格列卫说明书
Imatinib Mesylate Tablets
甲磺酸伊马替尼
本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。 化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基] -苯胺甲磺酸盐 分子式：C29H31N7O·CH4SO3 分子量：589.7
本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。
用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期； 用于治疗不能切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者； 用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料。中国人群数据有限。 用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。 用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。 用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者 用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者 用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。 用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。
治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。 甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。 通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽药片的患者(包括儿童)，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml，400㎎约用200ml)。 应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。 Ph+CML患者的治疗剂量 成人 对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日，急变期和加速期患者为600㎎/日。 对于WBC＞50000/μl的CML患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。 只要有效，就应持续用药。 没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日，或从600㎎/日增加到800㎎/日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。 3岁以上儿童及青少年 目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。 本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。 依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260㎎/㎡(最大剂量：400㎎)、加速期和急变期340㎎/㎡(最大剂量：600mg)制订儿童患者的每日推荐剂量．计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克．12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。 尚无3岁以下儿童治疗的经验。 Ph+ALL患者的治疗剂量 对难治复发成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600㎎/日。 GIST患者的治疗剂量 对不能切除或转移的恶性GIST患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日。 在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日或800 ㎎/日。 对于GIST患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。 对GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为400 ㎎/日。临床研究中伊马替尼用药时间为1年。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。 HES/CEL患者的用药剂量 本品用于HES/CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。 对于证明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100 ㎎/日剂量增至400 ㎎/日。 ASM患者的用药剂量 本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。 无D816V c-Kit突变的ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是400mg/日。如果ASM患者的c—Kit突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼400mg/日进行治疗。 伴有嗜酸性粒细胞增多(一种与FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病)的ASM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100㎎剂量增至400 ㎎。 MDS/MPD患者的用药剂量 本品用于MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。 成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为400㎎/日。 DFSP患者的治疗剂量 本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。 成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是400㎎/日。需要时剂量可升至每日800㎎。 出现不良反应后剂量的调整 如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒性时剂量的调整 如胆红素升高＞正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400㎎减少到300㎎,或从600mg减少到400㎎或从800㎎减少至600㎎；儿童和青少年从260㎎/㎡减少到200㎎/㎡或从340㎎/㎡减少到260 ㎎/㎡。 中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整 Ph+CML加速期或急变期，Ph+ALL(起始剂量600㎎/日，或儿童和青少年340㎎/㎡/日)：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L),应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检)，如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到400㎎/日或儿童和青少年260㎎/㎡/日。如果血细胞减少持续2周，则进一步减少剂量至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/㎡/日，如血细胞减少持续4周，应停药，直到中性粒细胞≥1×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300㎎/日；或儿童和青少年200㎎/㎡/日。 CML慢性期及GIST患者(起始剂量400㎎/日或儿童和青少年260㎎/㎡/日)：当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400㎎/日或儿喜和青少年260㎎/㎡/日。如果再次出现危急数值(中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L),治疗中断后的重新治疗剂量减至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/㎡/日。 