舒发泰 说明书

Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets

恩曲他滨

本品为复方制剂。每片含200 mg恩曲他滨和300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本品为淡蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

恩曲他滨替诺福韦适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和 12 岁（含）以上儿童的 HIV-1 感染。当开始使用本品治疗 HIV-1 感染时，应考虑下列因素：•建议本品不要作为三联核苷治疗方案的一个组分使用；•本品不应与恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定或含有三者的固定剂量复方合并使用；•接受过治疗的患者，本品的使用应按照实验室检查结果和患者治疗史进行

成人和 12 岁（含）以上、体重大于或等于 35 kg 的儿童患者，本品的推荐剂量为每日口服一次，每次一片，随食物或单独服用均可。肾功能损害者使用剂量的调整在中至重度肾功能损害的患者中给予恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增 加（参见“恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯药品说明书”），对基线肌酐清除率在 30 至 49 mL/ 分钟的患者,应按照表 1 推荐调整恩曲他滨替诺福韦的给药间期。在此推荐的给药间期是根据非 HIV 感染患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。在中至重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能（参见【警告】）。对轻度肾功能损害的患者，没有必要调整剂量（肌酐清除率 50〜80 mL/分钟）。对于肾损伤儿童患者，没有提供建议剂量的可用数据。表 1 对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整

临床试验经验成人受试者的临床试验经验研究 934 是一项依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的阳性对照临床试验，研宄中 最常见的不良反应（发生率大于或等于 10%，任何严重程度）为腹泻、恶心、疲劳、头痛、头晕、 抑郁、失眠、异常梦魇和皮疹。本研宄中在任一治疗组大于或等于 5% 受试者中发生的治疗中出现的 不良反应（2 至 4 级）的发生率见表 2。

皮肤变色，表现为手掌和/或脚掌色素沉着过度，通常为轻度和无症状的。该机制和临床显著 性尚不清楚。研究 934 -治疗中出现的不良反应：在研究 934 中，511 位未经抗逆转录病毒治疗的受试者接 受恩曲他滨(FTC) + 富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF)与依法韦仑（EFV)联合治疗（N = 257) 或齐多夫定（AZT) /拉米夫定（3TC)与依法韦仑联合治疗（N = 254) 144 周。受试者的平均年龄 为 40 岁（20-73 岁），受试者大部分为男性（88%)。整体而言，65% 为白人、17% 为黑人和 13% 为 西班牙人。该研究中所观察到的不良反应总体上与其他对接受过或未接受过治疗的受试者进行的研 宂中，使用恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯后所观察到的结果一致（表 2)。

a.不良反应发生率基于所有治疗中出现的不良事件，无论其是否与研宄药物相关。 b.该试验的第 96 到 144 周，接受恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯合并依法韦仑的受试者改为接受恩曲他滨替诺福韦合并依法韦仑。 c.皮疹事件包括皮疫、剥落性皮疹、全身性皮疹、斑疹、斑丘疹、痒疹和水泡疹。 实验室异常：此项试验中观察到的实验室异常与其他用恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯开展的试验中观察到的结果基本一致（表 3）。详见药品说明书

a.该试验的第 96 到 144 周，接受恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯合并依法韦仑的受试者改为接受恩曲他滨替诺福韦合并依法韦仑。除上述研宄 934 中的不良事件外，接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病 毒药物联合治疗的临床试验中，发生率 25% 的其他不良反应包括焦虑、关节痛、咳嗽增多、消化不 良、发热、肌痛、疼痛、腹痛、背痛、感觉异常、外周神经病变（包括外周神经炎和神经病变）、 肺炎和鼻炎。除上述研究 934 中的实验室异常外，接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联合治疗的临床试验中，出现 3/4 级的胆红素升高（>2.5xULN)、胰淀粉酶升高（>2.0 x ULN)、血糖升高或降低(< 40 或〉250 mg/dL)、血清脂肪酶升高（>2.0 x ULN)的实验室异常的百分比最高达到 3%。12 岁(含)以上儿童受试者中进行的临床试验 恩曲他滨:在较大的两项开放标签、无对照的儿童临床试验（N = 116)中，除了在成人中所报 告的不良反应外，在接受恩曲他滨治疗的儿童（3 月龄至小于 18 岁）受试者中，分别观察到 7% 和 32% 的受试者出现贫血和色素沉着过度。要获取额外信息，请参阅恩曲他滨说明书信息。富马酸替诺福韦二吡呋酯:在一项对 12 以上、18 岁以下的受试者进行的儿童临床试验中，在 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的儿童受试者中所观察到的不良反应和成人临床试验结果相似 (参见【警告】和【注意事项】）。上市后经验：在富马酸替诺福韦二吡呋酯获批后的使用过程中发现了下列不良反应。在恩曲他滨获批后的使用过程中没有发现额外的不良反应。由于上市后反应是自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。免疫系统疾病 过敏反应，包括血管性水肿；代谢和营养疾病； 乳酸性酸中毒、低钾血症、低磷血症；呼吸、胸部和纵隔疾病呼吸困难；胃肠道疾病 胰腺炎、淀粉酶增加和腹痛；肝胆疾病 脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常见的 AST、ALT、GGT);皮肤和皮下组织疾病皮疹；肌肉骨骼和结缔组织疾病 横纹肌溶解症、骨软化症（表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病；肾和泌尿疾病 急性肾衰、肾衰、急性肾小管坏死、Fanconi 综合征、近端肾小管病变、间质性肾炎（包括急性病例）、肾性尿崩症、肾功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿；全身性疾病和给药部位疾病衰弱；以下不良反应（已在上述身体系统标题下列出），可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解症、 骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

