百立泽说明书

Daclatasvir Dihydrochloride Tablets

达拉他韦

本品活性成份为盐酸达拉他韦

本品为浅绿色双凸面五边形薄膜包衣片，一面有“BMS”凹陷字样，另一面有“215”凹陷字样。

盐酸达拉他韦片与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染。 盐酸达拉他韦片不得作为单药治疗。

推荐剂量 盐酸达拉他韦片的推荐剂量是 60mg 每日一次，口服给药，餐前或餐后服药 均可。盐酸达拉他韦片必须与其他药物联合（见表 1，表 2 以及【临床试验】）。 用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。
表 1: 不含干扰素的盐酸达拉他韦片推荐治疗方案

剂量调整、暂停给药和停止治疗 不建议调整盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应 需要暂停给药联合治疗方案中的任何一种药物，则不得单独应用盐酸达拉他韦片 治疗或单独应用盐酸达拉他韦片与利巴韦林联合治疗。 一旦出现证实的病毒学突破（HCV RNA 较最低点升高大于 1 log10 IU/mL）， 建议患者停止治疗。没有适用于盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他 韦片和索磷布韦联合治疗方案的病毒学停药规则。对盐酸达拉他韦片联合聚乙二 醇干扰素α+利巴韦林（PR）治疗的患者需要停药的 HCV RNA 阈值（即停药规则） 见表 4。

服用方法 盐酸达拉他韦片口服给药，餐前或餐后服药均可。应该指导患者整片吞服。 由于活性成份的味道不佳，不应咀嚼或碾碎。

临床研究经验盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊 中国的临床研究 HALLMARK ASIA（AI447036）研究和AI447114研究在365名基因1b型慢性 丙型肝炎患者中评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊方案， 其中287名患者来自中国大陆。这些研究中使用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶 囊治疗疗程为24周，其安全性与全球研究中观察到的结果一致。不良反应列于表 5。有2例与治疗无关的死亡。发生严重不良事件的受试者13例（3.6%），4例（1.1%） 受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。盐酸达拉他韦 片联合阿舒瑞韦软胶囊在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。 在AI447114研究的前12周内，与接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治 疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者出现了更多的1~4级不良事件和3~4级的实 验室检查异常。 全球的临床研究 在五项 2/3 期全球研究（见【临床试验】表 12）的 1059 名慢性丙型肝炎患者 中，评价了盐酸达拉他韦片 60 mg 每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性。研究 中治疗疗程为 24 周。最常见的不良反应（发生率≥10%）包括头痛（14%）和疲劳 （11%）。多数不良反应为轻度至中度。6%的患者出现了严重不良事件，3%的患 者因不良事件停药；导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升 高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。HALLMARK DUAL（AI447028）中，初 治患者在最初的 12 周治疗期间，安慰剂组与盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶 囊治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶 囊在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。 不良反应列表 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗患者中报告的不良反应列于表5中。

a. 发生率分类为非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100 到 <1/10)，以及不常见（≥1/1000 到 <1/100）。 b. 汇总数据来自于 HALLMARK DUAL（AI447028）、HALLMARK NIPPON（AI447026）、 AI447031、AI447017 和 AI447011 研究。在这五项研究中，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软 胶囊治疗的 1059 名患者中，发生的与研究药物“可能相关”或“相关”（研究者判断）且 发生率至少为 5%的事件。根据严重性与给药方案的潜在因果关系评估，也列出了一些临床 研究中发生率小于 5%的其他不良反应。 c. 汇总数据来自于 HALLMARK ASIA AI447036 和 AI447114 研究。在这两项研究中，发生的 与研究药物“可能相关”或“相关”（研究者判断）的事件。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦 四项开放性随机临床研究[AI444040、ALLY-3（AI444218）、ALLY-2（AI444216） 和 ALLY-1（AI444215），见【临床试验】表 12］在 679 名基因 1 型、2 型、3 型、 4 型或 6 型慢性丙型肝炎患者中评估了盐酸达拉他韦片 60 mg 每日一次联合索磷 布韦（加或不加利巴韦林）的安全性，包括 HIV 合并感染患者、代偿期或失代偿 期肝硬化患者和肝移植术后慢性丙型肝炎复发的患者。患者治疗疗程在 8、12 或 24 周。最常见的不良反应（发生率≥10%）是疲劳（19%）、头痛（15%）和恶心 （11%）。大多数不良反应为轻度或中度。5%患者出现一次严重不良事件。4 名患 者因不良事件而停用盐酸达拉他韦片，其中只有 1 名患者的不良事件被认为与研 究治疗有关。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦在代偿期肝硬化和非肝硬化患者中的 安全性相似。 盐酸达拉他韦片联合索磷布韦（加或不加利巴韦林）治疗中报告的不良反应， 按照方案列于表 6 中。

盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林 在十项对照临床研究的 1536 名慢性丙型肝炎患者中评价了盐酸达拉他韦片 60mg 每日一次联合聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗的安全性（见【临床试验】 表 12）。最常见的不良反应（发生率≥15%）包括疲劳（37%）、头痛（28%）、瘙痒 （23%）、贫血（22%）、流感样疾病（22%）、恶心（20%）、失眠（20%）、中性粒 细胞减少（20%）、虚弱（20%）、皮疹（19%）、食欲下降（18%）、皮肤干燥（18%）、 脱发（17%）和发热（15%）。 与 216 名应用安慰剂、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗的患者相比较，盐 酸达拉他韦片治疗组中没有更多的超过 5%的不良事件的发生。安慰剂、聚乙二醇 干扰素 α 和利巴韦林治疗患者中 3-4 级不良反应发生率（24%）高于应用盐酸达 拉他韦片、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗患者（20%）。2 个治疗组中治疗相 关的严重不良事件、导致停药的不良反应发生率相似。盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗患者中肝硬化亚组的 不良反应发生率与安慰剂、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗患者相似 [92% （157/170）vs 96%（22/23）]，肝硬化亚组中 3-4 级肝功能异常的发生率低（所有 盐酸达拉他韦片组的发生率均少于 10%），表明盐酸达拉他韦片对代偿期肝硬化 患者的安全性没有不良影响。 上市后经验 在盐酸达拉他韦片上市后的临床使用中有以下事件报告。由于为自发报告， 人群数量未知，因此无法评估发生率。 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊 皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。 盐酸达拉他韦片联合索磷布韦方案合用胺碘酮 心脏疾病：在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片和索磷布韦的患者中观察到了心 律失常（包括重度心动过缓和心脏传导阻滞）（见【注意事项】和【药物相互作 用】，并参见胺碘酮和索磷布韦的说明书）。 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊、联合索磷布韦加或不加利巴韦林或联合 聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的实验室检查结果 中国的临床研究 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗 慢性丙型肝炎 患者的 HALLMARK ASIA（AI447036）和 AI447114 临床研究数据中，观察到的特定 3- 4 级实验室检查异常列于表 7。

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎患者的全球 2 期和 3 期临床研究数据中，观察到的特定 3-4 级实验室检查异常列于表 8 和表 9。

本品与其他药物联合使用时的禁忌，请参考相应药物的说明书。 本品禁用于既往对本品或产品中任何成份过敏的患者。 本品禁止与 CYP3A4 强效诱导剂合用，因可能导致盐酸达拉他韦片暴露剂 量降低和疗效减弱。禁忌药物包括但不限于表 10 中所列出的药物（见【药物相互 作用】）。