HES/CEL(起始剂量为100㎎/日)： 当中性粒细胞ANC＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药,在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。 ASM(起始剂量100 ㎎/日)： 当中性粒细胞ANC＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。 HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始剂量为400㎎/日)： 当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量400㎎/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L),重新治疗剂量应减少至300㎎。 DFSP(剂量800㎎/日) 当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量600㎎/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L),重新治疗剂量应减少至400mg 肝功能损害患者的剂量 轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400㎎/天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素＞正常范围的3倍)使用剂量为400㎎/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后,再使用本品。 肾功能衰竭患者的剂量 伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因,预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。 老年患者的剂量 对老年患者没有特别的调整剂量。
安全性总结 伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过12年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件（>10%）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%~5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。 在Ph+白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在Ph+白血病患者中发生骨髓抑制以及在GIST患者中发生GI和肿瘤内出血的发病率和严重程度较高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制，GI不良事件，水肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他GI情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可能与使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。 根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应，在极少数情况下将必须停止用药。 不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100，< 1/10）；不常见（≥ 1/1000，< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000，< 1/1000）；非常罕见（< 1/10,000），包括个案报告。以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。 全身性异常 很常见：体液潴留、水肿（56％）、疲劳（15%） 常 见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战 不常见：胸痛、不适 传染和感染 不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染 罕 见：真菌感染 血液与淋巴系统异常 很常见：中性粒细胞减少（14％）、血小板减少（14％）和贫血（11％） 常 见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少 不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病 罕 见：溶血性贫血 代谢和营养失衡 常 见：食欲不振 不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症 罕 见：高钾血症、低镁血症 精神异常 常 见：失眠 不常见：抑郁、焦虑、性欲降低 罕 见：意识模糊 神经系统异常 很常见：头痛2（11％） 常 见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退 不常见：脑出血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、不宁腿综合症、震颤 罕 见：颅内压增高、惊厥、视神经炎 眼部异常 常 见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜出血、眼干 不常见：眼刺激症状、眼痛、眼眶水肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿 罕 见：视神经乳头水肿、青光眼、白内障 耳和迷路异常 不常见：眩晕、耳鸣、听力丧失 心脏异常 不常见：心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速 罕 见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗死、心绞痛、心包积液 血管异常 常 见：潮红4、出血4 不常见：血肿、高血压、硬脑膜下血肿、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象 呼吸道、胸和纵隔异常 常 见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽 不常见：胸腔积液5、咽喉痛、咽炎 罕 见：胸膜痛、肺纤维化、肺动脉高压、肺出血 消化系统异常 很常见：恶心（51％）、呕吐（25％）、腹泻（25％）、消化不良（13％）、腹痛6（14%） 常 见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口干、胃炎 不常见：口腔炎、口腔溃疡、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎 罕 见：结肠炎、肠梗阻、炎性肠病 肝胆系统异常 常 见：肝酶升高 不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症 罕 见：肝衰竭9、肝坏死9 皮肤和皮下组织异常 很常见：眶周水肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%） 常 见：颜面浮肿、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、盗汗、光过敏反应 不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点、毛发稀少 罕 见：急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet综合征）、血管神经性水肿、水疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP） 骨骼肌、结缔组织和骨异常 很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛包括肌痛（14%）、关节痛、骨痛8 常 见：关节肿胀 不常见：关节肌肉僵硬 罕 见：肌无力、关节炎 肾和泌尿系统异常 不常见：急性肾衰竭、肾区痛、尿频、血尿 生殖系统和乳房异常 不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍 检查异常 很常见：体重增加 常 见：体重减轻 不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酐增加和乳酸脱氢酶增加 罕 见：血淀粉酶升高 1 肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。 2 在GIST患者中，头痛是最常见的不良反应。 3 以患者-年为基础的报告中，发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见，包括充血性心力衰竭。 