禁用于已知对替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨或任何一种辅料有过敏反应的患者。

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性 单独使用核苷类似物（包括恩曲他滨替诺福韦的成份之一富马酸替诺福韦二吡呋酯）治疗或联用其他抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有己知危险因素的患者中也曾经 有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应暂停恩曲他滨替诺福韦治疗。 HIV-1和乙肝病毒合并感染的患者 建议所有HIV-1感染者在开始抗逆转录病毒治疗前检测乙肝病毒（HBV)。恩曲他滨替诺福韦未被批准用于治疗慢性HBV感染。在HBV和HIV-1合并感染患者中恩曲他滨替诺福韦的安全性和疗效尚未得到证实。HBV和HIV-1合并感染的患者在中断恩曲他滨替诺福韦治疗之后，曾出现严重的 乙型肝炎急性恶化的报告。部分接受恩曲他滨治疗的感染HBV的患者乙型肝炎恶化伴随肝代偿失调和肝衰竭。对合并感染HIV-1和HBV但后来中

药物相互作用去羟肌苷恩曲他滨替诺福韦与去羟肌苷联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌苷有关的不良反应。在出现与去羟肌苷相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌苷。与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时，去羟肌苷缓释片或肠溶制剂的最大血清浓度（C_max)和 血浆浓度时间曲线下面积（AUC)显著升高（参见【药代动力学】）。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌苷浓度有可能导致与去羟肌苷有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌苷每天 400 mg 的患者中，观察到 CD4 + 细胞计数下降。在体重 > 60 kg 的患者中，与恩曲他滨替诺福韦联用时，去羟肌苷的剂量应当减至 250 mgo 在 体重<60 kg 的成人或儿童患者中，目前还没有去羟肌苷剂量调整建议的数据。联合给药时，恩曲他滨替诺福韦和去羟肌苷肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物（<400 Kcal，20% 脂肪）同时给药。 去羟肌苷缓释片与恩曲他滨替诺福韦应当在空腹状态下联合给药。阿扎那韦阿扎那韦可使替诺福韦浓度增加（参见【药代动力学】）。这种相互作用的机制尚未明确。在接受阿扎那韦和恩曲他滨替诺福韦的患者中，应当监测其与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应。在出现与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应的患者中，应当停用恩曲他滨替诺福韦。替诺福韦降低阿扎那韦的 AUC 和(参见【药代动力学】）。与恩曲他滨替诺福韦合用时，建议阿扎那韦 300 mg 与利托那韦 100 mg 同时给药。如果没有利托那韦，阿扎那韦不应与恩曲他滨替诺福韦联合给药。洛匹那韦/利托那韦洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加（参见【药代动力学】）。这种相互作用的机制尚未明确。在接受洛匹那韦/利托那韦和恩曲他滨替诺福韦的患者中，应当监测其与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应。在出现与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应的患者中，应当停用恩曲他滨替诺福韦。影响肾功能的药物恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式经肾脏清除（参见【药代动力学】）。未观察到因肾清除竞争产生的药物相互作用。但是，恩曲他滨替诺福韦与通过肾小管主动清除的药物合用，能够使恩曲他滨、替诺福韦和/或合并药物的浓度升高。此类药物包括但不限于无环鸟苷、阿德福韦酯、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦和缬更昔洛韦。能够降低肾功能的 药物也有可能增加恩曲他滨和/或替诺福韦的血清浓度。骨矿物质密度下降在有病理性骨折或有骨质疏松或骨流失风险的 HIV-1 感染成人和 12 岁（含）以上儿童患者中， 应当考虑进行骨矿物质密度（BMD)评估。尽管没有对补充钙和维生素 D 的作用进行研宄，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。富马酸替诺福韦二吡呋酯:一项在初次接受治疗的成人受试者中开展的为期 144 周的试验表明， 两组患者的腰椎和髋部的骨矿物质密度（BMD)均下降。在第 144 周，与接受司他夫定 + 拉米夫定 + 依法韦伦的受试者相比，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依法韦伦治疗的受试者腰椎骨矿物质密度相对于基线值的下降平均百分比明显较高。这两个治疗组中髋部骨矿物质密度的变化相似。两个治疗组中，骨矿物质密度的下降大部分发生在试验的前 24〜48 周，直至第 144 周，下降保持 稳定。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中有 28%,对照组中有 21% 的受试者腰椎的骨矿物质密度丢失至少为 5% 或髖部的骨矿物质密度丢失至少为 7%。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中有 4 名受试者、对照组中有 6 名受试者报告了临床上相关的骨折（手指和脚趾除外）。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物（血清骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）显著升高，提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中受试者的血清甲状旁腺激素水 平和 1，25 维生素 D 水平也较高。在一项对 12 岁（含）以上感染 HIV-1 的儿童受试者进行的临床试验（321 号研究）中，骨影响和成人受试者相似。在正常情况下，该年龄段中，BMD 迅速增加。而在本试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的骨增量平均速率低于安慰剂组。在 48 周内，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的 6 名受试者和安慰剂治疗组的 1 名受试者在其腰椎处出现 BMD 明显丢失（大于 4%)。在接受 96 周富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的 28 名受试者中,其腰椎和全身的 Z-分值分别下降了-0.341 和-0.458。 骨骼生长（高度）似乎未受影响。在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的 12 岁（含）以上的儿童受试 者中，其骨转化标记物表明，骨转化增加，这和在成人中观察到的效果相一致。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨矿物质密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未明确。要获取额外信息，请参阅富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息。曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症（与近端肾小管病变有关，并可能导致骨折）病例（参见【不良反应】）。脂肪重新分布接受抗逆转录病毒治疗的患者中，曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加（水牛背）、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未明确。因果关系尚未确立。免疫重建综合征接受包括恩曲他滨替诺福韦在内抗逆转录病毒联合治疗的患者中，曾经报告过免疫重建综合征。 在抗逆转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如 鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP)或结核）产生炎症性应答，对此有必要 更进一步评价和治疗。此外，曾有在免疫重建的过程中发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林_巴利综 合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。早期病毒学失败HIV-1 感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷逆转录酶抑制剂（NRTI)和一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种 HIV-1 蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷逆转录酶抑制剂的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到己有早期病毒学失败和高耐药性替代的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

如果发生服用过量，必须监测患者是否有中毒的证据，如有必要，应采用标准的支持性治疗方案。 恩曲他滨：在高于恩曲他滨治疗剂量下的临床经验很有限。一项临床药理学试验中，11名受试者服用了单剂量1200 mg的恩曲他滨。无严重不良反应报告。 恩曲他滨给药后1. 5小时内开始进行为期3小时的血液透析，透析治疗约能清除30%的恩曲他滨剂 量（血液流速：400 mL/min；透析液流速：600 mL/min)。恩曲他滨是否可通过腹膜透析清除尚不 清楚。 富马酸替诺福韦二吡呋酯：在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg治疗剂量下的临床经验很有限。一项试验中，有8名受试者接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600 mg治疗。 没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。 替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg 单次给药后，一次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10%。

