瑞通立说明书

Recombinant Human Tissue-type Plasminogen Activator Derivative for Injection

纤溶酶

本品活性成分为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物

本品为白色或类白色冻干粉针剂

适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。

只能静脉使用。应该 18 mg + 18 mg 分两次静脉注射，每次缓慢推注 2 分钟以上，两次间隔为 30 分钟。注射时应该使用单独的静脉通路，不能与其它药物混合后给药，也不能与其它药物使用共同的静脉通路。没有多于两次给药的重复用药的经验。尽管没有足够的资料表明，在用药中或用药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利，但 99％的病人在溶栓治疗期间同时使用肝素，用药期间或用肝素后，可合并使用阿斯匹林。关于不合并使用肝素或阿斯匹林对于 rPA 的安全性及效果的影响的研究还未进行。当配制溶液时，肝素和 rPA 是有配伍禁忌的，不能在同一静脉通路给药，如需共用一条静脉通路先后注射时，使用二种药之间，应该用生理盐水或 5％葡萄糖溶液冲洗管道。

出血：最常见的不良反应用是出血，与溶栓治疗有关的出血可分为 2 个主要类型：内脏出血：包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。浅表或体表出血：主要有穿刺或破损部位（如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位）。根据国外临床研究结果报导，在 INJECT 临床试验中接受瑞替普酶的住院病人颅内出血的发生率为 0.8%。与其它溶栓药一样，颅内出血的风险岁年龄的增大和血压的升高而增加，除颅内出血外，其它各种类型的出血的总发生率约为 21.1%。各次试验中，出血的范围不同，并与动脉导管插入及其它侵入性治疗的使用明显相关。一旦关键部位发生严重出血（颅内、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗栓治疗，如第二次静 rPA 还未进行，应立即停用。发生中风（包括颅内出血）和其它严重出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾。在 rPA 治疗期间，由于注射部位形成血栓的纤维蛋白被溶解，所以必须仔细观察潜在出血部位（动脉穿刺、导管插入等）。过敏反应：在 INJECT 试验中，接受瑞通立治疗的 3 例病人，出现严重过敏反应，其中一例出现呼吸困难和低血压；在早期临床试验的 3856 例病人中，无过敏反应发生；GUSTOⅢ的先期结果表明，在 10000 例接受瑞通立治疗的病人中，有 3 例发生过敏反应。其它不良反应：心肌梗塞病人在使用 rPA 治疗时也会出现许多心肌梗塞本身也具有的其它症状。无法分清是否由 rPA 引起。这些事件包括：心源性休克、心律失常（窦性心动过缓、窦上性心动过速、加速性窦性心律、早期复极综合症、前期收缩、窦性心动过速、心室纤颤、房室传导阻滞）、肺水肿、心衰、心脏停搏、再发性心绞痛、再梗塞、心脏穿孔、二尖瓣返流、心包渗出、心包炎、急性心脏填塞、静脉血栓形成及栓塞和电机械分离。有些并发症十分凶险，可以导致死亡，其它不良反应也有报导，如恶心、呕吐、发热及低血压。

以下患者禁用：活动性内出血脑血管意外史新近（2 个月内）颅脑或脊柱的手术及外伤史颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤已知有出血倾向（如出血体质）严重的未控制的高血压