含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案的潜在肝毒性 含阿舒瑞韦软胶囊的治疗方案可引起药物诱导性肝损伤（有时为重度）。肝功 能的监测建议参见阿舒瑞韦软胶囊的处方信息。不含阿舒瑞韦软胶囊的盐酸达拉 他韦片治疗方案中，具有临床意义的 ALT 或 AST 升高的发生率与安慰剂组患者 相似。 乙型肝炎病毒再激活的潜在风险 在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒 （HBV）再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进行 HBV 筛查。HBV/HCV 合并感染的患者存在 HBV 再激活的风险，因此应按照当 前临床指南要求进行监测和治疗。 糖尿病患者发生血糖异常的可能性 糖尿病患者在使用直接作用抗病毒(DAA)药物治疗期间或治疗后可能出现血 糖异常，包括有症状的低血糖。这可能是由于 DAA 治疗后肝功能改善导致血糖 控制的改变。DCV 治疗期间需紧密监测血糖。 药物相互作用 由于可能导致抗病毒效力缺失，因此禁止与盐酸达拉他韦片合用的药物参见 【禁忌】。明确的与潜在的药物的相互作用见【药物相互作用】。方案中其他药品 的药物相互作用参考各自的处方信息。应遵循最保守的建议。在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片与索磷布韦（伴或不伴其他降低心率的药物） 的患者中观察到了重度心动过缓和心脏传导阻滞。心动过缓一般出现于数小时至 数天内，并于终止 HCV 治疗后消退。尚未明确导致心动过缓效应的机制。 当且仅当禁忌使用或不耐受其他抗心律失常治疗时，方可合并使用胺碘酮、 盐酸达拉他韦片与索磷布韦。建议对无其他替代治疗的患者进行密切监测。合并 用药后 48 小时内应进行持续的住院监测，随后至治疗前两周期间，应每日前往门 诊接受心率监测或自我进行心率监测。 由于胺碘酮的半衰期较长，在开始盐酸达拉他韦片与索磷布韦治疗前刚停用 胺碘酮的患者仍应接受上述心脏监测。 应告知所有合并使用胺碘酮、盐酸达拉他韦片与索磷布韦的患者，警惕心动 过缓和心传导阻滞的症状，并建议其一旦出现该症状，应立刻寻求医疗帮助。 参考胺碘酮和索磷布韦处方信息（见【药物相互作用】和【不良反应】、上市 后经验）。 基因型特异性活性 关于不同 HCV 基因型的推荐方案，参见【用法与用量】。关于基因型特异性 病毒学和临床活性，参见【临床研究】。 支持用达拉他韦和索磷布韦治疗基因 2 型感染的数据有限。 研究 ALLY 3（AI444218）的数据支持达拉他韦+索磷布韦 12 周疗程治疗初 治和经治基因 3 型和经历过感染且无肝硬化的患者。肝硬化患者 SVR 发生率较 低（参见【临床研究】）。来自同情使用项目的数据（其中包括基因 3 型感染和肝 硬化患者）支持这些患者使用达拉他韦+索磷布韦为期 24 周。该方案加入利巴韦 林的相关性尚不清楚（参见【临床研究】）。 支持感染 HCV 基因 4 型和 6 型患者使用达拉他韦和索磷布韦的临床数据有 限。基因 5 型患者尚无临床数据（参见【临床研究】）。 Child-Pugh C 肝病患者 临床研究 ALLY-1（AI444215，达拉他韦+索磷布韦+利巴韦林治疗 12 周）已 证实达拉他韦治疗 Child-Pugh C 肝病患者 HCV 感染的安全性和有效性。然而， 其 SVR 率低于 Child-Pugh A 和 B 患者。因此，建议 Child-Pugh C 患者采用达拉 他韦+索磷布韦+/-利巴韦林治疗 24 周的保守治疗方案（参见【用法与用量】和【临 床研究】）。可根据个体患者的临床评估加入利巴韦林。 盐酸达拉他韦片的再次治疗 既往暴露于 NS5A 抑制剂的患者中，尚未确定包含盐酸达拉他韦片的再次治 疗方案的有效性。 第 12 页/共 52 页 肝损害/肝硬化 肝损害患者不需要调整盐酸达拉他韦片的剂量。轻度（Child-Pugh A，评分 5- 6）、中度（Child-Pugh B，评分 7-9）或重度（Child-Pugh C，评分 ≥10）肝损害的 非慢性丙型肝炎受试者研究中，没有观察到对盐酸达拉他韦的药代动力学有临床 意义的影响（见【药代动力学】）。 在十九项盐酸达拉他韦片联合治疗的临床研究的超过 3500 名患者中，超过 600 名患者有肝硬化。代偿期肝硬化患者和非肝硬化患者之间未观察到安全性或 有效性的总体差异（见【临床试验】）。在失代偿期肝硬化患者中尚未确定盐酸达 拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性和有效性。 器官移植患者 在一项临床研究中确定了肝移植前、移植期间或移植术后患者应用盐酸达拉 他韦片联合索磷布韦和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性（见【临床 试验】）。 HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染 在合并感染 HBV 的患者中尚未确定盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者 的安全性和有效性。 对驾驶和使用机器能力的影响 尚未研究盐酸达拉他韦片对驾驶和使用机器能力的影响。 其他 若内包装开封或破损，请勿使用。

盐酸达拉他韦片药物过量的临床经验有限。1 期临床研究中，健康受试者给 药剂量高达 100mg 持续 14 天或单次给药剂量高达 200mg 时，没有观察到非预期 的不良反应。 没有已知的盐酸达拉他韦片药物过量解毒剂。盐酸达拉他韦片药物过量的治 疗应当包括一般的支持性措施（包括监测生命体征）和患者临床状况观察。由于 盐酸达拉他韦与蛋白高度结合（99%）且分子量大于 500，因此透析不太可能显著 降低血药浓度。