抗逆转录病毒妊娠登记处：为了监测暴露于恩曲他滨替诺福韦的妊娠妇女的胎儿结局，建立了一个抗逆转录病毒妊娠登记处（APR)。欢迎医疗人员拨打+1011-910-256-0238 (对方付费电话） 登记患者，或通过传真：+1 011-910-256-0637或登陆网址www. apregistry. com联系登记处。 风险总结 在数量有限的妊娠期和产后期妇女中对恩曲他滨替诺福韦进行了评估。现有的人体和动物数据表明，和背景率相比，恩曲他滨替诺福韦总体上不会增加重大出生缺陷风险。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的试验。由于人体研究并不能排除造成伤害的可能性，所以，只有确实需要的情况下才能在妊娠期使用恩曲他滨替诺福韦。 临床考虑 截至2011年7月，抗逆转录病毒妊娠登记处己收到了在孕早期分别有764和1219例、孕中期 分别有321和455例、孕晚期分别有140和257例暴露于含恩曲他滨和含替诺福韦疗法的前瞻性研究报告。在孕早期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为18/764 (2.4%)，而含替诺福韦疗法组为 27/1219 (2.2%)；在孕中期/晚期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为10/461 (2.2%),而含替诺福韦疗法组为15/714 (2.1%)。在美国参考人群孕妇中，出生缺陷的背景率为2.7%。在APR中没 有观察到恩曲他滨或替诺福韦和总体出生缺陷之间存在相关性。 动物数据 恩曲他滨：胚胎及胎儿毒性研宄表明，小鼠和家兔分别暴露在约比推荐的人日常剂量高60倍 和120倍的恩曲他滨时，胎仔变异和畸形的发生率并没有增加。 富马酸替诺福韦二吡呋酯：在大鼠和家兔中进行了生殖研宄，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV-1传播的风险。人体研究表明，替诺福韦和恩曲他滨都被分泌到人乳中。由于婴儿暴露于低水平恩曲他滨和替诺福韦的风险还不清楚，所以母亲如果正在接受恩曲他滨替诺福韦治疗, 应当要求她们不要以母乳喂养。 恩曲他滨 从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，恩曲他滨被分泌到人乳中。母乳喂养婴儿的母亲正在接受恩曲他滨治疗时，该婴儿有可能具有产生对恩曲他滨耐药的风险。对于其母亲正在接受恩曲他滨治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚和恩曲他滨相关的其它风险。 富马酸替诺福韦二吡呋酯 从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，替诺福韦被分泌到人乳中。对于其母亲正接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚包括对恩曲他滨耐药风险在内的替诺福韦相关的风险。只能对年龄在12岁（含）以上、体重大于或等于35 kg (大于或等于77 lb)的儿童使用恩曲他滨替诺福韦，因为其是一种含富马酸替诺福韦二吡呋酯成分的固定剂量联用片剂，而富马酸替诺福韦二吡呋酯在年龄小于12岁、体重低于35 kg的儿童患者中的安全性和疗效尚未建立。恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者选择剂量应当谨慎，切记他们肝、肾、心功能下降，并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率较高。

B级：

与单独用药相比，恩曲他滨和替诺福韦的稳态药代动力学未受合并用药的影响。体外研宄及临床药代动力学药物相互作用试验表明，恩曲他滨和替诺福韦与其他药品之间存在 CYP 介导的相互作用的可能性很小。富马酸替诺福韦二吡呋酯会影响阿扎那韦的药代动力学参数。富马酸替诺福韦二吡呋酯只能与 提升浓度后的阿扎那韦（300 mg 阿扎那韦/100 mg 利托那韦）合并给药（参见表 4 和 5)。未观察到恩曲他滨与泛昔洛韦、茚地那韦、司他夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯及齐多夫定之间有临床意义的药品相互作用（参见表 4 和 5)。同样，在健康受试者中进行的试验中，未观察到富马酸替诺福韦二吡呋酯和阿巴卡韦、依法韦伦、恩曲他滨、恩替卡韦、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦/利托那韦、美沙酮、奈非那韦、口服 避孕药、利巴韦林、沙奎那韦/利托那韦和他克莫司之间有临床意义的药物相互作用（参见表 6 和 7)。