4 在GIST患者中，潮红是最常出现不良反应，而GIST和发生进展的CML（CML-AP和CML-BC）患者中出血（血肿、出血）是最常出现的不良反应。 5 GIST患者和发生进展的CML（CML-AP和CML-BC）患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。 6/7 腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。 8 CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。 9已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。 GIST的辅助治疗 最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名（17%）和11名（3%）因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。 以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。 感染和传染 未知：乙肝病毒再激活 神经系统异常 不常见：脑水肿 眼部异常 罕 见：玻璃体出血 心脏异常 罕 见：心包炎、心包填塞 血管异常 不常见：血栓/栓塞 非常罕见：过敏性休克 呼吸道、胸和纵隔异常 不常见：急性呼吸衰竭1、间质性肺病 消化系统异常 不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2 罕 见：憩室炎、胃窦血管扩张症（GAVE） 皮肤和皮下组织异常 不常见：手足综合征 罕 见：苔藓样角化病、扁平苔藓 非常罕见：中毒性表皮坏死松解症 未知：药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS），假性卟啉症 骨骼肌、结缔组织和骨异常 很常见：停药后肌肉骨骼疼痛（包括肌肉痛、末梢疼痛、关节痛、骨痛、脊柱痛） 罕 见：缺血性坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病 未知：儿童发育迟缓 生殖系统异常 非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血 良性、恶性和不明确的肿瘤（包括囊肿和息肉） 罕见：肿瘤溶解综合征 1 已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道 2 已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道 部分药物不良反应的描述 骨髓抑制 骨髓抑制极其常见于使用伊马替尼治疗的癌症患者中。骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血是最常见报告的3级和4级实验室检查异常。总体而言，在CML患者中使用伊马替尼治疗发生的骨髓抑制通常是可逆的，并且在大多数患者中不会造成剂量中断或剂量减少。少数患者需要停药。全血细胞减少、淋巴细胞减少和骨髓抑制的其他事件也有报道。 在最高剂量时出现的血液学毒性似乎最大，而且似乎也取决于CML疾病分期，在急变期和加速期伴发的3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少（分别为44%和63%）较新诊断的CMLCP患者（分别为16.7%与8.9%）高出4倍和6倍。 这些事件通常可以采用减少伊马替尼剂量或中断伊马替尼治疗来应对，但很少需要停药。在实体瘤（即GIST）患者中，血液学毒性的发生率比Ph+白血病患者中的少，伴发的3/4级中性粒细胞减少和血小板减少分别约为10%和1%。 出血 在基线时骨髓功能受损的CML患者中，中枢神经系统和胃肠道出血并不罕见。在白血病患者急性发病群体中，出血是公认的并发症之一，可能是由血小板减少，或不太常见的血小板功能异常造成的。然而，在使用伊马替尼治疗中并非所有患者出现的中枢神经系统和胃肠道出血都是由于血小板减少引起。 临床上显著的出血最常见的表现为胃肠道出血，最常发生于晚期CML患者和转移性GIST患者中，出血可能是潜在疾病的一部分，来自于肿瘤出血/肿瘤坏死的肿瘤出血。在一线CML和GIST辅助治疗中，观察到的胃肠道出血的发生频率通常是最低的。同样，在上市后格列卫使用过程中鲜少报告胃窦血管扩张症（GAVE）。 水肿和体液潴留 水肿是在使用伊马替尼治疗各适应症的所有患者中，50%以上会出现的一种常见的毒性。水肿呈剂量相关性，其发生似乎与血浆水平有关系。最常见的表现是眶周水肿，下肢水肿在某种程度上不太常见。通常不需要特殊治疗。其他体液潴留事件发生更为少见，但由于解剖部位的位置不同，某些体液潴留可能存在潜在严重性。最常见的体液潴留事件是胸腔积液，最常见于晚期CML和转移性GIST患者中。在水肿和体液潴留的患者中，发生心力衰竭的频率通常较低。晚期CML患者发生心力衰竭的几率比其他患者高，这可能是由于晚期CML患者的医学状况较差。在水肿和体液潴留的患者中观察到的肾衰竭的趋势相同。 在一项临床研究中，在新诊断的CML患者中用伊马替尼与IFN–α中提示充血性心力衰竭（CHF）事件的发生率分别为1.5%与1.1%。在发生进展的CML（加速期或急变期），年龄较高或基线血红蛋白低于8g/dL的患者中发生充血性心力衰竭事件的频率明显较高。在用于各适应症治疗中，在CML患者中观察到CHF事件的发生频率较在GIST患者中高，这可能表明这些疾病的CHF相关危险因素中存在差异。此外，在对942例无法切除或转移性GIST患者的EORTC研究中，一项针对心脏事件公布的最新特殊安全性分析得出的结论是：伊马替尼在GIST患者中不会诱发左心室衰竭，观察到的发生率约为0.2％，而在先前存在心脏病的群体中可高达2％。 皮疹和严重皮肤不良反应 据报告，尽管继续治疗，全身性红斑，斑丘疹，瘙痒性皮疹可消退。部分患者可出现瘙痒，但不伴发皮疹，且有时会伴有表皮剥脱。部分患者再次暴露本品可导致皮疹再次出现，但并非出现在所有患者中。这些皮疹通常是对抗组胺药和局部类固醇有反应。偶尔需要应用全身类固醇。 在高达1/3的使用伊马替尼治疗各适应症的患者中观察到有皮疹发生。这些皮疹常伴瘙痒，且最常出现的是红斑，前臂、躯体、面部或全身性的斑丘疹或表皮剥脱性皮损。皮肤活检显示出药物毒性反应合并混合细胞浸润。虽然大多数皮疹程度轻微并且是自限性的，但较为严重的罕见病如Stevens-Johnson中毒性表皮坏死松解症，多形性红斑或DRESS可能需要中断或终止治疗。在GIST辅助治疗试验中皮肤反应的发生率较安慰剂组高，这一点并不奇怪。 肝毒性 可能会发生肝毒性，偶见严重，且在临床前和临床上均已观察到。肝功能检查异常，通常为转氨酶轻度升高，但少数患者的胆红素水平升高。一般在治疗的前两个月内发生，但最迟在治疗开始后6至12个月也有发生。这些指标水平通常在停止治疗1-4周后恢复正常。 低磷酸盐血症 在治疗各适应症中观察到血清磷酸盐偏低和低磷酸盐血症（高达3/4级）较为常见，但尚未确定这一发现的来源和临床意义。伊马替尼已被证明可抑制人体单核细胞分化为破骨细胞。这一下降同时伴有这些细胞的再吸收能力也下降。在伊马替尼存在条件下，在破骨细胞中观察到RANK–L呈剂量依赖性下降。持续抑制破骨细胞活性可能导致反调节应答，造成PTH水平上升。临床前研究结果的临床相关性尚不清楚，与骨折等骨骼不良事件的关系尚未证实。 在临床开发计划中，血清磷酸盐并不是在所有研究中常规检测的项目。虽然最初推测低磷酸盐血症可能是剂量依赖性的，但来自III期TOPS 研究（旨在探讨在新诊断CML患者中的安全性终点的剂量依赖性）的24个月的可解释的结果表明，接受400mg和800mg的患者发生的3/4级血清磷酸盐或血清钙水平下降分别为19.1%vs.15.5%和5.1%vs.0.9%。 胃肠道梗阻、穿孔或溃疡 在使用伊马替尼治疗各适应症的一小部分患者中已观察到胃肠道溃疡，在极大部分病例中可能表现为局部刺激。肿瘤出血/肿瘤坏死，梗阻和胃肠道穿孔似乎是与疾病相关的，且仅在或更常见于在GIST患者中发生。在转移性GIST的病例中，在肿瘤反应中可能发生肿瘤坏死，很少会导致穿孔。胃肠道梗阻/肠梗阻在GIST群体（该情况可能是由于转移性GIST的肿瘤梗阻造成的）中以及既往GI手术粘连的辅助治疗中最常见。 肿瘤溶解综合征 肿瘤溶解综合征和伊马替尼治疗之间的因果关系被认为是可能的，但是一些病例可能与合并用药及其它独立风险因素相关。 儿童发育迟缓 伊马替尼可能影响儿童的身材，特别是青春期前的儿童。尽管在治疗CML时生长发育迟缓病例的信息有限，但儿童生长发育迟缓和伊马替尼治疗之间的因果关系不能被排除。 严重的呼吸系统药物不良反应 使用伊马替尼治疗已观察到严重的呼吸系统事件，有时是致命的，包括急性呼吸衰竭，肺动脉高压，肺间质疾病和肺纤维化。在许多病例中，先前存在心脏或肺部疾病可能与诸多严重呼吸系统事件有关。 