氯膦酸二钠片说明书

Disodium Clodronate Tablets

氯膦酸二钠

本品主要成份为氯磷酸二钠 分子式: CH₂Cl₂Na₂O₆P₂·4H2O 分子量: 360.92

白色椭圆形薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

氯膦酸二钠片适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解。

氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。 氯膦酸二钠400mg片剂应当整片吞服，800mg片可分为两半以便吞咽，到服药时方可掰开。服药前，氯膦酸二钠片不得压碎或溶解。 每日剂量1600mg建议单次用药。若日剂量高于1600mg，超过的部分建议分次用药（作为第二剂量），具体如下：单次日剂量或两次用药的首剂量最好于早晨空腹以一杯水送服。在随后的1小时内，患者应禁止进食、饮水（白水除外）及口服其它任何药物。 如果一日两次用药，应按上述方法服用第一个剂量。第二个剂量应在餐间服用，时间应安排在进食、饮水（白水除外）或口服其它任何药物2小时之后、1小时之前。 任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其它二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。 肾功能正常的成年患者 恶性肿瘤所致的高钙血症的治疗： 应使用高起始剂量，每日2400mg或3200mg，依据个体的治疗情况，逐渐减至每日1600mg以维持正常的血清钙水平。 恶性肿瘤所致的骨质溶解的治疗： 口服治疗不伴有高钙血症的骨吸收增加时，剂量应个体化。推荐起始剂量为1600mg/天。如果临床需要，可增加剂量，但建议每天不要超过3200mg。 肾衰患者 氯膦酸盐主要经肾清除。因此，用于肾衰患者时应谨慎；不应连续使用1600mg以上的日剂量。

氯膦酸盐最常见报告的药物不良反应是恶心、呕吐和腹泻，大约有10%的患者发生。但这些反应通常是轻度的，并且在高剂量时更常见。 在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的随机、安慰剂对照的临床试验中，对1079名患者进行了安全性评价，与安慰剂对照组相比，氯膦酸盐组发生的不良事件中，仅非重度腹泻明显更常见。 1.代谢及营养异常 常见：无症状的低钙血症。 罕见：有症状的低钙血症。 血清甲状旁腺激素水平升高，常常与血清钙水平降低有关。 曾观察到有血清碱性磷酸酶浓度改变，在有肝脏转移和骨转移的病人，血清碱性磷酸酶水平会升高。 2.呼吸系统、胸和纵隔异常 非常罕见：阿司匹林过敏哮喘患者发生呼吸功能损害。过敏反应表现为呼吸系统症状。 3.胃肠道反应 常见：恶心、呕吐和腹泻，通常较轻微。 4.肝胆异常 常见：转氨酶升高，但通常在正常范围内。 罕见：转氨酶升高超过正常范围两倍，不伴有肝功能损害。 5.皮肤和皮下组织异常 罕见：与过敏性皮肤反应表现相同。 6.肾脏和泌尿系统异常 罕见：肾功能损害（血清肌酐升高和蛋白尿）；重度肾脏损害，尤其是静脉快速输注高剂量氯膦酸盐后发生。 上市后监测到氯膦酸二钠制剂的下列不良反应/事件： 1.消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻。 2.全身性反应：发热、寒战、胸部不适、疼痛、乏力。 3.皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒。 4.神经系统：头晕、感觉减退。 5.呼吸系统：呼吸困难、窒息感。 6.肌肉骨骼及结缔组织：肌痛、骨痛、背痛，长期大量使用后非常罕见颌骨坏死、非典型股骨骨折。 7.代谢和营养：低钙血症。

氯膦酸二钠片禁用于已知对二磷酸盐过敏的患者。也不得与其它二磷酸盐同时使用。

对老年人没有特殊的剂量建议。临床试验已包括了65岁以上的患者，此年龄组未报告有特别的不良反应。

1.氯膦酸盐治疗期间必须保持足量的液体摄入，高钙血症或肾功能受损患者使用氯膦酸盐治疗时，这一点尤其重要。 肾功能衰竭患者应用氯膦酸盐时需谨慎，中度及重度肾功能衰竭患者建议降低氯膦酸盐的日使用剂量。 2.在接受静脉或口服双膦酸盐治疗方案的癌症患者中，已有颌骨坏死报告，通常与口腔治疗操作和/或局部感染（包括骨髓炎）有关。这些患者中很多还接受化疗和皮质类固醇治疗。 在伴有危险因素（如癌症、化疗、放疗、皮质类固醇治疗、牙齿卫生状况较差）的患者中使用双膦酸盐治疗前应进行预防性牙科检查，在这些患者中进行双膦酸盐治疗时应该避免有创性牙科操作。