详见药品说明书

a.升高 = ↑ ;降低 = ↓ ；无影响 = ↔； NA = 不适用b.Reyataz 处方信息c.在 HIV 感染受试者中，将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入阿扎那韦 300 mg + 利托那韦 100 mg， 结果显示阿扎那韦的 AUC 和 L 值分别比阿扎那韦 400 mg 单用时所观测值高 2. 3 倍和 4 倍。d.当单独给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药吋，R 异构体（活性）、S 异构体和总体的美沙酮暴露水平相当。e.每个受试者维持其稳定的美沙酮剂量。没有发生药效动力学改变（鸦片毒性或停药体征或症状）的报告。f.单独给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药，炔雌醇和 17-去乙酰诺孕酯（药理学活性代谢产物）暴露水平相当。g.因为预计不会出现临床相关的 AUC 和 Cmin 增加，所以富马酸替诺福韦酯和以利托那韦增强的沙奎那韦联合用药时，无须调整剂量。接受长期美沙酮维持治疗或口服避孕药或单次利巴韦林治疗的 HIV 阴性受试者，多次给予富马酸替诺福韦二吡呋酯后，其稳态下替诺福韦的药代动力学和先前试验中所观察到的相似，表明这些药物和富马酸替诺福韦二吡呋酯之间不存在有临床意义的药物相互作用。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷联合用药时，引起的去羟肌苷药代动力学变化可能具有临床意义。表 8 总结了富马酸替诺福韦二吡呋酯对去羟肌苷药代动力学的影响。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷缓释片或肠溶胶囊合并给药使去羟肌苷的(Cmax 和 AUC 显著升高。 去羟肌苷 250 mg 的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时，去羟肌苷的全身暴露水平与空腹状态下 400 mg 肠 溶胶囊单独使用时相似。这种相互作用的机制尚未明确。参见【注意事项】，关于去羟肌苷与富马酸替诺福韦二吡呋酯的使用。

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86978451000101,86978451000040

恩曲替诺福韦吡呋酯片为抗病毒药恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯组成复方制剂。 作用机制 恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物,经细胞酶磷酸化后生成5’ -三磷酸恩曲 他滨。5’ -三磷酸恩曲他滨通过与天然底物5’ -三磷酸脱氧胞苷竞争并且整合到新合成的病毒DNA中 使链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶（RT)的活性。5’-三磷酸恩曲他滨对哺乳动物DNA聚合酶a、 0、e和线粒体DNA聚合酶y的抑制活性弱。 富马酸替诺福韦二吡呋酯：富马酸替诺福韦二吡呋酯是一磷酸腺苷的非环状核苷磷酸化二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯先进行二酯酶水解转化成替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成 二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5’-三磷酸脱氧腺苷竞争，然后与DNA整合后终止 DNA链，从而抑制HIV-1逆转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶a、0和线粒体DNA 聚合酶y的抑制活性弱。 抗病毒活性 恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯:通过细胞培养评估恩曲他滨和替诺福韦联合抗病毒活性， 结果显示恩曲他滨和替诺福韦具有协同抗病毒效应。 恩曲他滨:在类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和外周血单核细胞中评估了恩曲他滨对实验 室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他滨的EC50值在0. 0013-0. 64 uM(0. 0003- 158 ug/mL)之间。在恩曲他滨与核苷逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、 齐多夫定）、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平）、蛋白酶抑制剂（安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的试验中，显示有相加至协同作用。恩曲他滨在细胞培养中显示出对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性（EC50值在0. 007〜0. 075 uM之 间），并显示对HIV-2有毒株特异性的活性（EC50值在0.007-1.5 uM之间）。