速维普说明书

Asunaprevir Soft Capsules

阿舒瑞韦

本品活性成份为阿舒瑞韦
化学名称： 叔丁基{（2S）-1-[（2S，4R）-4-（{7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基}氧基）-2- （{（1R，2S）-1-[（环丙烷磺酰基）氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}氨基甲酰 基）吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸酯
分子式，C₃₅H₄₆C1N₅O₉S 分子量：748.29
化学结构式：

本品为白色至微黄色椭圆形不透明软胶囊，第一行印有“BMS”黑色字样，第二行印有“711”黑色字样，内容物为澄明溶液。

阿舒瑞韦软胶囊与盐酸达拉他韦片联合，用于治疗成人基因 1b 型慢性丙型 肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。

推荐剂量 口服给药，餐前或餐后服药均可。 推荐剂量是 100mg，每日两次，对于基因 1b 型慢性丙型肝炎的治疗，阿舒 瑞韦软胶囊应与盐酸达拉他韦片联合给药 24 周。盐酸达拉他韦片的推荐剂量参 考其说明书。 剂量调整和暂停给药 不建议调整阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。 但如果因不良反应需要暂停给药，则阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片均不应单 独给药。如果考虑重新开始治疗，则应该仔细评估风险与受益（见【注意事项】）。 对于阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗方案，两种药物必须同时重新开 始给药。 停止给药 治疗期间应该监测丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）水平。治疗期间不完全病毒学应答的患者不太可能获得持续病毒学应答（SVR），并且可能出现耐 药相关置换。一旦出现证实的病毒学突破（HCV RNA 较最低点升高大于 1 log10 IU/mL），建议患者停止治疗（见【注意事项】）。 漏服药 对于漏服一次阿舒瑞韦软胶囊的情况，应该指导患者，如果在计划给药时间 的 8 小时之内，应尽快补服；如果超过 8 小时，则不再补服，按计划时间继续下 一次服药。 肾损害 对于重度肾损害[肌酐清除率（CrCl）<30 mL/min]且未接受血液透析的患者， 阿舒瑞韦软胶囊的推荐剂量为 100mg，每日一次。大多数肾损害患者不需要调整 阿舒瑞韦软胶囊的剂量，包括接受血液透析或有轻度或中度肾损害（CrCl ≥30 mL/min）的患者（见【药代动力学】）。 肝损害 阿舒瑞韦软胶囊禁用于中度或重度肝损害患者（Child-Pugh B 或 C，评分 7 分或以上）以及失代偿性肝病患者。轻度肝损害/代偿期肝硬化患者（Child-Pugh A，评分 5-6）不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量（见【禁忌】和【药代动力学】）。

临床研究经验 中国的临床研究 HALLMARK ASIA（AI447036）研究和AI447114研究在365名基因1b型慢 性丙型肝炎患者中评价了阿舒瑞韦软胶囊100 mg每日两次联合盐酸达拉他韦片 方案，其中287名来自中国大陆。这些研究中使用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉 他韦片治疗24周，其安全性与全球研究中观察到的结果相一致。不良反应见表1。 有2例与治疗无关的死亡。发生严重不良事件的受试者为13例（3.6%），4例 （1.1%）受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。阿 舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片在代偿期肝硬化和非肝硬化患者中的安全性 相似。在AI447114研究的前12周内，与接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦 片治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者出现了更多的1~4级不良事件和3~4 级的实验室检查异常。 全球的临床研究 在五项全球 2/3 期研究(见【临床试验】表 6)的 1059 名慢性丙型肝炎患者中， 评价了阿舒瑞韦软胶囊 100mg 每日两次联合盐酸达拉他韦片的安全性。研究中 治疗疗程为 24 周。最常见的不良反应（发生率≥10%）包括头痛（14%）和疲 劳（11%）。多数不良反应的严重程度为轻度至中度。6%的患者出现了严重不 良事件。3%的患者因不良事件停药；导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基 转移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。HALLMARK DUAL （AI447028）中，初治患者在最初的 12 周治疗期间，安慰剂组与阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，阿舒瑞韦软胶 囊联合盐酸达拉他韦片在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。 阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗患者中报告的不良反应列于表1。

潜在的肝毒性 含阿舒瑞韦软胶囊方案的2期和3期临床研究中观察到ALT和AST升高（见表 2）。某些情况下，ALT/AST升高伴有肝功能障碍，伴或不伴发热或嗜酸性粒细 胞增多。应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时，可能出现严重的药物诱导性肝损 伤（见【注意事项】）。 上市后经验 在阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片上市后临床使用中有以下事件报告。 由于为自发报告，人群数量未知，因此无法评估发生率。
皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。 实验室检查结果 中国的临床研究 HALLMARK ASIA（AI447036）和 AI447114 研究中阿舒瑞韦软胶囊联合 盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者所观察到的特定 3-4 级实验室检查异常 列于表 2。