没有妊娠妇女应用盐酸达拉他韦片的数据。盐酸达拉他韦的动物研究显示，在超过推荐人体剂量（RHD）AUC水平时有母体和胚胎-胎仔发育毒性。妊娠期间或未进行避孕的育龄女性不应服用盐酸达拉他韦片，在完成盐酸达拉他韦片治疗后的5周之内应该继续使用有效的避孕措施。尚不清楚盐酸达拉他韦是否分泌到人类的乳汁中。盐酸达拉他韦可分泌到哺乳大鼠的乳汁中，浓度为母体血浆水平的1.7至2倍。正在使用盐酸达拉他韦片的母亲不建议哺乳。同时参考方案中其他药物的相关处方信息。在儿童患者中尚未确定盐酸达拉他韦片的安全性和有效性。来自盐酸达拉他韦片联合治疗的十二项临床研究中有超过2000名患者，其中310名是65岁及以上。这些患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。 肾损害用药 盐酸达拉他韦片在任何程度的肾损害患者中均不需要调整剂量。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。 肝损害用药 盐酸达拉他韦片在任何程度的肝损害患者中均不需要调整剂量。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。

其它药物对盐酸达拉他韦片的可能影响 盐酸达拉他韦是一种 CYP3A4 底物。中效或强效 CYP3A4 诱导剂可降低盐 酸达拉他韦的血浆水平和治疗效果（见【禁忌】和表 11）。与 CYP3A4 中效诱导 剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应增至 90 mg 每日（30 mg 片剂 3 片或 60 mg 和 30 mg 片剂各 1 片）。CYP3A4 强效抑制剂可增加盐酸达拉他韦的血浆水平（见 表 11）。与 CYP3A4 强效抑制剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应降至 30 mg 每日。盐酸达拉他韦也是一种 P-糖蛋白转运蛋白（P-gp）和有机阳离子转运体（OCT） 1 的底物，但是单独与改变 P-gp 或 OCT1 活性的药物合用（对 CYP3A 没有并发 作用）不太可能对盐酸达拉他韦的暴露量产生具有临床意义的影响。盐酸达拉他韦片对其它药物的可能影响 盐酸达拉他韦是一种 P-gp、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/1B3 以及乳腺 癌耐药相关蛋白（BCRP）抑制剂。给药盐酸达拉他韦片可能增加 P-gp、OATP 1B1/1B3 或 BCRP 底物药品的全身暴露量，可增加或延长治疗效果和不良反应。 应谨慎应用治疗窗狭窄的药品。在体外，盐酸达拉他韦不抑制（IC50 > 40 µM）CYP 酶 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 或 2D6。盐酸达拉他韦未对咪达唑仑（一种敏感 CYP3A4 底物）药代动力学产生具有临床意义的影响。在体外，盐酸达拉他韦是 一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运体（OAT）1/3、OCT2 的抑制剂，但预 期对这些转运体底物的药代动力学不存在具有临床意义的影响。 药物相互作用信息的列表总结 方案中其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最保守的 建议。 表 11 提供了盐酸达拉他韦片的药物相互作用研究信息，包括确定的或潜在的 显著药物相互作用的临床建议。临床相关的浓度增加表示为“↑”，临床相关的下降 表示为“↓”，无临床相关改变表示为“↔”。并展示了已获得的 AUC、Cmax和 Cmin 的 几何均值比，在括号中列出 90%置信区间（CI）。除非另有说明，表 11 中所列的 研究是在健康成人受试者中进行的。

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

86900842000506,86981752000039,86981752000015

作用机制：盐酸达拉他韦是NS5A抑制剂，NS5A是一种多功能蛋白，是HCV复制复合体的基本组成部分。盐酸达拉他韦能抑制病毒RNA复制和病毒粒子组装。体外和计算机建模数据表明，盐酸达拉他韦与蛋白质区域1内N-端相互作用，可导致结构扭曲，从而干扰NS5A功能。