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:在类淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中 评估了替诺福韦对实验室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。替诺福韦的EC5。值在0. 04-8. 5 uM之间。在替诺福韦与核苷逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西 他滨、齐多夫定）、非逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平）和蛋白酶抑制剂（安普 那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）联合用药的试验中，显示有相加至协同作用。 在细胞培养中替诺福韦显示出对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F、G和0的抗病毒活性（EC50在0. 5-2. 2 uM之间），并显示对HIV-2有毒株特异性的活性（EC50值在1.6-5.5 uM之间）。 耐药性 恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋在细胞培养中筛选出了对恩曲他滨及替诺福韦联合用药敏感性下降的HIV-1分离病毒株，对这些病毒株的基因型分析显示，病毒逆转录酶出现了 M184V/I 和/或K65R氨基酸替代。 在一项初次接受治疗的受试者中开展的临床试验（研宄934)中，对从所有证实抗病毒治疗失败的受试者中分离的HI V-1病毒株进行了耐药性分析。这些受试者在144周或提前终止用药时HIV-1 RNA大于400拷贝/mL。与依法韦伦相关的耐药性变异发生率最高，且该变异在各治疗组之间的发 生率相近。在恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组分离的19例分析样本中观察到2例出现 M184V氨基酸替代，而齐多夫定/拉米夫定治疗组分离的29例分析样本中观察到10例，该氨基酸替 代与恩曲他滨和拉米夫定耐药性相关。研宄934的144周过程中，对受试者进行标准基因型分析， 未检测到HIV-1病毒株中产生K65R置换。 恩曲他滨:通过细胞培养和在人体内筛选到了对恩曲他滨产生耐药性的HIV-1病毒株。对这些 病毒株的基因型分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1逆转录酶基因上184位点的密码子发生碱基置换有关，该置换导致甲硫氨酸被缬氨酸或异亮氨酸(M184V/I)替代。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:通过细胞培养分离到了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1病毒株。这 些病毒株的逆转录酶出现K65R置换，且对替诺福韦的敏感性下降2至4倍。 在初次接受治疗的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组在144周的治疗过程中，有8/47 (17%)出现K65R置换；其中7例发生在治疗的前48周，1例发生在第96周。在以往接受过富马 酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中，14/304 (5%)在96周之内治疗失败，其病毒株对替诺福韦 的敏感性下降超过1. 4倍(中位值2. 7倍)。对产生耐药性的病毒株进行基因型分析，显示有HIV-1逆 转录酶基因置换，导致K65R氨基酸替代。 交叉耐药性 恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯:目前已确认有些核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)之间会产生 交叉耐药性。从细胞培养中筛选出恩曲他滨和替诺福韦合用后发生M184V/I和/或K65R置换病毒株， 此类变异病毒株在替诺福韦与拉米夫定或恩曲他滨联合用药、以及替诺福韦与阿巴卡韦、去经肌苷 联合用药治疗失败的患者分离的病毒株中也有发现。因此，交叉耐药性可在携带含一个或两个此类 (置换）基因突变病毒的患者中产生。 恩曲他滨:恩曲他滨耐药病毒株（M184V/I)对拉米夫定和扎西他滨产生交叉耐药性，但其在 细胞培养中对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韦、去羟肌苷、替诺福韦和扎西他滨治疗的患者中 分离出的含有K65R置换的HIV-1病毒株，其对恩曲他滨抑制作用的敏感性降低。对齐多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置换）和去羟肌苷（L74V置换）敏感性降低的HIV-1病毒仍保持对恩曲他滨的敏感性。含有与非核苷逆转录酶抑制剂耐药性相关的K103N置换的HIV-1病毒株对恩曲他滨仍敏感。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:从20例受试者中分离出的平均带有3种与齐多夫定相关的逆转录酶氨基酸置换(M41L、D67N、K70R、L210ff、T215Y/F或K219Q/E/N)的HIV-1病毒株对替诺福韦的敏感性下降了 3.1倍。产生L74V置换但无齐多夫定耐药性相关置换的受试者（N = 8)对富马酸替 诺福韦二吡呋酯的疗效反应降低。有限资料显示，含有Y115F置换（N = 3)、Q151M置换（N = 2) 或T69插入（N = 4)的患者疗效反应均降低。

