运体，如 P-糖蛋白、有机阴离子或阳离子转运体的可能性低。

片剂

5mg（以托法替布计）

高密度聚乙烯瓶包装。 14 片/瓶；28 片/瓶；30 片/瓶；60 片/瓶；180 片/瓶

密封，不超过 30°C 保存。

856.00元

36 个月

H20181079，H20181078，H20181080