本品与盐酸达拉他韦片联合使用时，盐酸达拉他韦片的禁忌也同样适用于 本品（见盐酸达拉他韦片说明书）。 • 本品禁用于既往对阿舒瑞韦或本品中任何成份过敏的患者。 • 本品禁用于中度或重度肝损害患者（Child-Pugh B 或 C，评分 7 或以上）， 及失代偿期肝病患者（见【药代动力学】）。 • 本品禁止合用以下药物： • 硫利达嗪，其清除高度依赖于细胞色素 P450 酶 2D6（CYP2D6）， 血浆浓度升高与严重室性心律失常和猝死有关。 • 强效或中效诱导细胞色素 P450 酶 3A（CYP3A）的药物，可能导致 本品暴露量降低和疗效缺失。 • 强效或中效抑制 CYP3A 的药物，可能导致本品暴露量增加和毒性增 加。 • 强效抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 的药物，可能导致本品 肝脏浓度降低和疗效缺失。 禁忌药物包括但不限于表 4 中所列出的药物（见【药物相互作用】）。

潜在的肝毒性：应用含阿舒瑞韦方案的患者，需要经常地监测肝酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]）和胆红素，直到完成治疗（参见【注意事项】）。如果患者出现以下情况，则立即停用阿舒瑞韦且不再使用： 治疗过程中ALT水平升高为10 x ULN或更高，或者治疗过程中ALT水平升高> 5 x ULN且总胆红素升高> 2 x ULN临床试验中观察到的肝酶和胆红素升高在终止治疗后可逆转。

一般注意事项 阿舒瑞韦软胶囊不得作为单药治疗（见【适应症】和【用法用量】）。当阿 舒瑞韦软胶囊与盐酸达拉他韦片联用时，盐酸达拉他韦片的警告和注意事项同样 适用。 潜在的肝毒性 应用含阿舒瑞韦软胶囊方案治疗的患者，最初 12 周，应该至少每 2 周监测 一次肝酶，之后每 4 周一次，直至治疗完成。出现任何 ALT 和 AST 水平升高的 趋势都需要更频繁地监测。如果治疗中 ALT 水平升高≥10 倍 ULN，则应该立即 终止治疗且不再使用。 在含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案的 2 期和 3 期临床研究中观察到了 ALT 和 AST 升高。某些情况下 ALT/AST 升高伴有肝功能损伤(通过伴随总胆红素增高提 示)，伴或不伴发热或嗜酸性粒细胞增多。应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时， 可能出现严重的药物诱导性肝损伤。在一项阿舒瑞韦、盐酸达拉他韦及 Beclabuvir（一种非核苷类 HCV NS5B 抑制剂）联合用药的临床试验中，观察 到 1 例肝硬化受试者在接受治疗第 6 周时出现 4 级 ALT 升高，胆红素升高，并 伴发肝性脑病。 阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的全球临床研究中，ALT 和 AST 升高达至少 5 倍 ULN 的发生率分别为 4%和 3%，胆红素升高达至少 2.6 倍 ULN 的发生率为<1%（见【不良反应】）。针对亚洲人群（中国大陆、韩国和台湾地区） 进行的 HALLMARK ASIA（AI447036）研究中，仅有 1.3%的受试者 ALT 高于 5 倍 ULN，所有这些受试者的肝酶升高均为可逆的。一名受试者由于转氨酶升高 而停药，但仍然获得了 SVR。在日本进行的阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦 片的临床研究中，ALT/AST 升高的发生率高于应用本给药方案的全球临床研究 或中国研究。日本进行的 HALLMARK NIPPON（AI447026）和 AI447031 研究 中，分别有 7%和 12.6%的患者 ALT 高于 5 倍 ULN，而全球临床研究 HALLMARK DUAL（AI447028）中，2%的患者 ALT 高于 5 倍 ULN。阿舒瑞韦软胶囊联合盐 酸达拉他韦片的临床研究中，发生 ALT/AST 升高的中位时间为治疗开始后 13 周（范围：4-24 周），多数情况下，继续用药治疗，升高情况可恢复至正常范围。 终止治疗的患者中，这些肝酶升高也是可逆的。19 名接受阿舒瑞韦软胶囊联合 盐酸达拉他韦片治疗但因转氨酶升高而终止研究治疗的患者中，有 16 名患者获 得了 SVR。 乙型肝炎病毒再激活的潜在风险 在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒 （HBV）再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进行 HBV 筛查。HBV/HCV 合并感染的患者存在 HBV 再激活的风险，因此应按照当 前临床指南要求进行监测和治疗。 糖尿病患者发生血糖异常的可能性，糖尿病患者在使用直接作用抗病毒(DAA)药物治疗期间或治疗后可能出现 血糖异常，包括有症状的低血糖。这可能是由于 DAA 治疗后肝功能改善导致血 糖控制的改变。DCV 治疗期间需紧密监测血糖。药物相互作用 因潜在的威胁生命的不良事件、明显的药物相互作用或病毒学活性缺失，而 禁止与阿舒瑞韦软胶囊合用的药物见【禁忌】。确定的和其他潜在的重要药物存 在相互作用见【药物相互作用】。盐酸达拉他韦片的药物相互作用信息参考其说 明书。应遵循最保守的建议。 阿舒瑞韦软胶囊的再次治疗 尚未对阿舒瑞韦软胶囊在既往应用过包括阿舒瑞韦软胶囊或其他 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂治疗方案失败的患者中进行过研究。 肝硬化 在 1300 多名来自五项阿舒瑞韦软胶囊联合治疗的临床研究的患者中，322 名患者有代偿期肝硬化（Child-Pugh A）。代偿期肝硬化患者和非肝硬化患者之 间未观察到安全性或有效性的总体差异（见【禁忌】和【药代动力学】）。 器官移植患者 在肝脏移植前、移植期间或移植术后的患者或其他器官移植的患者中尚未确 定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性。 HCV/HIV（人体免疫缺陷病毒）合并感染 在合并感染 HIV 的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安 全性和有效性。 HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染 在合并感染 HBV 的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安 全性和有效性(见【注意事项】，乙肝病毒再激活的潜在风险)。 对驾驶和使用机器能力的影响 尚未研究阿舒瑞韦软胶囊对驾驶和使用机器能力的影响。 其它 若内包装开封或破损，请勿使用。