恩曲他滨： 遗传毒性：恩曲他滨Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：雄性大鼠给予恩曲他滨人推荐剂量200 mg/日的约140倍暴露量，或雄/雌性小鼠给 予人推荐剂量的约60倍暴露量时，对生育力未见影响。胚胎-胎仔毒性试验中，小鼠、家兔分别给 予人推荐剂量的约60倍、120倍的暴露量（AUC)时，未见胎仔异常和畸形的发生率升高。子代小 鼠从出生前(胎仔)到性成熟期间每日给予人推荐剂量（200 mg/日）的约60倍暴露量（AUC),小鼠子代生育力正常。 致癌性：恩曲他滨经口给药的长期致癌性试验中，小鼠给药剂量达750mg/kg/天(相当于治疗剂 量200 mg/天下的人全身暴露量的26倍)或大鼠给药剂量达600 mg/kg/天(相当于治疗剂量下的人 全身暴露量的31倍)时未发现与药物相关的肿瘤发生率升高。 富马酸替诺福韦二吡呋酯: 遗传毒性：富马酸替诺福韦二吡呋酯体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性，Ames试验与小鼠微核试 验结果为阴性。 生殖毒性：雄性大鼠于交配前28天开始给药，雌性大鼠于交配前15天开始给药直至妊娠第7 天，富马酸替诺福韦二吡呋酯给药剂量为相当于人用剂量的10倍（以体表面积计算），未见对生 育力、交配能力或早期胚胎发育的影响，但是雌性大鼠的动情周期发生变化。胚胎-胎仔毒性试验 中，大鼠、家兔分别给予人给药剂量的14倍、19倍（根据体表面积计算）时，未见替诺福韦所致 的生育力损害或胎仔毒性。 致癌性：富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药的长期致癌性试验中，暴露量最高约为人HIV-1感 染治疗剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠）。雌性小鼠在16倍于人暴露量时,肝脏腺瘤的发生率升高。 大鼠在最高达5倍人治疗剂量的暴露量时，致癌性试结果为阴性。 其他毒性：毒理学试验中，大鼠、犬和猴给予高于或等于6倍人体暴露量（基于AUC)的替诺 福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，发现引起骨毒性。猴的骨毒性诊断为骨软化症。猴中观察到的骨软化症在降低替诺福韦剂量或停用时是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表现为骨矿物质密度减小。引 起骨毒性的机制目前尚不清楚。 在四种动物中均观察到了肾脏毒性，在这些动物中可观察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、 蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿的升高，以及血清磷酸盐的降低。这些毒性是在比人体暴露量高2至20 倍的暴露量（基于AUC)下观察到的。肾脏异常（特別是磷酸盐尿）与骨毒性之间的关系尚不清楚。