实验室检查异常 血液系统 CML患者中，所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以>750mg/日的大剂量时发生率较高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒细胞减少（ANC<1.0×109/L）和血小板减少（血小板计数<50×109/L），在急变期和加速期的发生率（中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为59%～64%、44%～63%）较新诊断慢性期患者（中性粒细胞减少发生率为16.7%，血小板减少发生率为8.9%）高4和6倍。新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少（ANC<1.0×109/L）和血小板减少（血小板计数< 50×109/L）的发生率分别为3.6%和<1％。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2~3周和3~4周。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。 在GIST患者，出现3级和4级贫血的发生率分别为5.4%和0.7%，这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%和2.7%，而3级血小板减少的发生率为0.7%，没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后细胞计数保持相对稳定。 生化检查 已观察到CML患者有严重的转氨酶升高（<5%）或胆红素升高（<1%），其能够通过减量或停药（中位持续时间约为一周）来缓解，只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST患者（B2222研究）中，6.8%的患者出现3或4级血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，4.8%出现3或4级血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。胆红素升高的发生率小于3%。 也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。
对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数(LVEF)减少,以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应．大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。 甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定(如每2-3个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量(见【用法用量】)。 开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶)，随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。(见【用法用量】，【不良反应】和【药代动力学】)。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加。肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼(见【用法用量】)。应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知，同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎(见【药物相互作用】)。 伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全．要注意监测肝功(见【不良反应】)。 同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂(见【药物相互作用】)可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。 大约有2.5％新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留(胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿)，因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。 水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～IV级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用(见【不良反应】)。 已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)伴有心脏损害的患者，出现心源性休克／左心室功能紊乱与使用伊马替尼有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常／骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对HES／CEL的患者，MDS／MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性的使用全身类固醇治疗(1-2 ㎎／kg)1-2周，并同时使用伊马替尼进行治疗。 在GIST临床试验中，报告有8例患者(5.4％)出现胃肠道出血和4例患者(2.7％)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。 实验室检查 本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与CML慢性期患者相比，加速期CML或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量，见【用法用量】。 接受本品治疗的患者应定期监测肝功能(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)。见【用法用量】，若出现异常即应中断和／或减量。 本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率(CrCL)随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白(AGP)-一种伊马替尼结合蛋白--水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度(CrC-L：40-59 ml／min)和重度(CrCL：＜20ml／min)肾功能不全无相关性。然而，正如【用法用量】中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。 临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。 在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。 在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。 儿童和青少年 己有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测(见【不良反应】)。 对驾驶员和机器操纵者能力的影响 尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。
治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对本品过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。 不同剂量下报告的事件如下： 成人用药过量： 1200到1600mg（持续时间从1至10天不等）：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。 1800到3200mg（每日剂量最高达3200mg，使用6天）：无力、肌痛、CPK升高、胆红素升高、胃肠疼痛。 6400mg（单剂量）：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。 8-10g（单剂量）：报告出现呕吐和胃肠疼痛。 儿童用药过量 一名暴露于单剂量400mg药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和厌食，另一名三岁男童暴露于单剂量980mg药物，出现白细胞计数下降和腹泻。