阿舒瑞韦软胶囊用药过量的临床经验有限。1 期临床研究中，健康受试者给 药剂量达 300 mg 每日两次（明胶胶囊）持续 10 天，没有观察到非预期的不良 事件。临床研究中阿舒瑞韦的剂量高于推荐剂量时伴有肝酶升高。 没有已知的阿舒瑞韦软胶囊药物过量解毒剂。阿舒瑞韦软胶囊过量的治疗应 当包括一般的支持性措施（包括生命体征监测）和患者临床状况观察。由于阿舒 瑞韦与蛋白高度结合（>99%）且分子量高于 700，因此透析不太可能显著地减 少药物血浆浓度。

尚没有妊娠女性应用阿舒瑞韦软胶囊的数据。动物研究未显示阿舒瑞韦存在有害的生殖毒性（见下文阿舒瑞韦的动物研究数据）。在妊娠期间或未进行避孕的育龄妇女中不应该给予阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片（见盐酸达拉他韦片说明书）。对于使用口服避孕药患者，推荐应用高剂量的口服避孕药（包含至少30 µg炔雌醇联合醋酸炔诺酮/炔诺酮）（见【药物相互作用】）。在儿童患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊的安全性和有效性。在 65 岁及以上的患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。老年患者不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量。尚不清楚阿舒瑞韦是否分泌到人类的乳汁中。动物药代动力学的数据显示阿舒瑞韦/代谢物分泌至乳汁中。应指导正在使用阿舒瑞韦软胶囊的母亲不应哺乳。并参考方案中其他药品的处方信息。