临床研究934 支持使用恩曲他滨替诺福韦片剂治疗 HIV-1 感染。支持恩曲他滨替诺福韦使用的 补充数据来自于临床研宄 903，该研宄的受试者为未接受过治疗的成人，给药方案为拉米夫定与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药；临床研究 303 证明了恩曲他滨和拉米夫定作为多药治疗方案一部 分的疗效、安全性以及耐药方式具有可比性。要了解更多关于这些试验的信息，请参阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的处方信息。研宄 934 是一项随机、开放标签、活性药物对照的多中心试验，在 511 例未接受过抗逆转录病 毒治疗的受试者中，对恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦伦合用，与齐多夫定/拉米夫定 固定剂量复合制剂与依法韦伦合用进行比较，报告了 144 周期间的数据。在该试验的 96 周至 144 周期间，恩曲他滨替诺福韦与依法韦伦合用代替恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦伦合用。受试者平均年龄为 38 岁（范围为 18〜80)，86% 为男性，59% 为高加索人，23% 为黑人。基线 CD4 + 细胞计数平均值为 245 个细胞/mm3 (范围为 2〜1191),基线血浆 HIV-1 RNA 中位值是 5.01 logic 拷贝/mL (范围为 3.56〜6.54)。根据基线 CD4 + 细胞计数（〈或多 200 个细胞/mm3)对受试者进行分层；41% 受试者 CD4 + 细胞计数<200 个细胞/mm3，51% 受试者基线病毒载量 > 100, 000 拷贝/mL。48 周和 144 周期间在基线时没有依法韦伦耐药性的受试者的治疗结果见表 9。

a.作为第 48 或第 96 周期间（HIV-1 RNA <400 拷贝/mL)的应答者但不同意在第 48 或第 96 周后 继续进行试验的受试者不在分析范围之内。b.在 48 周和 144 周期间受试者达到并维持确认的 HIV-1 RNA<400 拷贝/mL 的水平。c.包括在 48 周和 144 周期间确认的病毒反弹和不能达到<400 拷贝/mL 的水平。d.包括失访、受试者中途退出、依从性不良、违反方案以及其他原因。在第 48 周期间，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有 84% 和 73% 的受试者达到并维持 HIV-1 RNA <400 拷贝/mL (在第 144 周期间分别有 71% 和 58%)。在这个开放标签试验中，48 周期间达到并维持 HIV-1 RNA <400 拷贝/mL 水平的受试者的比例有差异，主要 是因为齐多夫定/拉米夫定组中因不良事件和其他原因而中断研宄的患者数量较多。此外，在恩曲 他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有 80% 和 70% 的受试者在第 48 周达到 并维持 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL 的水平（在第 144 周期间分别有 64% 和 56%)。在第 48 周，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组的 CD4 + 细胞计数相对于基线值增加的平均值为 190 个细胞/mm³,而齐多夫定/拉米夫定组为 158 个细胞/mm³ (在第 144 周分别为 312 和 271 细胞/mm³)。经过 48 周治疗，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 7 名受试者、齐多夫定/拉米夫定组 有 5 名受试者出现新的 CDCC 类事件（经过 144 周治疗，分别有 10 和 6 名受试者）。