3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。 尚无3岁以下儿童用药经验。 与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。 应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。 动物研究表明本药存在生殖毒性（见毒理研究的生殖毒性部分）。 目前尚无孕妇使用伊马替尼的临床试验。已有服用格列卫的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。仅在预期获益超过胎儿潜在风险时，方可在妊娠期间使用甲磺酸伊马替尼。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行高效的避孕。高效避孕是当持续、正确使用时失效率较低的一种节育方法（即，每年低于1%）。 尚未进行接受伊马替尼的男性患者及其对男性生育力和精子生成的影响的人体研究。使用伊马替尼治疗担心影响生育力的男性患者应咨询他们的医生，详见【药理毒理】。 伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。已经有服用伊马替尼的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。
D级：
可改变伊马替尼血浆浓度的药物 CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，伊马替尼的药物暴露量显著增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增加26％和40％）。尚无与其它CYP3A4抑制剂（如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。 CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药（enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs）如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有圣约翰草制剂合用时可导致本品的AUC下降30%~32%。 甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度 伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮䓬类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG－CoA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。 在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。 伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。 伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。 体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化（Ki为58.5μM）。 CML患者同时使用格列卫（400mg/日，使用8日）和对乙酰氨基酚/扑热息痛（第8天单次给药1000mg），未改变乙酰氨基酚/扑热息痛的药代动力学。 在对乙酰氨基酚/扑热息痛单次给药的情况下，格列卫的药代动力学未改变。 尚无关于伴随使用剂量超过400mg/日的格列卫或长期伴随使用对乙酰氨基酚/扑热息痛和格列卫的PK或安全性数据。 曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝功能衰竭，确切的死因目前尚不知，但应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。
Novartis Pharma Schweiz AG
86978679002208,86978679002321
作用机制 伊/马替尼是一种小分子蛋白酪^氨酸激酶抑制剂，可-有效抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶（TK）以及下述几个 TK 受体的活性：Kit、通过 c-Kit 原癌基因编码的干细胞因子（SCF）受体、盘状结构域受体（DDR1 和 DDR2）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFR-α和 PDGFR-β）。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。 伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶，能选择性抑制 BCR-ABL 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph + ）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。 此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。 胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性 Kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制 GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。 有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，BCR-ABL 酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。 已观察到在服药剂量过低或未规律服药的患者中可发生耐药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。
在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。 遗传毒性 在一项体外细菌(Ames test)实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中国地鼠卵巢细胞染色体畸变)，当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。 生殖毒性 一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60㎎／kg(约相当于最大临床剂量800㎎／天)，睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动厦降低。狗口服剂量＞30㎎／k时也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60㎎／k9而不是≤20㎎／kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。 在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45㎎／kg／天，死胎的数量和出生后第0天到第4天之间．死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg／kg／天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45㎎／kg／天，F1代给予15㎎／kg／天(临床最大剂量800㎎的1／4)，是没有毒性作用的剂量水平。 在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100㎎／kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800㎎／天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失／缺损额骨和／或缺失顶骨。在≤30㎎／kg组没有观察到上述作用。 致癌性 在为期2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为15、30和60㎎／kg／天,结果60㎎／kg／天组的雄性大鼠和≥30㎎／kg／天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平(非观测级毒性反应，no observed effect Ievels，NOEL)的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30㎎／kg／天，包皮腺和阴蒂腺15㎎／kg／天。 包皮腺／阴蒂腺的／乳头状瘤／癌瘤的发生率在30和60㎎／kg／天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量400㎎／天或800㎎／天剂量水平的O.5-4或0.3-2.4倍(根据AUC评价),而340㎎／㎡的剂量水平则相当于儿童(根据AUC评价)每日暴露量的0.4-3.0倍。60㎎／kg／天剂量水平时，肾脏腺瘤／癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤／癌瘤易发生。 以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。 早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。
