迪赛诺生物 齐多夫定胶囊说明书

Zidovudine Capsules

齐多夫定

本品主要成份为齐多夫定，其化学名为3’-叠氮-3’脱氧胸腺嘧啶核苷。 分子式：C₁₀H₁₃N₅O₄ 分子量：267.24

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末。

齐多夫定胶囊与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人和儿童。 由于齐多夫定显示可降低HIV的母-婴传播率，齐多夫定亦可用于HIV阳性怀孕妇女及其新生儿。

1.成人用药剂量 口服，本品与其他抗逆转录病毒药物合用的推荐剂量为每日500或600mg(5粒或6粒)，分2~3次给药。另外，一些研究结果表明，每日1000mg(10粒)，分次给药的方案是有效的。每日低于1000mg(10粒)剂量的齐多夫定对HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。 2.用于预防母-婴传播的剂量 下列齐多夫定的剂量已证实有效：口服，本品用于妊娠妇女(孕周>14周)的推荐剂量是每日500mg(每次1粒，每日5次)至开始分娩。在生产期间齐多夫定需静脉给药2mg/kg，给药时间为1小时以上。随后继续静脉注射1mg/kg/每小时至脐带结扎。 新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服溶液。每6小时服药一次。生后12小时内开始给药并持续服至6周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药一次，每次给药时间大于30分钟。 此外，泰国疾病控制中心研究表明，对于妊娠36周妇女的齐多夫定推荐剂量为300mg(3粒)，每日二次口服至开始分娩。随后口服齐多夫定300mg(3粒)每三小时一次从分娩开始至生产结束，这也是可以选择的剂量。 3.血液系统不良反应患者的剂量调整 对于血红蛋白水平降至7.5g/dl(4.65mmol/L)~ 9g/dl(5.59mmol/L)或中性粒细胞计数降至0.75×109~1.0×109/L的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。 4.肾功能损害者的用药剂量 与健康人相比，晚期肾衰患者齐多夫定的血浆峰浓度高出50%，系统暴露(以齐多夫定浓度-时间曲线下面积表示)增加100%，而半衰期无明显改变。肾功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代谢物的贮积，该代谢物无毒性作用。晚期肾衰患者每日使用300~400mg(3~4粒)为合适的剂量。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。对于进行血液透析及腹膜透析的晚期肾病患者，推荐剂量为每6~8小时100mg(1粒)。 5.肝功能受损者的用药剂量 从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

随着疾病进展，不良反应增加，应该仔细监护病人，特别是当疾病进展时。 1、骨髓抑制：本品给予骨髓功能不好、粒细胞<1000个/mm3或血红蛋白<9.5g/dl的人时应加小心。对严重AIDS病人，贫血、中性粒细胞减少也是最明显的不良反应。已有报导与用本品有关的全血细胞缺乏性贫血，大部分人停药后可以恢复。但是，在本品单独给药或合用给药时发现明显贫血，需要调整剂量，停药和/或输血。 对给予本品的进展性HIV病人要经常进行血细胞计数，对HIV感染早期或无症状病人，要间断性计数血细胞，如发生贫血或中性粒细胞缺乏，应作剂量调整。 2、肌病：与HIV疾病相类似的心肌病与心肌炎与本品长期用药有关。 3、乳酸中毒/严重肝脂变性肿大：已有报导使用核苷类似物抗逆转录病毒药，偶发致死性乳酸中毒及发生肝脂肪变性肥大，使用本品的病人出现呼吸加快、或呼吸减慢、血清碳酸氢根水平下降症状时要考虑酸中毒。在这些情况下，应暂停给药直至酸中毒被排除。对肥胖妇女，伴有肝肿大、肝炎及其它肝病患者使用本品更应多加注意随访。进展性肝肿大及不明病因的代谢/乳酸中毒病人应停药。 4、其它不良反应：在临床中发生几起严重不良事件，偶见胰腺炎、过敏、高胆红素血症、肝炎、血管炎及癫痫，这些症状除过敏外，均与疾病本身有关。 全身：腹痛、背痛、胸痛、寒颤、唇肿、发热、感冒症状、心血管症状、头晕、血管扩张。 胃肠道：便秘、腹泻、吞咽困难、舌肿、腹胀、肛门出血。 口腔：齿龈出血、口腔溃疡。 血液淋巴：淋巴腺病变。 肌肉骨骼：关节痛、肌痉挛、震颤。 精神：焦虑、混乱、抑郁、头晕、情感脆弱、敏锐力缺失、紧张、共济失调、嗜睡、眩晕。 呼吸：咳嗽、呼吸困难、鼻衄、嘶哑、咽炎、鼻炎、鼻窦炎。 皮肤：痤疮、皮肤与指甲色素沉着、荨麻疹、出汗、瘙痒。 特殊感官：弱视、畏光、味觉异常、听力丧失。 泌尿系统：多尿、尿频、尿急、排尿困难。