其它药物对阿舒瑞韦软胶囊的可能影响 CYP3A 参与阿舒瑞韦的消除过程。因此，中效或强效 CYP3A 诱导剂可降 低阿舒瑞韦的血浆浓度，且中效或强效 CYP3A 抑制剂可增加阿舒瑞韦的血浆浓 度（见【禁忌】）。阿舒瑞韦也是一种 P-糖蛋白转运体（P-gp）底物，但是单 独合用改变 P-gp 活性的药物（没有 CYP3A 协同作用）不太可能对阿舒瑞韦暴 露产生具有临床意义的影响。OATP 1B1（较弱程度）和 2B1（较弱程度）参与 阿舒瑞韦的肝脏分布过程。因此，OATP 介导转运的抑制剂可能增加阿舒瑞韦的 血浆浓度，可能通过减少肝脏分布减弱其治疗效果（见【禁忌】）。 阿舒瑞韦软胶囊对其它药物的可能影响 阿舒瑞韦是一种中效 CYP2D6 抑制剂（见【禁忌】）、一种 OATP 1B1/1B3- 以及 P-gp-介导转运的抑制剂、一种弱效 CYP3A 诱导剂。阿舒瑞韦软胶囊与这 些酶或转运蛋白的底物合用时应谨慎，应对治疗效应和不良反应进行密切监测。 在体外，阿舒瑞韦不抑制（IC50>40 µM）CYP1A2、CYP2C9 或 CYP2C19。在体外，阿舒瑞韦是一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运蛋白（OAT）1 和 3、 有机阳离子转运蛋白（OCT）1 的抑制剂，但预期对这些转运体底物的药代动力 学不存在具有临床意义的影响。 药物相互作用信息的列表总结 方案中其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最保守的 建议。 表 5 提供了阿舒瑞韦软胶囊的药物相互作用研究信息，包括确定的或潜在的 显著药物相互作用的临床建议。临床相关的浓度增加表示为“↑”，临床相关的下 降表示为“↓”，无临床相关改变表示为“↔”。并展示了已获得的 AUC、Cmax和 Cmin 的几何均值比，在括号中列出 90%置信区间（CI）。除非另有说明，表 5 中所 列的研究是在健康成人受试者中进行的。

阿舒瑞韦与下列药物合用预期不存在具有临床意义的相互作用：核苷/核苷 酸逆转录酶抑制剂（NRTI，例如替诺福韦，拉米夫定）、利匹韦林、雷特格韦、 dolutegravir、恩夫韦地、马拉韦罗、阿奇霉素、华法林、5 型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂（例如西地那非）、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（例如依那普利）、 胺碘酮、丙吡胺、奎尼丁、法莫替丁或抗酸剂。

Catalent Pharma Solutions LLC

86900842000490,86981752000046,86981752000022

作用机制 阿舒瑞韦是一种HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶复合体抑制剂，NS3/4A酶复合 体负责产生HCV多聚蛋白，形成病毒复制所需的成熟病毒蛋白。生化分析中， 阿舒瑞韦对NS3/4A蛋白酶复合体（基因1a型、1b型、4a型、5a型和6a型HCV） 的抑制能力最强，IC50 [半数抑制浓度]值分别为0.7至1.8 nM、0.3 nM、1.6 nM、 1.7 nM和0.9 nM。观察到对基因2型（2a IC50值 = 15 nM；2b IC50值= 78 nM） 和基因3型（3a IC50 值 = 320 nM）的抑制能力降低。
抗病毒活性基于细胞的 HCV 复制子研究中，阿舒瑞韦抑制基因 1a 型（H77 株）和 1b 型（Con1 株）HCV 的有效浓度（半数有效浓度，EC50）值分别为 4 nM 和 1.2 nM。抑制基因 2a 型复制子和编码 HCV 基因 2b 型和 3a 型的 NS3 蛋白酶结构 域的杂交复制子的 EC50 值分别为 230 nM、480 nM 和 1162 nM。针对基因 4a 型 HCV NS3 蛋白酶结构域的杂交复制子，观察到的 EC50 值在 1.8 nM 到 7.6 nM 之间。 采用基于HCV复制子系统的两药联合或三药联合研究显示，阿舒瑞韦联合 聚乙二醇干扰素α、盐酸达拉他韦、靶向任一NS5B拇指-1或手掌域的HCV NS5B 活性位点或变构抑制剂、利巴韦林时，具有叠加和/或协同作用。 药效学 在一项 120 名健康受试者的随机、双盲、阳性对照、安慰剂对照、平行组、 嵌套交叉研究中评价了阿舒瑞韦对 QTc 间期的影响。阳性给药第 3 天和第 10 天，评价了阿舒瑞韦 300 mg 每日两次（超治疗剂量水平）与安慰剂相比对 QTc （采用 Fridericia 校正）的影响。未观察到阿舒瑞韦对安慰剂校正的 QTc 的改变 具有统计学显著性意义的影响，未观察到血浆浓度与 QTc 改变之间的明显关系。
耐药性 细胞培养 细胞培养中筛选出了对阿舒瑞韦敏感性降低的基因 1a 和基因 1b 型 HCV 复 制子，表现为阿舒瑞韦基因型耐药和表型耐药。将治疗后出现的 NS3 蛋白酶序 列氨基酸置换引入至各自复制子主体以评价对阿舒瑞韦的耐药性。基因 1a 型 HCV 阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸 R155K、D168G 和 I170T。包含这些氨基酸置换的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作用 （对阿舒瑞韦的敏感性下降 5-21 倍）。 HCV 基因 1b 型阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸 D168A/G/H/V/Y。包含这些变异的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作 用（对阿舒瑞韦的敏感性降低 16-280 倍）。 交叉耐药性 阿舒瑞韦与其他 NS3/4A 蛋白酶抑制剂之间可能具有交叉耐药性。临床研究 中，最常观察到的阿舒瑞韦耐药性相关变异位于 NS3 上的 R155 和 D168 位点。 含有阿舒瑞韦耐药变异的 HCV 复制子对干扰素 α 和利巴韦林，以及其他作用机 制不同的直接抗病毒药物（例如 HCV NS5B 聚合酶抑制剂）仍保持完全的敏感性。