以下均为国外研究报道。 慢性髓性白血病临床研究 对Ph+慢性髓性白血病急变期、加速期和经α-干扰素（INF）治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。 在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中，患者为新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者（Ph+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38-40%患者的年龄为≥60岁，10-12%患者的年龄为≥70岁。 新诊断的慢性期：一项III期临床试验比较了甲磺酸伊马替尼单药治疗与干扰素α（IFN）和阿糖胞苷（Ara-C）联合治疗的疗效。治疗无效（6个月时未达到完全血液学反应（CHR），白细胞计数增加，24个月时未达到主要细胞遗传学反应（MCyR）），疗效丧失（完全细胞遗传学反应或主要细胞遗传学反应丧失）或对治疗严重不能耐受的患者可以由一个治疗组交叉至另一个治疗组。甲磺酸伊马替尼治疗组的患者接受本品每天400mg剂量。干扰素治疗组的患者接受干扰素5MIU/m2/天皮下注射；同时合用Ara-C20mg/m2/天皮下注射，每月10天。 60个月，甲磺酸伊马替尼组无进展生存率为83.2%，95%置信区间为（79，87）；对照组为64.1%（59，69）（p< 0.001）。甲磺酸伊马替尼组第一年疾病进展率为3.3%，第二年为7.5%，第3、4、5年分别为4.8%、1.5% 和0.9%。 细胞遗传学反应的程度对甲磺酸伊马替尼组患者的长期预后有重要影响。治疗12个月时达完全细胞遗传学反应和部分细胞遗传学反应患者中，分别有97%和93%的患者在第60个月时仍未进展到加速期或急变期；而治疗12个月时未达到主要细胞遗传学反应的患者中，只有81%在第60个月时没有进展到晚期CML（总体比较p<0.001；完全细胞遗传学反应和部分细胞遗传学反应之间的p=0.20）。以18个月为界，达完全细胞遗传学反应、部分细胞遗传学反应和未达主要细胞遗传学反应的患者在60个月时的未进展率分别为99%、90%和83%，完全细胞遗传学反应和部分细胞遗传学反应在长期预后上显示出统计学差异（p<0.001）。 分子学监测可以提供更多的预后信息。治疗12个月时达完全细胞遗传学反应且BCR-ABL转录水平下降至少3 log的患者在60个月时保持无进展生存的可能性明显高于只达到完全细胞遗传学反应而BCR-ABL转录水平下降程度小于3 log者（95% vs 89%，p=0.068），更高于12个月时未达到完全细胞遗传学反应者(70%，p<0.001)。如果只考虑进展到加速期/急变期的可能性，则上述三类患者的无进展生存率分别为100%、95%和88%（总体比较，p<0.001；CCyR伴MMR与CCyR不伴MMR比较，p=0.007）。以18个月为界，达完全细胞遗传学反应伴主要分子学反应的患者，60个月时未进展到加速期/急变期的几率为100%，达完全细胞遗传学反应不伴分子学反应者为98%，而未达完全细胞遗传学反应者只为87%（总体比较p<0.001；CCyR伴MMR与CCyR不伴MMR比较，p=0.105）。 采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组，生活质量数据表明，接受甲磺酸伊马替尼治疗的患者能够保持心情愉快。 α-干扰素治疗失败的慢性期患者：532例干扰素治疗失败的慢性期患者接受伊马替尼起始剂量400mg， 每日一次的治疗。65%的患者获得了主要细胞遗传学反应，53%获得了完全细胞遗传学反应，95%获得了完全血液学反应。 加速期：235例加速期患者入组，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受伊马替尼400mg，每日一次；158例接受600mg，每日一次）。结果71.5%患者获得确切的血液学反应，42%患者获得完全血液学反应，28%患者获得主要细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35%），20%获得完全细胞遗传学反应。以血液学反应为主要终点的分析，发现400mg和600mg剂量组之间无明显差异，但600mg剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600mg剂量组的至疾病进展时间明显不同。 急变期：260例急变期患者入组，其中95例[37%]在进入加速期或急变期前均已接受过化疗，另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600mg, 每日一次。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31%的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗的患者为36%，接受过治疗的患者为22%），15%的患者观察到主要细胞遗传学反应。在600mg/天患者的血液学反应比400mg/天的患者高（分别为33%和16%，p=0.0220）。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。 一项开放性、多中心、单药治疗的Ⅱ期临床试验中，51例新诊断的未经治疗的慢性期CML儿童患者入组，使用伊马替尼治疗剂量为340mg/m2/天。伊马替尼治疗后患者病情迅速缓解，8周后78%的患者获得了CHR，3~10个月后65%的患者获得完全细胞遗传学反应（CCyR），比例与成人患者相当。 另一项CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人）共31名儿童患者入组剂量递增的I期试验，这些患者既往曾接受过多次治疗，其中45%接受过骨髓移植，68%接受过多种药物化疗。患者按下列剂量接受伊马替尼治疗，260mg/m2/天、340mg/m2/天、440mg/m2/天和570mg/m2/天。在获得了细胞遗传学资料的13例CML患者中，7例（54%）获得了完全细胞遗传学反应，4例（31%）获得部分细胞遗传学反应，相当于85%获得了主要细胞遗传学反应。 胃肠道间质瘤（GIST）的临床研究 对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）患者进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中，入选的147例患者随机接受口服伊马替尼400mg或600mg治疗，每日一次，最长治疗36个月。平均治疗6~12个月（不长于36个月）。这些患者的年龄在18~83岁之间，病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。 两个剂量组人群的反应率没有明显不同，随着治疗时间延长，很多在中期分析时疾病稳定的患者获得了部分反应（中位随访时间31个月）。至疾病反应的中位时间为13周（95% C.I.:12~23），至治疗失败的中位时间为122周（95% C.I.:106~147），整体研究是84周（95% C.I.:71~109）。总体中位生存率数据还未完成；随访36个月时，Kaplan-Meier生存分析估计生存率为68％。达到疾病稳定和部分反应的患者，其生存时间无统计学差异。 两个临床试验（B2222和S0033研究）中，患者接受400mg/天或600mg/天的起始剂量治疗，疾病进展时，剂量增加至800mg/天。总共有103例患者的剂量增加到800mg/天，增加剂量后，6例患者出现了部分反应，21例患者出现了疾病稳定，总的临床获益率为26%。从目前已知的安全性资料，增加剂量到800mg/天似乎并没有影响到本品的治疗安全性。 胃肠道间质瘤（GIST）辅助治疗的临床研究 在一项有713名患者参加的多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究（Z9001）中对格列卫的辅助治疗进行了研究。患者年龄范围18-91岁。原发性GIST完全切除术后，患者随机至下列两组之一：甲磺酸伊马替尼400mg/天或者相应的安慰剂对照组治疗1年。入组患者包括组织学诊断为经过免疫化学证实的表达Kit蛋白的原发性GIST，肿瘤最长径≥3cm，入组前14至70天行全切术的患者。 研究的有效性终点为无复发生存期（RFS），为随机日至复发日或任何原因死亡日期之间的时间。 伊马替尼显著延长了RFS，伊马替尼组患者中75%在第38个月时未发生复发，而安慰剂组为20个月（95% CIs, [30-不可估计]; [14-不可估计]; （HR= 0.398[0.259~0.610]，p<0.0001））。