致癌性、致突变、生育力损伤 第 50 页/共 52 页 小鼠的 AUC 值达人体推荐剂量 AUC 值的 8.7 倍或大鼠的 AUC 值达人体推 荐剂量 AUC 值的 4.7 倍时，盐酸达拉他韦均不具有致癌性。体外致突变（Ames） 检测、中国仓鼠卵巢细胞中哺乳动物突变检测，或大鼠体内口服微核研究中，均 未观察到致突变或致染色体断裂的证据。 任何研究剂量水平的盐酸达拉他韦对雄性或雌性大鼠的生育能力均无影响。 雌性未受影响的最高 AUC 值是 18 倍人体推荐剂量 AUC。雄性大鼠中，对生殖终 点的影响仅限于 200 mg/kg/day 剂量水平的前列腺/精囊重量减轻，畸形精子略微 增加；但是，既没有观察到不利的生育力影响，也没有影响有活力的精子数量。 雄性中这一剂量水平的 AUC 是人体推荐剂量 AUC 的 19 倍。 动物毒理学 幼年大鼠给药盐酸达拉他韦 10 周的毒性特征与成年大鼠中观察到的相似。 研究最高剂量水平伴肾上腺肥大，AUC 值是人体推荐剂量 AUC 的 7.8 倍。幼年 大鼠中未观察到不良效应水平（NOAEL）的 AUC 值是人体推荐剂量 AUC 的 3.1 倍。

在 2/3 期研究（见表 12）中评价了盐酸达拉他韦片联合其他药物的有效性 和安全性。临床研究期间采用 COBAS TaqMan HCV 检测方法（2.0 版本）（使用 高纯度系统）检测了 HCV RNA 值。本章节中描述的所有研究，其分析方法最低 检测下限（LLOQ）为 25 IU/ mL，HALLMARK NIPPON（AI447026）研究除外 （其 LLOQ 是 15 IU/mL）。SVR（病毒学治愈）定义为停药后第 12 周或第 24 周 时 HCV RNA 低于 LLOQ。除 HALLMARK ASIA（AI447036）和 HALLMARK NIPPON（AI447026）研究采用 SVR24 作为主要研究终点外，其他研究的主要终 点均为 SVR12。在 SVR24 和 SVR12 之间具有高度的一致性（98-100%）。治疗 中病毒学失败包括出现病毒学突破（证实 HCV RNA 较最低点升高>1 log10 IU/mL 或证实治疗中检测不到 HCV RNA 后出现 HCV RNA ≥LLOQ）的患者、治疗结束 时可检测到 HCV RNA 或 HCV RNA 数据缺失的无应答者以及由于在治疗期间服 用了非研究性抗 HCV 药物且未进行 HCV RNA 检测而被计入无应答者的患者。 复发定义为在治疗结束时 HCV RNA 不可测的患者中在访视期间证实 HCV RNA≥LLOQ。复发率的计算是以治疗结束时 HCV RNA 不可测的患者数为分母。 使用成人和儿童不良事件严重程度分级的 AIDS（DAIDS）表（1.0 版）对实验室 检查结果进行分级。

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊用于基因 1b 型慢性丙型肝炎患者 中国的临床研究： HALLMARK ASIA（AI447036 研究）是一项开放性研究，在干扰素 α（加或 不加利巴韦林）治疗不耐受或不适合的基因 1b 型慢性丙型肝炎受试者中评价盐 酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊（DUAL）持续治疗 24 周的疗效。 这项开放性研究共治疗 159 名对干扰素 α 治疗不耐受/不适合的基因 1b 型慢 性丙型肝炎受试者：其中 127/159（80%）名来自中国大陆、15/159（9%）名来自 台湾地区、17/159（11%）名来自韩国。159 名治疗受试者中位年龄为 56.0 岁， 35%为男性。32.7%基线时有肝硬化。 在所有三地受试者中均观察到了高 SVR 率（中国大陆为 91%，韩国为 94%， 台湾地区为 87%），总体 SVR24 率为 91% (145/159)。根据基线人口统计学或疾 病特征（包括性别、年龄、BMI、IFN/RBV 不适合/不耐受、IL28B 基因型和肝硬化状态）的各亚组中，具有相似的 SVR24 率，且在肝硬化和非肝硬化受试者中均 观察到了高应答率（90% vs 92%）。病毒学失败少见，12 名受试者（8%）出现了 治疗失败、2 名受试者（1%）治疗结束时检测不到 HCV RNA 之后出现病毒学复 发。表 13 按国家/地区总结了 HALLMARK ASIA（AI447036）研究中的 SVR 和 没有获得 SVR 的患者结局。65 岁及以上的受试者中，93%（26/28）获得了 SVR， 70 岁及以上的受试者中，100% (7/7) 获得了 SVR。该表中根据基线 NS5A 耐药相 关多态性的情况总结了 SVR 率。这些多态性的流行病学信息见【药理毒理】。