致癌性、致突变、生育力损伤 小鼠的 AUC 值达人体推荐剂量 AUC 值的 350 倍或大鼠的 AUC 值达人体 推荐剂量 AUC 值的 54 倍时，阿舒瑞韦均不具有致癌性。体外致突变（Ames） 检测、中国仓鼠卵巢细胞中哺乳动物突变检测，或大鼠体内口服微核研究中，均 未观察到可致突变或致染色体断裂的证据。 任何研究剂量水平的阿舒瑞韦对雄性或雌性大鼠的生育能力均无影响。雄 性和雌性动物没有受到影响的最高 AUC 值分别为 105 和 101 倍人体推荐剂量 AUC。 动物毒理学 幼年大鼠给药阿舒瑞韦持续 10 周的毒性特征与成年大鼠中观察到的相似。 400 mg/kg/天（最高检测剂量）时的腹胀和体重、摄食量改变被视为不良效应。 幼年大鼠未观察到不良效应水平（NOAEL）的 AUC 为人体推荐剂量 AUC 的 98 倍。

在四项 3 期研究（见表 6）中评价了阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗基因 1b 型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性。临床研究期间采用 COBASTaqMan HCV 检测方法（2.0 版本）（使用高灵敏方法）检测了 HCV RNA 值。这一方法的最低检测下限（LLOQ）为 25 IU/mL，HALLMARK NIPPON 研究除外（其 LLOQ 是 15 IU/mL）。SVR（病毒学治愈）定义为停药后 12 周或 24 周时 HCV RNA 低于 LLOQ。除 HALLMARK ASIA（AI447036）和 HALLMARK

NIPPON（AI447026）研究采用 SVR24 作为主要研究终点外，其他研究的主要终点均SVR12。在 SVR24 和 SVR12 之间具有高度的一致性（98-100%）。治疗中病毒学失败包括出现病毒学突破（证实 HCV RNA 较最低点升高 >1 log10IU/mL 或证实治疗中确认<LLOQ 后出现 HCV RNA ≥LLOQ）的患者、治疗结束时可检测到 HCV RNA 或 HCV RNA 数据缺失的无应答者以及由于在治疗期间服用了非研究性抗 HCV 药物未进行 HCV RNA 检测而被计入无应答者的患者。复发定义为在治疗结束时 HCV RNA 不可测的患者中在访视期间证实 HCV RN≥LLOQ。复发率的计算是以治疗结束时 HCV RNA 不可测的患者数为分母。使用成人和儿童不良事件严重程度分级的 AIDS（DAIDS）表（1.0 版）对实验室检查结果进行分级。

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片用于基因1b型慢性丙型肝炎患者 中国的临床研究 HALLMARK ASIA（AI447036 研究）是一项开放研究，在干扰素α治疗（加 或不加利巴韦林）不耐受或不适合的基因 1b 型慢性丙型肝炎受试者中评价阿舒 瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片（DUAL）持续治疗 24 周的情况。 这项开放性研究共治疗了 159 名对干扰素α治疗不耐受/不适合的基因 1b 型 慢性丙型肝炎受试者：其中 127（80%）名来自中国大陆、15（9%）名来自台 湾地区、17（11%）名来自韩国。治疗受试者中位年龄为 56.0 岁，35%为男性 受试者。32.7%的受试者基线时有肝硬化。 在所有三地受试者中均观察到了高 SVR 率（中国大陆为 91%，韩国为 94%， 台湾地区为 87%），总体 SVR24 率为 91%（145/159）。根据基线人口统计学 或疾病特征（包括性别、年龄、BMI、聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林治疗不适合/ 不耐受、IL28B 基因型和肝硬化状态）的各亚组中，具有相似的 SVR24 率，且 在肝硬化和非肝硬化受试者中均观察到了高应答率（90% vs 92%）。病毒学失 败少见，12 名受试者（8%）出现了治疗失败、2 名受试者（1%）治疗结束时检 测不到 HCV RNA 之后出现病毒复发。表 7 按国家/地区总结了 HALLMARK ASIA （AI447036）研究中的 SVR 率情况和没有获得 SVR 的患者结局。65 岁及以上 的受试者中，93%（26/28）获得了 SVR，70 岁及以上的受试者中，100%（7/7） 获得了 SVR。该表中根据基线 NS5A 耐药相关多态性的情况总结了 SVR 率。这 些多态性的流行病学信息见【药理毒理】。