伊马替尼组12个月的RFS明显优于安慰剂组，其RFS分别为97.7%和82.3%（P<0.0001）。与安慰剂组相比，在前12个月期间GIST复发的相对风险降低89%（HR= 0.113；95% CI：0.049~0.264）。 根据肿瘤大小，有丝分裂数、原发肿瘤部位等对不同复发风险的原发性切除术后的GIST患者进行了回顾性分析。Z9001试验中，713例患者人群中，556名患者有有丝分裂数据。根据NIH及AFIP风险分类所进行的亚组分析如下表述。低复发风险的患者不能从该辅助治疗中得到临床获益。 另一项开放性III期研究（SSG XVIII/AIO）对比了格列卫400mg/日剂量的为期12个月治疗与为期36个月治疗，该研究在GIST切除术后并存在以下任何一种情况的患者中进行：肿瘤直径>5cm，高倍镜视野（HPF）下有丝分裂数>5/50；或肿瘤直径>10cm，任意有丝分裂数；或任意肿瘤大小，有丝分裂数>10/50HPF或肿瘤破裂进入腹膜腔。共有397名患者签署了知情同意书并接受随机化（12个月治疗组199名，36个月治疗组198名），中位年龄为61岁（范围22-84岁）。中位随访期为54个月（从随机日期至数据截尾），从首名患者随机至截尾日期的时间总共是83个月。 研究的主要终点是无复发生存期（RFS），定义为从随机日期至复发或因任何原因死亡的日期。 与12个月治疗组相比，36个月治疗组的RFS显著延长（总风险比（HR）=0.46 [0.32, 0.65]，p<0.0001，超过12个月的HR=0.42 [0.28, 0.61]）。12个月治疗组和36个月治疗组的RFS事件总数分别为84(42%)和50(25%)。 另外，与12个月治疗组相比，36个月治疗组的总生存期（OS）显著延长（HR=0.45 [0.22, 0.89], p=0.0187）。12个月治疗组的死亡事件总数是25例，36个月治疗组是12例。 Ph+ALL的临床研究 11项临床试验共851例新诊断或复发/难治型Ph+ALL患者入组，其中10项试验是非对照试验，1项是随机试验。在这851名患者中，93名儿童患者（其中包括4名18-22岁的患者）进入一项开放、多中心、非随机III期研究。 新诊断的Ph+ALL 一项伊马替尼与化疗的对照试验（ADE10）中，55例年龄在55岁或以上的新诊断患者入组，伊马替尼单药治疗组的完全血液学反应率明显高于化疗组（96.3% vs 50%，p=0.0001）。对化疗无效或疗效差的患者经伊马替尼挽救治疗后，11例患者中9例（81.8%）获得完全血液学反应，这一临床结果与治疗2周后伊马替尼治疗组的BCR-ABL转录本较化疗组明显降低有关（p=0.02）。所有的患者在诱导治疗后继续接受伊马替尼治疗或强化化疗，8周时两组患者的BCR-ABL水平一致。与研究设计时的预想一样，两组患者在反应期，无病生存期或总生存期上无显著差别，尽管根据反应持续时间（p=0.01）及无病生存期（p=0.02）标准，获得完全分子学反应及存在微小残留病的患者预后较好。 在4项非对照试验（AAU02，ADE04，AJP01和AUS01）中，共有211例新诊断的Ph+ALL患者入组，结果与上述试验一致。伊马替尼和化疗联合使用的完全血液学反应率达到93%（158例可评价患者中147例获得完全血液学反应），主要细胞遗传学反应率达到90%（21例可评价患者中19例获得主要细胞遗传学反应），完全分子遗传学反应率为48%（102例可评价患者中49例获得完全分子遗传学反应）。 相似地，在2项非对照临床试验（AFR09和AIT04）中，49例年龄在55岁或以上的新诊断的Ph+ALL患者入组，分别接受伊马替尼+激素，或伊马替尼+激素+化疗。全部患者中，89%获得完全血液学反应，39例可评估的患者中，26%获得完全分子遗传学反应。3项试验（AJP01，AUS01，AFR09）中，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均超过了1年，高于历史对照（DFS p<0.001；OS p<0.01）。 儿童患者：研究I2301是共有93名儿童、青少年和成人Ph+ALL患者（其中包括4名18-22岁的患者）入组的开放、多中心、序贯设计、非随机III期研究，患者在经过诱导治疗后接受伊马替尼（340mg/m2/日）+强化化疗。在组1至5中，患者接受间歇性伊马替尼给药，各组依次来看，给药持续时间不断延长，开始格列卫治疗的时间逐渐提前；组1接受的伊马替尼给药强度最低，组5的给药强度最高（给药持续时间[天]最长，并且在第一个化疗疗程内即给予持续性的每日伊马替尼治疗）。在组5（n=50）中发现，持续性的每日格列卫治疗加化疗使4年无事件生存率（EFS）改善，数据低于接受标准化疗而无伊马替尼治疗的历史对照数据（n=120），分别为69.6% vs.31.6%。组5患者的估计4年OS率为83.6%，而历史对照数据为44.8%。 23 44.8%。 复发/难治型Ph+ALL 伊马替尼单药治疗429例复发/耐药的Ph+ALL患者，其中66例可进行疗效评价，结果33%获得血液学反应（12%获得完全反应），23%获得主要细胞遗传学反应（注意，429例患者中，353例患者属于扩大研究的范围，没有进行主要疗效资料的收集）。全部429例患者中，中位疾病进展时间为1.9-3.1个月；其中409例可评价患者的中位生存时间为5-9个月。14例患者接受了伊马替尼+诱导化疗的方案，12例可评价患者中92%获得完全血液学反应，8例可评价患者中100%获得主要细胞遗传学反应。4例患者进行了分子遗传学评估，2例获得完全反应。 由于缺乏根治方案，146例55岁或以上的复发/耐药患者接受伊马替尼单药治疗并进行单独分析。其中14例接受了伊马替尼600mg/日的治疗剂量，5例（35%）患者获得完全血液学反应，7例（50%）患者获得主要细胞遗传学反应。值得注意的是，4例接受伊马替尼减量（400mg/日）治疗的患者没有反应，说明这一治疗剂量不够。全部146例患者的中位无病生存时间为2.8-3.1个月，中位总生存期为7.4-8.9个月。 HES/CEL的临床研究 在一项开放性、多中心II期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括14例嗜酸性粒细胞过多综合征/慢性嗜酸性粒细胞白血病（HES/CEL）患者, 这些患者的年龄范围是16至64岁，接受甲磺酸伊马替尼每日100 mg至1000 mg治疗。另外在35篇已发表的病例报告中，报道了162例年龄为11至78岁的HES/CEL患者，按每日75 mg至800 mg的剂量接受甲磺酸伊马替尼治疗。文献报道中患者的反应持续时间范围是6+周至44个月。 MDS/MPD的临床研究 在一项开放的、多中心II期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括了7例骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）患者。这些患者接受甲磺酸伊马替尼每日400mg治疗，患者的年龄范围是20至86岁。另外在12篇已发表的病例报告和一项临床研究中报道了24例MDS/MPD患者，这些患者的年龄范围为2至79岁，除3例患者接受较低剂量（100mg/200mg/300mg）外，其余患者接受甲磺酸伊马替尼剂量为每日400mg。在总共31例接受治疗的MDS/MPD患者中，14例患者（45%）达到完全血液学反应，9例患者（29%）达到完全细胞遗传学反应（39%达到主要和部分细胞遗传学反应）。需要注意的是，14例可评估的患者有染色体易位，包括染色体5q33或4q12，引起PDGFR基因重排。所有这些患者都达到血液学反应（12例获得完全反应）。14例患者中，评估了其中11例患者的细胞遗传学反应情况，所有11例患者均获得了反应（9例获得完全反应）。在未发现染色体易位和PDGFR基因重排的16例患者中，仅有2例（13%）获得完全血液学反应，1例（6%）获得主要细胞遗传学反应。另一例伴有PDGFR基因重排、骨髓移植后出现分子遗传学复发的患者，再次获得了分子遗传学反应。在II期研究中接受治疗的7例患者的中位治疗时间是12.9个月（0.8~26.7），在已发表的文献中，有反应的患者的中位治疗时间范围在1周至18个月以上。在II期研究中反应的持续时间是141+天至457+天。 ASM的临床研究 在一项开放性、多中心II期临床研究中（B2225），考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括5例侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM）患者，这些患者接受甲磺酸伊马替尼的剂量为每日100mg至400mg，年龄范围是49至74岁。另外10篇已经发表的病例报告报道了23例年龄为26岁至85岁的ASM患者, 接受甲磺酸伊马替尼每日100mg至400mg的治疗。 在已经发表的病例报告和在II期研究中，对28例ASM患者中的20例进行了细胞遗传学异常的评估。20例患者中的7例有FIP1L1-PDGFRα融合激酶（或CHIC2缺失）。有这种细胞遗传学异常的患者主要是男性，并且有与系统性肥大细胞病相关的嗜酸粒细胞增多。