1.由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点（包括导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部位），如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免（如颈静脉或锁骨下静脉）。 2.在用药期间，如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管、容易压迫止血，穿刺后，至少压迫30分钟，用敷料加压包扎，反复观察有无渗血。 3.用药期间，病人的肌肉注射和非必须的搬动应尽量避免。 4.静脉穿刺在必须进行时，操作应特别仔细。 5.一旦发生严重出血（局部无法加压止血），必须立即停用肝素、抗凝药及抗栓治疗；另外，如果出血发生在第一次静注后，第二次静注应该停用。 6.需用该药治疗的所有病人，用药前应仔细权衡治疗效果与潜在的危险性。在下列情况，用药的危险性可能增加，应该慎用: （1）最近（10天内）大的外科手术:冠脉搭桥、产科分娩、器官移植、组织活检及不可压迫血管的穿刺。 （2）脑血管疾病 （3）新近的消化道或泌尿道出血（10天内） （4）新近的外伤（10天内） （5）高血压:收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg （6）高度怀疑存在左心栓子（二尖瓣狭窄伴心房纤颤） （7）急性心包炎 （8）亚急性细菌性心内膜炎 （9）止血功能障碍，包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍 （10）严重的肝肾功能衰竭 （11）妊娠 （12）糖尿病引起的出血性视网膜病变或其它出血性眼病 （13）败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉瘘 （14）高龄（>75岁） （15）病人长期使用口服抗凝剂（华法林等） （16）其它:如潜在的难以止血的出血部位，或可能明显增加出血机会的各种情况 胆固醇栓塞形成: 用溶栓治疗的病人罕有胆固醇栓塞的报导，确切的发生率不清楚。最严重的情况可以是致死的。也可发生于侵入性检查及治疗过程中（心脏导管插入术、造影、血管外科等），或抗凝治疗。胆固醇栓塞可能的临床表现为:网状（青）斑块、“紫色趾”综合症、高血压、急性肾功衰竭、坏疽性指（趾）、心肌梗塞、胰腺炎、脑梗塞、脊髓梗塞、肾动脉栓塞、肠动脉栓塞和横纹肌溶解。 心律失常: 溶栓治疗可能引起再灌注性心律失常，这种心律失常（如窦性心动过缓、室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速）与心肌梗塞本身并发的心律失常无任何不同，应该采用常规的抗心律失常药治疗，建议在给药时合并使用抗心动过缓或室性心律紊乱的药物。

没有rPA过量的经验。使用rPA时纤维蛋白原水平降低，可以预先监测纤维蛋白原的水平。纤维蛋白原及其它凝血成分的减少增加了出血的危险。如有严重出血发生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓药，必要时输入新鲜全血或血浆，及抗纤溶药物。对抗肝素的作用可使用鱼精蛋白。

当给予人用剂量3倍rPA剂量（0.86MU/kg）时对白兔有致流产作用。重复试验表明，在给予人用剂量15倍（4.31MU/kg）时，家兔的胎儿未发生异常。但是，给予妊娠家兔rPA可引起生殖道出血，导致中孕流产。对于妊娠妇女，没有充分的良好对照的研究。最常见的溶栓治疗的并发症是出血，在某些病人，包括妊娠可以增加出血的危险性，故在妊娠期间，rPA必须在权衡效果及可能引起的流产后慎用不能确定rPA是否与人乳一同分泌。因为许多药物可由人乳分泌，故rPA用于哺乳期时有可能随乳汁分泌，因此，在哺乳期妇女使用本品应极为慎重。 尚无rPA在儿童使用时的安全性及疗效的研究资料。 在病人＞75岁时，尤其是收缩压＞160mmHg时，使用rPA应特别注意

没有研究rPA与其它心脏活性药物的相互作用。在rPA治疗前及治疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药（阿斯匹林，潘生丁等）可能增加出血的危险。

华润昂德生物药业有限公司

86904064000078

rPA可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。

生殖毒性:rPA无母鼠或胚胎/胎儿毒性。对子一代和二代的发育、行为，交配和其他生理参数无影响 遗传毒性:在非哺乳动物系统中，回复突变等位基因数目无明显增加。对哺乳动物无明显的体内或体外致突变作用