研究 AI447114 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，该研究纳入了 中国、韩国和俄罗斯的基因 1b 型慢性丙型肝炎（伴代偿性肝病，包括肝硬化）的 初治患者，这些患者接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗 24 周。患者按 照 3：1 被随机分派至接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗 24 周，或接 受阿舒瑞韦软胶囊安慰剂+盐酸达拉他韦片安慰剂治疗，持续 12 周后，接受阿舒 瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗 24 周。本研究中接受治疗的大多数(59.4%, 123/207 例)患者为女性。中位年龄 49.0 岁，9.7% (20/207 例) 患者的年龄≥65 岁。平均身体质量指数（BMI）为 23.37 kg/m2。大多数(85.5%, 177/207 例) 受 试者是亚洲人，来自中国和韩国（分别为 161 例和 16 例受试者）。2 个治疗组 和 3 个国家之间的人口统计学和基线特征基本一致。表 8 包含了有或无基线 NS5A 耐药相关的基因多态性，以及不同肝硬化状态的患者的 SVR12 率（该表格 只包含研究中的盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗组的受试者数据）。 表 8: AI447114 研究：基因 1b 型慢性丙型肝炎初治患者应用盐酸达拉他韦片联 合阿舒瑞韦软胶囊的治疗结局

全球的临床研究： HALLMARK DUAL（AI447028研究）是一项全球研究，纳入了基因1b型慢 性丙型肝炎和代偿性肝病患者，这些患者是初治、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林无 应答或部分应答者，或是干扰素为基础的治疗不耐受或不适合患者。初治队列中 患者以2︰1随机接受阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片 60mg每日一次持续治疗24周，或是接受安慰剂12周（安慰剂患者后续加入另一 项研究且接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周）。无应答或部分应 答者以及不耐受/不适合队列患者，接受阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐 酸达拉他韦片60mg每日一次治疗24周。患者停止治疗后随访24周。 HALLMARK DUAL（AI447028）的有效性分析纳入了745名患者，其中643 名患者接受了阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片。这643名患者的中位年龄为 57岁（范围：20-79）；48%是男性；70%是白人，24%是亚洲人（主要来自台 湾地区和韩国），5%是黑人。基线HCV RNA平均水平是6.4 log10 IU/mL；32% 患者有肝硬化（Child-Pugh A），29%为 IL28B CC基因型。102名安慰剂治疗患 者的基线特征与阿舒瑞韦软胶囊合用盐酸达拉他韦片治疗的患者基线特征相似。 HALLMARK DUAL（AI447028）中的SVR12（主要终点）结果和未获得 SVR患者结局，按患者人群列于表9中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态 性情况总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。

既往治疗失败患者中，84 名既往部分应答患者和 119 名既往无应答患者的SVR 率（82%）相同。病毒学应答起效快（95%患者第 4 周时 HCV RNA <LLOQ）。不同的治疗人群中，不同种族、性别、年龄、IL28B 等位基因、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。所有按基线病毒载量分类的人群中获得了一致性的高 SVR 率。65 岁及以上的患者中 88%（117/133）获得了 SVR，75 岁及以上的 患者中 100%（10/10）获得了 SVR。 HALLMARK NIPPON（AI447026 研究）是一项开放性研究，纳入了来自日 本的基因 1b 型慢性丙型肝炎代偿性肝病中对干扰素 α 或 β 联合利巴韦林治疗应 答不佳的患者（包括无应答或部分应答者）或对干扰素为基础的治疗不耐受/不 适合的患者。对应答不佳者和不耐受/不适合队列的患者给予阿舒瑞韦软胶囊 100mg 每日两次联合盐酸达拉他韦片 60mg 每日一次治疗 24 周，停止治疗后随 访 24 周。 HALLMARK NIPPON（AI447026）研究中治疗的 222 名患者，中位年龄 63 岁（范围：24-75 岁）；35%是男性。基线 HCV RNA 平均水平是 7 log10 IU/mL， 10%有代偿期肝硬化（Child-Pugh A）。应答不佳者队列的 87 名患者中，36 名 是既往部分应答者，48 名是既往无应答者。干扰素不耐受/不适合队列的 135 名 患者中，35 名为不耐受，100 名为不适合。应答不佳者队列中的大多数患者为 非 IL28B CC 基因型，而不耐受/不适合队列中的大多数患者是 IL28B CC 基因型。 HALLMARK NIPPON（AI447026）研究中的 SVR 结果和未获得 SVR 患者 的结局按患者人群列于表 10 中。表中还根据基线 NS5A 耐药相关的多态性情况 总结了患者的 SVR 率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。