药物过量时应采取对症治疗。必须保证足够的水份摄入，并监测肾功能和血清钙浓度。

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。对老年人没有特殊的剂量建议。临床试验已包括了65岁以上的患者，此年龄组未报告有特别的不良反应。虽然动物实验中，氯膦酸盐可通过胎盘屏障，尚不清楚其是否可经乳汁分泌或通过人体胎盘而进入胎儿体内。此外，尚不知道氯膦酸盐是否会引起胎儿损害或影响生殖。因此，除非治疗益处明确超过任何风险，否则不应让孕妇或哺乳期妇女使用氯膦酸盐。虽然动物实验中，氯膦酸盐可通过胎盘屏障，尚不清楚其是否可经乳汁分泌或通过人体胎盘而进入胎儿体内。此外，尚不知道氯膦酸盐是否会引起胎儿损害或影响生殖。因此，除非治疗益处明确超过任何风险，否则不应让孕妇或哺乳期妇女使用氯膦酸盐。

1.禁止与其他二膦酸盐同时使用。 2.氯膦酸二钠与非甾体类抗炎止痛剂(NSAIDs)合用。最常见的是双氯芬酸，有引起肾功能不全的报告。 3.由于发生低钙血症的风险增加，氯膦酸盐与氨基糖苷类抗生素同时使用时应特别谨慎。 4.曾有报告，氯膦酸盐与磷酸雌莫司汀同时使用时，碳烯酸雌莫司汀的血清浓度最高增加80%。 5.氯膦酸盐与二价阳离子可形成难溶复合物。因此，与含有二价阳离子的食物、液体或药物，如抗酸剂或铁制剂同时服用，氯膦酸盐的生物利用度将显著降低。

氯膦酸盐化学上被定义为二膦酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二膦酸盐对矿化组织，如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石，延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体，并减慢其分解。 但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸二钠抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。 在卵巢切除的大鼠，3mg/kg的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨吸收。药理剂量为氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐钠药理作用已经不同的骨质疏松临床前动物实验模型证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。 组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而，抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度，减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨重吸收剂量的氯膦酸盐，未发现会对人体正常的骨矿化产生影响，已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中，发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。

1.急性毒性 单剂量研究中，静脉给药后，小鼠和大鼠的LD50小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小型猪，240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性。 2.全身耐受性 进行了大鼠和小型猪为期2周至12个月不等的多剂量毒理学研究。这些研究中有几例死亡报告。大鼠静脉给药的致死剂量为每天140及160mg/kg用药1-7天。小型猪每天静脉给予80mg/kg7-13天后引起死亡前呕吐和衰弱。 毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官(括号内是观察到的变化)：骨骼(与氯膦酸盐药理作用有关的硬化)、胃肠道(刺激)、血液(淋巴细胞减少、对止血的影响)、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。 3.生殖毒性 动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。 4.潜在的遗传毒性和致癌性 氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。

吸收 与其它二磷酸盐相同，氯膦酸盐的胃肠道吸收低，约为2%。氯膦酸盐吸收迅速，单次给药后，于30分钟内即可达到血清峰浓度。由于氯膦酸盐对钙和其它二价阳离子有强烈的亲和性，所以当氯膦酸盐与含有二价阳离子的饮食或药物同时服用时，其吸收可忽略不计。在一项研究中，以在早餐前2小时服用氯膦酸盐作为参比治疗，结果表明1小时或0.5小时的给药－早餐间隔使氯膦酸盐的生物利用度降低，但其差异没有统计学意义（相对生物利用度分别为91%和69%）。此外，氯膦酸盐的胃肠道吸收在个体间和个体内都存在较大变异。尽管氯膦酸盐吸收的个体内变异很大，长期治疗时氯膦酸盐的暴露程度仍保持不变。 分布与清除 氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为20-50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的时相：分布相半衰期为2小时，而清除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾脏清除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有80%出现在尿中。与骨结合的部分(约占吸收量的20%)排泄更慢，肾清除率约是血浆清除率的75%。 患者体内的特性 因为氯膦酸盐影响骨骼，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗作用或药物不良反应之间并无明确的关系。除了能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

片剂

0.4g

PVC/铝箔水泡眼包装，30片和100片装；带塑料（LDPE）盖的塑料（HDPE）瓶，30片和100片装。

不要贮藏于25℃以上。将所有药物置于儿童不能触及处。

三年。

国家基本医疗保险和工伤保险药品