rPA临床试验采用多中心、随机、单盲、对照、平行的试验设计，将240例急性心肌梗死患者平均随机分为试验组和对照组，在全国12个临床试验单位同时进行。患者入组标准为胸痛持续≥30分钟，心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1mV，或在相邻2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2mV；年龄18-75岁、性别不限；距离发病在6个小时以内；或患者入院已发病6-12小时，但心电图ST段抬高仍然明显，伴有或不伴有严重胸痛者。应用单独静脉通路，采用静脉推注18mg，30分钟后再静脉推注18mg的给药方式。在试验过程中对患者的一般临床指标、症状及体征、心电图、肝肾功能、心肌酶谱和冠状动脉造影进行观察和监测。临床试验结果如下： 1、试验组rPA(瑞通立)溶栓90分钟时，梗死相关血管的再通率（TIMI2级+TIMI3级）为78.7%，其中完全再通率（TIMI3级）为56.5%，对照组TPA梗死相关血管的再通率（TIMI2级+TIMI3级）为77.8%，其中完全再通率（TIMI3级）为56.5%。两组之间无统计学差异。 2、溶栓后35天的随访期间，试验组rPA(瑞通立)的死亡率为3.63%，对照组TPA的死亡率为1.80%；试验组rPA(瑞通立)的严重不良事件发生率为3.63%，对照组TPA的严重不良事件发生率率为3.57%；与药物相关的严重不良事件在试验组rPA(瑞通立)为0.9%，对照组TPA为2.7%。两组之间无统计学差异。 3、试验组rPA(瑞通立)脑出血的发生率为0.91%，对照组TPA为0.89%，两组之间没有统计学差异。牙龈出血发生率在试验组rPA(瑞通立)为2.73%，对照组TPA为1.79%。 4、rPA不良反应表现为各种原因的出血、心率失常、低血压及急性肺栓塞、脑血栓等其它不良反应。

有五项关于 rPA 的药代动力学特点的试验。包括 3 项健康志愿者的试验，和 2 项急性心肌梗塞病人的试验。健康志愿者：在这些研究中，rPA 的剂量范围在 0.1125MU-6MU，当剂量增加时，rPA 的血浆活性浓度增加，并呈单指数方式下降：其半衰期为 11-16 min：较 TPA 长 4-7 倍。AUC 和 Cmax的增加与剂量呈线性正相关。在较高剂量，血浆中 rPA 的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的减低需更长的时间。其抗原性的半衰期为 0.94-2.7 h。这一结果是可以推测的，因为抗原测定的是总的 rPA 而不是有活性的 rPA。在健康受试者，rPA 的药代动力学在不同种族改变似乎不大，其中一项实验表明在日本人和高加索人之间，rPA 的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同。急性心肌梗塞病人：在两项临床研究中测定 rPA 的药代动力学，将急性心肌梗塞病人随机分组。在第一项实验中，以三种方式分别给药：10MU(18 mg) + 5MU(9 mg)二次间隔 30 分钟，iv10MU = 10MU，间隔 20 分钟，iv15MU，iv在给予 rPA10 分钟后，测 1、2 组的平均血浆浓度、平均最大及最小血浆浓度。另外在给予全部剂量 15MU 后(10 + 5MU 及 15MU)，测得 AUC 分别为 648 及 719MU。在健康志愿者，发现这些药代动力学数据的个体差异不大，且具有合理的线性关系，病人的 rPA 的活性呈双指数下降，平均终末半衰期为 1.63-4.15 h。与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同，这一差别可能是由于病人用药剂量高的结果，在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时，可导致排泄减少。在健康受试者，观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期（t1/2)0.22-0.27hrs(12-16 min)可以作为 rPA 的有效半衰期，相当于总 AUC 的 80% 以上，能够更好地反映全部 rPA 的分布。在健康志愿者，尽管抗原及生化活性的减少速率都较低，但是 rPA 的抗原活性较生化活性持续时间更长，在第二项研究中，给予 rPA10MU 或 15MU 静注，平均血浆浓度和药代动力学参数在 15MU 组与第一项实验结果相同，且血浓度 Cmax和 AUC 在 10MU 与 15MU 组相同，排泄半衰期（≈0.20 h≈12 min）与第一项实验中观察到的一致。健康志愿者和病人的比较，尽管给予病人的剂量为健康志愿者的 3 倍，但观察到 AUC 及 Cmax与剂量间有一样的相关性。总之，rPA 的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关。

注射剂

18mg/10ml/支

玻璃瓶，丁基胶塞，每盒装 1 支。

2-8 ℃ 密封避光保存和运输，切勿冷冻。

2820.00元起

24个月

国药准字S20070023