既往应答不佳者队列中，78%的既往部分应答者、81%的既往无应答者获得了 SVR。不耐受/不适合队列中，94%的不耐受患者、86%的不适合患者获得了SVR。病毒学应答起效快（96%患者第 4 周时 HCV RNA <LLOQ）。既往应答不佳者和干扰素不耐受/不适合人群中，不同性别、年龄、基线 HCV RNA 水平、IL28B 等位基因状态、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。65 岁或以上年龄 的患者中 91%（81/89）获得 SVR，75 岁或以上年龄的患者中 100%（4/4）获 得 SVR。 AI447031研究是一项在日本人中进行的3期开放对照研究，基因1b型慢性丙 型肝炎病毒感染初治患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗，或者应 用Telaprevir+聚乙二醇干扰素α-2b/利巴韦林联合持续治疗24周。阿舒瑞韦软胶 囊联合盐酸达拉他韦片组和Telaprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林组的SVR12 率分别为89 % (106/119) 和 62% (69/111)。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦 片的SVR率受基线NS5A基因多态性存在的影响 （见表11）。 同样在这项研究中，以前接受含干扰素方案治疗复发的慢性丙型肝炎患者接 受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片持续治疗24周。复发者的SVR12率为 96% (21/22)。

基因1a型慢性丙型肝炎 一项阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片24周治疗基因1型慢性丙型肝炎 患者（对聚乙二醇干扰素α+利巴韦林既往无应答）的研究中，9名基因1a型慢性 丙型肝炎患者中的2名患者（22%）在治疗后第24周未检测到HCV RNA。 长期随访 在评估阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗后长达3年的应答持久性方 面，正在进行中的随访研究数据有限。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗 获得SVR12的224名患者中（获得SVR12之后随访中位持续时间约为8.5个月）， 1（<1%）名出现复发。