恩曲他滨替诺福韦:空腹服用一片恩曲他滨替诺福韦与服用一个恩曲他滨胶囊（200 mg)加一 片富马酸替诺福韦二吡呋酯（300 mg)在健康受试者（N=39)中证明具生物等效性。 恩曲他滨:恩曲他滨的药代动力学特性总结在表10中。口服恩曲他滨后，恩曲他滨迅速被吸 收，并在服药后1至2小时达到血药峰浓度。体外实验显示恩曲他滨在0.02至200 ng/mL的浓度 范围内，与人血浆蛋白结合率小于4%并与浓度无关。服用放射性标记的恩曲他滨后，约86%剂量通 过尿液排出，13%以代谢物形式排出。恩曲他滨的代谢物包括3’-亚砜非对映异构体及葡萄糖醛酸结 合物。恩曲他滨经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。单次口服恩曲他滨后，恩曲 他滨的血浆半衰期约为10小时。 口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后,替诺福韦的达峰时间为1. 0±0. 4小时。体外实验显示替诺福韦在0. 01 至25 ug/mL的浓度范围内，与人血浆蛋白结合率小于0.7%并与浓度无关。替诺福韦静脉注射时约 70至80%剂量以原型药物经尿排出。替诺福韦经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。 单剂量口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后，替诺福韦的最终消除半衰期约为17小时。 食物对口服吸收的影响 恩曲他滨替诺福韦可随食物或单独服用。高脂肪饮食（784 kcal; 49 g脂肪）或清淡饮食（373 kcal； 8g脂肪）后服用恩曲他滨替诺福韦，会使替诺福韦的达峰时间大约延长0.75小时。与空腹服用相比，高脂肪或清淡饮食后服用后替诺福韦的AUC和Cmax平均增加约35%和15%。之前的安全性和疗效研究中，替诺福韦均为在进食状态下服用。不管恩曲他滨替诺福韦是随高脂肪或是清淡饮食服用，恩曲他滨的全身暴露量（AUC和Cmax)均不受影响。 特殊人群 恩曲他滨：服用恩曲他滨后，未发现与种族相关的药代动力学差异。 富马酸替诺福韦二吡呋酯：除了高加索人以外，没有足够的种族和民族数据能够充分判断这些人群之间服用富马酸替诺福韦二吡呋酯后可能存在的药代动力学差异。 性別 在男性和女性受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学相似。 儿童患者 对于12岁以下或体重低于35 kg (低于77 lb)的儿童患者，不应使用恩曲他滨替诺福韦。 恩曲他滨:在年龄13〜17岁、接受剂量为每日6 mg/kg至最高240 mg 口服溶液或一粒200 mg 胶囊的27例HIV-1感染的儿童受试者中，对稳态的恩曲他滨药物代谢动力学进行了测定；在本年 龄组中，27位受试者中有26位接受200 mg恩曲他滨胶囊。平均（士标准差）和AUC分别为 2.7 ± 0.9 %/11^和12.6 ±5.4 Hg*hr/mL。年龄在12岁（含）至18 (不含）岁以下的儿童受试 者所达到的暴露量和成人接受每日一次200 mg所达到的暴露量相似。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:在8例HIV-1感染的儿童受试者（12岁（含）以上、18岁以下） 中对稳态的替诺福韦药物代谢动力学进行了评估。平均（±标准差）C_和AUCtau分别为0. 38 士 0. 13 Hg/mL和3. 39 士 1.22ug•hr/mL。每日口服300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的儿童患者所到达的 替诺福韦暴露量和每日接受300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的成人所达到的暴露量相似。 老年患者 未在老年患者（65岁（含）以上）中充分评价恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学。 肾功能受损患者 在肾功能受损受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学发生改变（参见【警告】）。在肌酐清除率小于50 mL/min的成人受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的Cmax和AUC0-∞均增加。对肌酐清除率为30至49 mL/min的成人患者，建议调整恩曲他滨替诺福韦的给药间隔。对于肾功能受损的儿童患者，没有提供建议剂量的数据。肌酐清除率小于30 mL/min以及晚期肾病且需要透析的患者禁用恩曲他滨替诺福韦（参见【用法用量】）。 肝功能受损患者 在中度到重度肝功能受损的非HIV感染受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg单次给药 后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与肝功能无受损受试者比较，肝功能受损受试者的替诺福韦药代动力学无实质性改变。尚未在肝功能受损受试者中开展恩曲他滨替诺福韦或恩曲他滨的药代动力学研宄。但是，由于恩曲他滨并非主要通过肝酶代谢，因此肝功能受损对其影响是有限的。

片剂

200mg的恩曲他滨,300mg的富马酸替诺福韦二吡呋酯

本品包裝在带有防儿童开启式瓶盖的高密度聚乙烯瓶内。每瓶内装 30 片薄膜包衣片及一袋硅胶干燥剂。 如果瓶盖上的封条损坏或丢失，请勿服用。

30℃以下保存。

1579.50元起

48个月

J05AR03

国药准字HJ20200025,H20171147