研究 AI447114 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，该研究纳入了 中国、韩国和俄罗斯的基因 1b 型慢性丙型肝炎（伴代偿性肝病，包括肝硬化） 的初治患者，这些患者接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗 24 周。患 者按照 3：1 被随机分派至接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗 24 周， 或接受盐酸达拉他韦片安慰剂+阿舒瑞韦软胶囊安慰剂治疗，持续 12 周后，接受 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗 24 周。本研究中接受治疗的大多数 (59.4%, 123/207 例)患者为女性。中位年龄 49.0 岁，9.7% (20/207 例) 患者的年龄 ≥65 岁。平均身体质量指数（BMI）为 23.37 kg/m2 。大多数(85.5%, 177/207 例) 受试者是亚洲人，来自中国和韩国（分别为 161 例和 16 例受试者）。2 个治疗组 和 3 个国家之间的人口统计学和基线特征基本一致。表 14 包含了有或无基线 NS5A 耐药相关的基因多态性，以及不同肝硬化状态的患者的 SVR12 率（该表格 只包含研究中的盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊立即治疗组的受试者数 据）。

在全球进行的临床研究： HALLMARK DUAL（AI447028研究）是一项全球研究，纳入了基因1b型慢性 丙型肝炎和代偿性肝病患者，这些患者是初治、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林治疗 无应答或部分应答患者，或是干扰素为基础的治疗不耐受或不适合患者。初治队 列中患者以2︰1随机接受盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊 100mg每日两次持续治疗24周，或是接受安慰剂12周（安慰剂患者后续加入另一 项研究且接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周）。无应答或部分应 答者以及不耐受/不适合队列患者，接受盐酸达拉他韦片60 mg每日一次联合阿舒 瑞韦软胶囊100 mg每日两次治疗24周。患者停止治疗后随访24周。 HALLMARK DUAL（AI447028）的有效性分析纳入了745名患者，其中643名 患者接受了盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊。这643名患者的中位年龄为57岁 （范围：20-79）；48%是男性；70%是白人，24%是亚洲人（主要来自台湾地区和 韩国），5%是黑人。基线HCV RNA平均水平是6.4 log10 IU/mL；32%患者有肝硬 化（Child-Pugh A），29%是IL28B CC基因型。102名安慰剂治疗患者的基线特征 与盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的患者基线特征相似。 第 33 页/共 52 页 HALLMARK DUAL（AI447028）中的SVR（主要终点）结果和未获得SVR 患者结局，按患者人群列于表15中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态性情况 总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。 表 15：HALLMARK DUAL（AI447028 研究）中基因 1b 型慢性丙型肝炎患者应 用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的治疗结局

既往治疗失败患者中，84 名既往部分应答患者和 119 名既往无应答患者的SVR 率（82%）相同。病毒学应答起效快（95%患者第 4 周时 HCV RNA <LLOQ）。不同的治疗人群中，不同种族、性别、年龄、IL28B 等位基因、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。所有按基线病毒载量分类的人群中获得了一致性的高 SVR率。65 岁及以上的患者中 88%（117/133）获得了 SVR，75 岁及以上的患者中 100%（10/10）获得了 SVR。HALLMARK NIPPON（AI447026 研究）是一项开放性研究，纳入了来自日本的基因 1b 型慢性丙型肝炎代偿性肝病对干扰素 α 或 β 联合利巴韦林治疗应答不佳的患者（包括无应答或部分应答者）或对干扰素为基础的治疗不耐受/不适合的患者。对应答不佳者和不耐受/不适合队列的患者，给予盐酸达拉他韦片 60 mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊 100 mg 每日两次治疗 24 周，停止治疗后随访 24周。HALLMARK NIPPON（AI447026）研究中治疗的 222 名患者，中位年龄 63岁（范围：24-75 岁）；35%是男性。基线 HCV RNA 平均水平是 7 log10 IU/mL，10%有代偿期肝硬化（Child-Pugh A）。应答不佳者队列的 87 名患者中，36 名是既往部分应答者，48 名是既往无应答者。干扰素不耐受/不适合队列的 135 名患者中，35 名为不耐受，100 名为不适合。应答不佳者队列中的大多数患者为非 IL28BCC 基因型，而不耐受/不适合队列中的大多数患者是 IL28B CC 基因型。HALLMARKNIPPON（AI447026）研究中的获得 SVR 和未获得 SVR 患者的结局按患者人群列于表 16 中。表中还根据基线 NS5A 耐药相关的多态性情况总结了患者的 SVR 率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。