在健康成人受试者和慢性丙型肝炎病毒感染受试者中评价了阿舒瑞韦的药 代动力学特征。慢性丙型肝炎病毒感染的受试者中，阿舒瑞韦 100 mg 每日两次 联合盐酸达拉他韦多次给药后，阿舒瑞韦的稳态几何平均（CV%）Cmax 为 642 (64.2) ng/mL，AUC0-12h 为 1910 (76.3) ng•h/mL，Cmin 为 45 (83.3) ng/mL。
吸收和生物利用度 慢性丙型肝炎病毒感染受试者中，阿舒瑞韦于 1 到 4 小时之间达到血浆峰 浓度。阿舒瑞韦的 Cmax、AUC 和 Cmin 约以剂量比例的方式增加。健康受试者每 日两次给药，7 天后达到稳态。采用人 Caco-2 细胞进行的体外研究表明，阿舒 瑞韦是一种 P-gp 底物。阿舒瑞韦软胶囊的绝对口服生物利用度为 9.3%。 食物对口服吸收的影响 健康受试者进食高脂肪餐（约 1000 kcal，约 50%来自脂肪）时给药阿舒瑞 韦 100 mg 软胶囊，其吸收率增加（相对于禁食条件），但对阿舒瑞韦的整体生 物利用度没有具有临床意义的影响，其 Cmax和 AUC 分别增加 34%和 20%。伴 随食物给药阿舒瑞韦的 Tmax为给药后 1.5 小时，而空腹给药为 2.5 小时。
分布 在研究的剂量范围之内（200-600 mg 每日两次），慢性丙型肝炎病毒感染受 试者中阿舒瑞韦的蛋白结合率大于 99%，且不具有剂量依赖性。 采用 HEK-293 细胞进行的体外研究表明，阿舒瑞韦是一种肝摄取转运蛋白 OATP 1B1 和 2B1 底物。受试者口服给药阿舒瑞韦软胶囊 100 mg，随后静脉注 射 14C-阿舒瑞韦 100 μg，估算的稳态时分布容积为 194 L。 代谢 体外研究证明，阿舒瑞韦主要经 CYP3A 介导进行氧化代谢。 消除 健康受试者单次口服给药 14C-阿舒瑞韦后，粪便中回收了总放射性的 84% （主要为代谢物），尿液中回收小于 1%（主要为代谢物）。阿舒瑞韦消除的主要 途径是代谢。粪便回收中原型阿舒瑞韦占剂量的 7.5%。人体循环血浆中放射性 大多数为原型阿舒瑞韦，人体血浆中可检测到少量次要代谢物（低于重复给药后 阿舒瑞韦及代谢物总暴露量的 10%）。人体胆汁中检测到阿舒瑞韦及其代谢物。 健康受试者多次给药阿舒瑞韦后，其终末消除半衰期范围为 17 到 23 小时。受 试者口服阿舒瑞韦软胶囊 100 mg，随后静脉注射 14C-阿舒瑞韦 100 µg，估算的 阿舒瑞韦总清除率为 49.5 L/h。 特殊人群 肾损害 作为固定剂量复方片剂（阿舒瑞韦/盐酸达拉他韦/ Beclabuvir）的 3 个组分 之一，在非慢性丙型肝炎病毒感染的正常肾功能受试者（CrCL>90 mL/min，采 用 Cockcroft-Gault CrCL 公式确定）、轻度（CrCL 60 到<90 mL/min）、中度 （CrCL 30 到<60 mL/min）或重度（CrCL<30 mL/min）肾损害且未进行血液透 析受试者、接受血液透析的终末期肾病（ESRD）受试者中研究了多次给药阿舒 瑞韦的药代动力学特征。与正常肾功能受试者相比，轻度、中度和重度肾损害受 试者中估算的阿舒瑞韦 Cmax分别高 29%、65%和 88%，阿舒瑞韦 AUC 分别高 33%、76%和 103%。与正常肾功能受试者相比，轻度、中度和重度肾损伤受试 者中估算的未结合阿舒瑞韦 Cmax分别高 37%、87%和 119%，未结合阿舒瑞韦 AUC 分别高 41%、99%和 137%。与肾功能正常受试者相比，需要血液透析的 ESRD 受试者血液透析后不久阿舒瑞韦 Cmax降低 11%，AUC 减少 16%。与肾 功能正常受试者相比，需要透析的 ESRD 受试者透析后不久未结合阿舒瑞韦 Cmax和 AUC 分别减少 2%和 6%。见【用法用量】。
肝损害 与没有肝损害的受试者相比，在轻度（Child-Pugh A）、中度（Child-Pugh B）和重度（Child-Pugh C）肝损害的非慢性丙型肝炎病毒感染受试者中评价了 阿舒瑞韦的药代动力学特征。受试者接受阿舒瑞韦 200 mg（未上市硬胶囊）每 日两次连续 7 天。轻度肝损害对阿舒瑞韦的药代动力学有轻微影响。与没有肝损 害的受试者相比较，中度肝损害受试者（分别为 5.0、9.8 和 32.9 倍）或重度肝损害受试者（分别为 22.9、32.1 和 76.5 倍）阿舒瑞韦的稳态暴露量（Cmax、AUCTAU 和 Cmin）明显升高。尚未确定适合中度或重度肝损害患者的阿舒瑞韦剂量（见【用 法用量】和【禁忌】）。 老年人 阿舒瑞韦软胶囊临床研究数据的群体药代动力学分析表明，年龄是对阿舒瑞 韦表观口服清除率（CL/F）具有显著统计学意义的协变量，但年龄对阿舒瑞韦 暴露量的影响程度不具有临床意义（参见【老年用药】）。 儿童和青少年 在儿童患者中尚未评价阿舒瑞韦软胶囊的药代动力学（见【儿童用药】）。 性别 阿舒瑞韦软胶囊临床研究数据的群体药代动力学分析表明，性别是对阿舒瑞 韦表观分布容积（Vc/F）具有显著统计学意义的协变量，但性别对阿舒瑞韦暴露 量的影响程度不具有临床意义。 种族 阿舒瑞韦软胶囊临床研究数据的群体药代动力学分析表明，种族是对阿舒瑞 韦 CL/F 具有显著统计学意义的协变量，日本人和非日本的亚洲人受试者与白人 受试者相比有更高的阿舒瑞韦暴露量。然而，种族对阿舒瑞韦的药代动力学无临 床意义的影响。

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国药准字J20171010,H20170327,H20170241