2例患者在近膜区有Kit突变（1例Phe522Cys和1例K509I），4例患者有D816V c-Kit突变（被认为对甲磺酸伊马替尼不敏感），1例患者同时患有CML。 28例接受治疗的ASM患者中，8例患者（29%）达到完全血液学反应，9例患者（32%）达到部分血液学反应（63%的总反应率）。在II期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊马替尼治疗的中位时间是13个月（范围是1.4~22.3个月），在已发表的医学文献中所报道的出现反应的患者，这个中位时间在1个月至30个月以上。文献中患者的反应持续时间范围是1个月至超过30个月。 对于侵袭性小的系统性肥大细胞增多症（SM），甲磺酸伊马替尼未显示有效。所以，不建议将甲磺酸伊马替尼用于皮肤肥大细胞增生病、静止性系统性肥大细胞增多症（隐袭性SM或单纯性骨髓肥大细胞增生症），伴有相关的克隆性血液的非肥大细胞系疾病的SM、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤或皮肤外肥大细胞瘤。有D816V c-Kit突变的患者对甲磺酸伊马替尼不敏感，不应该接受甲磺酸伊马替尼治疗。 DFSP的临床研究 隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）是一种皮肤软组织肉瘤。它的特征是染色体17和22易位，引起α1Ⅰ型胶原基因和PDGFB基因融合。 在一项开放的、多中心II期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究入组了12例初始手术切除之后局部复发且进一步手术不能带来临床获益的转移性DFSP患者。他们接受甲磺酸伊马替尼每日800mg治疗（年龄范围23至75岁）。另外在5篇已发表的病例报告中，报道了6例接受甲磺酸伊马替尼治疗的DFSP患者，年龄范围是18个月至49岁。因此，共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊马替尼治疗，其中8例是转移性疾病。在已发表的文献中，成年患者接受甲磺酸伊马替尼治疗剂量是400mg/日（4个病例）或是800mg/日（1个病例）。一个儿科患者接受400mg/m2/日，随后增加至520mg/m2/日。10例患者有PDGFB基因重排，5例患者没有可获取的细胞遗传学数据，3例患者有复杂的细胞遗传学异常。 这18例患者中的12例或者达到完全反应（7例患者）或者在部分反应之后通过手术达到无疾病生存（5例患者，包括1例儿童），使得总的完全反应率达到67%。还有3例患者达到部分反应，使得总反应率达到83%。在有转移性疾病的8例患者中，5例患者出现反应（62%），其中3例患者为完全反应（37%）。在10例有PDGFB基因重排的患者中，4例完全反应，6例部分反应。在II期研究中治疗的中位持续时间是6.2个月，最大持续时间是24.3个月，而在已发表的文献中，这种持续时间范围是4周至20月以上。 肝功能不全患者的临床研究 一项以不同程度肝功能不全患者（轻度、中度和重度）为研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量（标准剂量AUC）与肝功能正常的患者相比无增加。该研究中，500mg每天一次可安全用于轻度肝功能不全患者，300mg每天一次对其它肝功能不全患者亦是安全的。尽管在中重度肝功能不全患者中仅采用了300mg每天一次的剂量，但是药代动力学分析表明400mg这一剂量水平同样是安全的（见【用法用量】，【注意事项】，【不良反应】，【药代动力学】）。 肾功能不全患者的临床研究 一项以不同程度肾功能不全患者（轻度、中度和重度）为研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量（标准剂量AUC）与肾功能正常的患者相比增加了1.5-2倍，与血浆AGP- 一种与伊马替尼牢固结合的蛋白-水平的升高相符。尚未发现伊马替尼暴露量与肾功能不全的严重程度存在相关性。在本研究中，800mg每日一次可安全用于轻度肾功能不全患者，而600mg每日一次对中度肾功能不全患者亦是安全的。由于纳入试验的患者例数有限，目前尚未在中度肾功能不全患者中进行800mg剂量水平的研究。仅有2例严重肾功能不全的患者纳入研究并接受低剂量（100mg）治疗，未进行较高剂量的评价。研究中未纳入正在进行血液透析的患者。文献资料表明一例正接受血液透析治疗的晚期肾病患者对400mg这一剂量的耐受性很好。该患者的PK血浆暴露量落在肾功能正常的伊马替尼及其代谢产物CGP74588的范围内，尚未发现透析影响伊马替尼的血浆动力学。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故严重肾功能不全及正接受透析治疗的患者可接受起始剂量为400mg的治疗。然而，对于这些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可减量；疗效欠佳，可增加剂量（见【用法用量】，【注意事项】，【药代动力学】）。
伊马替尼/的药代动力学是在 25~1000 mg 剂量范围，在单剂量和达稳态后-评价的。 伊马替尼剂量在 25~1000 mg 范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为 1.5~2.5 倍。 吸收 伊马替尼的平均绝对生物利用度为 98%，口服后血浆伊马替尼 AUC 的变异系数波动在 40%~60% 之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低（Cmax 减少 11%，tmax 延后 1.5 小时），AUC 略减少（7.4%）。 分布 约 95% 与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容积为 4.9L/kg 体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。 代谢 人体内主要循环代谢产物是 N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆 AUC 是原药甲磺酸伊马替尼 AUC 的 16%。伊马替尼是 CYP3A4 的底物，又是 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢。（见【药物相互作用】）。 消除 伊马替尼的消除半衰期为 18 小时，其活性代谢产物半衰期为 40 小时，7 天内约可排泄所给药物剂量的 81%，其中从粪便中排泄 68%，尿中排泄 13%。约 25% 为原药（尿中 5%，大便中 20%），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 特殊患者群的药代动力学 成人群体药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。 给予同样的剂量（400 mg/天），GIST 患者其稳态时的药物暴露量是 CML 患者的 1.5 倍。依据初步的 GIST 患者的群体药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有 3 项指标的变化（白蛋白、WBC 和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除，正如较高的 WBC 水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。 儿童用药 儿童和青少年 260 mg/m2 和 340 mg/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的 400 mg 和 600 mg。以 340 mg/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第 8 天和第 1 天的 AUC(0-24)比揭示出有 1.7 倍的药物蓄积。 老年用药 据报道在一项超过 65 岁的患者大于 20% 的临床研究结果，年龄对药代动力学没有明显的影响。 器官功能不全 伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者，增加约 1.5~2 倍，与血浆 AGP 水平增加 1.5 倍相符，AGP 可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似（见【用法用量】，【注意事项】）。 尽管药代动力学结果显示有个体差异，但与肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加（见【用法用量】，【注意事项】，【不良反应】）。
片剂
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30℃以下保存。
1711.00元起
36个月
L01XE01
H20150112,H20150298
国家基本药物目录
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