既往应答不佳者队列中，78%的既往部分应答者、81%的既往无应答者获得了SVR。不耐受/不适合队列中，94%的不耐受患者、86%的不适合患者获得了 SVR。病毒学应答起效快（96%患者第 4 周时 HCV RNA <LLOQ）。既往应答不佳者和干扰素不耐受/不适合人群中，不同性别、年龄、基线 HCV RNA 水平、IL28B 等位基因状态、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。65 岁或以上的患者中 91%（81/89）获得 SVR，75 岁或以上的患者中 100%（4/4）获得 SVR。AI447031研究是一项在日本人中进行的3期开放对照研究，基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染初治患者应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗，或应用telaprevir+聚乙二醇干扰素α-2b/利巴韦林联合治疗持续24周。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊组和telaprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林组的SVR12率（治疗后随访12周，HCV RNA < LLOQ TD或TND）分别为89%（106/119）和62%（69/111）。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的SVR率受基线NS5A基因多态性存在的影响（见表17）。
同样在这项研究中，以前接受含IFN方案治疗复发的慢性丙型肝炎患者接受 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗持续24 周。复发者的SVR12率为 96% （21/22）。

基因1a型慢性丙型肝炎 一项盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊24周治疗慢性基因1型慢性丙型肝 炎患者（既往聚乙二醇干扰素α+利巴韦林治疗无应答）的研究中，9名基因1a型慢 性丙型肝炎患者中的2名患者（22%）在治疗后第24周未检测到HCV RNA。 盐酸达拉他韦片联合索磷布韦 AI444040 研究纳入了 211 名基因 1 型、2 型或 3 型慢性丙型肝炎非肝硬化患 者，这些患者接受盐酸达拉他韦片 60 mg 每日一次和索磷布韦 400 mg 每日一次， 加或不加利巴韦林治疗 12 周或 24 周。167 名基因 1 型慢性丙型肝炎患者中，126 名为初治患者，41 名为蛋白酶抑制剂（PI）方案（Boceprevir 或 Telaprevir）治疗 失败患者。所有 44 名基因 2 型或 3 型慢性丙型肝炎患者均为初治患者。211 名患 者的中位年龄是 54 岁（范围：20-70）；53%是男性；83%是白人；12%是黑人； 2%是亚洲人。82 名基因 1 型慢性丙型肝炎初治患者的治疗时间是 12 周，其他 129 名患者（基因 1 型、2 型或 3 型初治患者以及基因 1 型既往 PI 治疗失败的患者） 的治疗时间是 24 周，所有患者均观察至治疗后 48 周。所有 211 名患者的 FibroTest （一种经过验证的评价肝纤维化状态的非侵入性诊断方法）平均评分是 0.460（范 围：0.03 到 0.89）。FibroTest 评分转换为相应 METAVIR 评分，提示所有患者中的 35%（其中 49%为既往 PI 治疗失败患者，30%为基因 2 型或 3 型患者）有 F3 或更严重的肝纤维化。这项研究中大部分患者为 IL-28B rs12979860 非 CC 基因型（71%，其中 98%为既往 PI 治疗失败患者）。99%的基因 1 型慢性丙型肝炎患者获得了 SVR，96%的基因 2 型患者获得SVR，89%的基因 3 型患者获得 SVR。快速应答（97%以上患者在第 4 周达到 HCVRNA<LLOQ），且不受慢性丙型肝炎亚型（1a/1b）、IL28B 基因型或利巴韦林使用情况的影响。接受 12 周治疗的基因 1 型慢性丙型肝炎初治患者与接受 24 周治疗患者应答率相似。AI444040 研究中的 SVR 结果和未获得 SVR 患者的结局按患者人群列于表18。

在健康成年人受试者和慢性丙型肝炎受试者中评价了盐酸达拉他韦的药代 动力学特性。HCV 感染的受试者中，盐酸达拉他韦 60mg 每日一次联合聚乙二醇 干扰素 α/利巴韦林后，盐酸达拉他韦的 Cmax几何平均值（CV%）为 1156（30.4） ng/ml，AUC0-24h 为 12175（37.2）ng*h/ml，Cmin 为 221（54.4）ng/mL。吸收和生物利用度 多次口服给药盐酸达拉他韦片易于吸收，1 到 2 小时之间达到血浆峰浓度。 盐酸达拉他韦的 Cmax、AUC 和 Cmin 以剂量比例的方式增加。每日给药一次在 4 天 后达到稳态。盐酸达拉他韦 60mg 剂量水平在健康受试者和 HCV 感染受试者之间 的暴露量相似。 人 Caco-2 细胞的体外研究表明，盐酸达拉他韦是一种 P-gp 底物。片剂剂型 的绝对生物利用度是 67%。 食物对口服吸收的影响 与空腹状态给药相比，健康受试者于高脂肪餐（约 1000 kcal，约 50%源于脂 肪）后给药盐酸达拉他韦 60mg 片剂，盐酸达拉他韦的 Cmax 和 AUC 分别下降了 28%和 23%。清淡食物（约 275 kcal，大约 15%来源于脂肪）后给药盐酸达拉他韦 60mg 片剂，其暴露量没有降低。 分布 稳态下，所研究剂量范围内（1mg 到 100mg），HCV 感染受试者中盐酸达拉 他韦的蛋白结合率大约为 99%，没有剂量依赖性。受试者口服给药盐酸达拉他韦60mg 片剂后静脉内给药[ 13C，15N]-盐酸达拉他韦 100 µg，估算的稳态分布容积为 47L。体外研究表明盐酸达拉他韦主动和被动转运入肝细胞，其中主动转运占主导。 主动转运经 OCT1 和其他未确定的摄取转运蛋白介导，但不包括有机阴离子转运 蛋白（OAT）2、牛璜胆酸盐协同转运多肽（NTCP）或 OATP。 代谢 体外研究表明，盐酸达拉他韦是一种 CYP3A 底物，CYP3A4 是参与代谢的 主要 CYP 亚型。循环中代谢物都没有超过母药浓度 5%的水平。 消除 健康受试者单次口服给药 14C-盐酸达拉他韦后，粪便中回收了总放射性的 88% （53%为原型药物），6.6%经尿液排泄（主要是原型药物）。HCV 感染受试者多 次口服给药盐酸达拉他韦后，盐酸达拉他韦的终末消除半衰期为 12-15 小时。受 试者口服盐酸达拉他韦片剂 60mg 后静脉内给药 100 μg[13C，15N]- 盐酸达拉他韦， 总清除率是 4.24L/h。特殊人群 肾损害 与肾功能正常的非 HCV 感染受试者[肌酐清除率（CrCL）90mL/min，使用 Cockcroft-Gault CrCL 公式]相比，CrCL 值为 60、30 和 15 mL/min 的受试者中估 算盐酸达拉他韦的 AUC 分别升高 26％、60％和 80％。与肾功能正常的受试者相 比，CrCL 值为 60、30 和 15 mL/min 的受试者中估算未结合盐酸达拉他韦的 AUC 分别升高 18%、39%和 51%。与肾功能正常的受试者相比，需要血液透析的终末 期肾病受试者的盐酸达拉他韦的 AUC 升高 27%，未结合盐酸达拉他韦的 AUC 升 高 20%。轻到中度肾损害慢性丙型肝炎受试者群体药代动力学分析中，CrCL 定 义为具有统计学显著性意义的协变量，中度肾损害受试者暴露量更高；但该效应 程度不太可能对盐酸达拉他韦的药代动力学参数产生具有临床意义的影响（见【用 法用量】）。 肝损害 与没有肝损害受试者相比较，在轻度（Child-Pugh A）、中度（Child-Pugh B ）和重度（Child-Pugh C）肝损害的非 HCV 感染受试者中评价了盐酸达拉他韦单 次给药 30mg 后的药代动力学性质。肝损害的受试者中总盐酸达拉他韦的 Cmax和 AUC（游离和蛋白结合药物）较低；但肝损害对盐酸达拉他韦游离血药浓度不存 在具有临床意义的作用（见【用法用量】和【注意事项】）。 老年人 临床研究数据群体药代动力学分析表明，年龄对盐酸达拉他韦片的药代动力 学没有显著影响（见【老年用药】）。 儿童和青少年在儿童患者中尚未评价盐酸达拉他韦片的药代动力学（见【儿童用药】）。 性别 临床研究数据群体药代动力学分析表明，性别是对盐酸达拉他韦的表观口服 清除率（CL/F）具有显著性统计学意义的协变量，女性受试者的 CL/F 较低，但性 别对盐酸达拉他韦暴露量的影响程度不太可能具有临床意义。 种族 临床研究数据群体药代动力学分析表明，种族是对表观口服清除率（CL/F） 和表观分布容积（Vc/F）具有显著性统计学意义的协变量，与白人受试者相比， 黑人受试者暴露量稍高，但种族对盐酸达拉他韦暴露量的影响程度不具有临床意 义。

片剂

60mg

铝塑泡罩包装，盒装，7片/盒，14片/盒

30℃以下保存。

4500.00元

36个月

国药准字J20171011,H20170322,H20170242