本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成分过敏者。 本品禁用于中性粒细胞计数异常低下(0.75×109/L)者或血红蛋白水平异常低下(7.5g/dl或4.65mmol/L)者。

应提醒患者注意其同时应用的其它药物的不良反应。 应告诫患者该药尚未被证明能预防HIV通过性接触或血液污染的传播。 齐多夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在着与免疫抑制相关疾患的危险，如条件致病菌所致感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的发生机率，但证据尚不够充分。对于HIV感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫多定治疗的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的机率尚不清楚。 应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防HIV的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。 应用本品时，应特别注意血液学不良反应。对于晚期HIV感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血(通常于用药6周后出现，有时出现较早)，中性粒细胞减少(通常于用药4周后出现，有时出现较早)及白细胞减少(通常继发于中性粒细胞减少)等不良反应。这些现象常见于高剂量(1200~1500mg/日)和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期HIV患者，应仔细监测血液学参数。对于晚期HIV病患者，建议治疗开始后的3个月内，至少每2周查一次血常规，3个月后，至少每月检查一次。对于先前骨髓储备量少的患者，用药时应特别小心，起始剂量应降低。 对于早期HIV感染患者(通常骨髓功能储备较好)，血液学不良反应的发生率较低，根据患者的整体情况，可适当降低血常规的监测频率，例如可每1~3月一次。血红蛋白低于基础水平25%，中性白细胞数低于基础水平50%时，应增加检查次数。出现严重贫血或骨髓抑制时，如血红蛋白水平低于7.5g/dl(4.65mmol/L)~9g/dl(5.59mmol/L)或中性粒细胞计数低至0.75×109~1.0×109/L，则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药(2~4周)以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量两周内，骨髓得到恢复。对于出现重症贫血的患者，在进行剂量调整的同时，应予以输血治疗。 应用本品时，应特别注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有报道单独或联合应用抗逆转录病毒核苷酸类似物治疗HIV感染，包括齐多夫定，会出现乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的严重不良反应。大多数病例出现于女性患者。对于任何接受齐多夫定的患者均应给予上述警告，特别是具肝脏疾患已知危险因素的患者。对于在用齐多夫定治疗的患者，如在临床上或试验室检查中出现乳酸酸中毒或肝毒的征象，则应停止用药。 应用本品时，应注意对于驾驶和机械操作能力的影响。目前尚无齐多夫定对驾驶及操作能力影响的研究报道。从该药的药理学特性无法进一步推测该药对上述行为的影响。然而，当评估患者驾驶或操作机械的能力时，应虑及患者临床状况及齐多夫定的不良反应谱。

使用剂量超过50g的成人与儿童事件均有报导，均不是致命性的。这些报导的事件是自发的或诱导的恶心、呕吐。血液变化短暂不严重，一些病人出现非特异性中枢神经系统症状如头痛、头晕、困倦、乏力与神志不清。一35岁男性一次服用36g本品，3小时后出现癫痫发作，因未发现其它病因，可能系药物所致。所有的病人都恢复，未留下后遗症。血液透析或腹膜透析对本品的排泄无影响，但其代谢物GZDV排泄增加。

妊娠期妇女应权衡利弊慎用。 哺乳期妇女授乳期间应停止用药。 尚不明确。尚不明确。

C级：

1、与Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果这些病人需联合用药，剂量应减少或者停用其中的一种或两种药物以减轻肝脏毒性，联合用药患者应经常进行包括血红蛋白、红细胞压积、白细胞分类与计数等的检查。 2、与α-干扰素合用：与α-干扰素合用出现血液毒性已有报导，与联合应用Ganciclovir一样，如有必要需减小剂量或停用其中的一种或两种药物，应经常监测血液学参数。 3、骨髓抑制药/细胞毒性药物：本品与能影响RBC、WBC计数或细胞毒性药物合用有增加血液毒性的危险。 4、丙磺舒：丙磺舒通过抑制葡萄醛酸和/或降低肾脏对本品的排泄导致本品血药浓度升高的资料还很有限。一些病人合用丙磺舒出现感冒样症状包括肌肉痛、不适、发热或皮疹。 5、苯妥因：有报导服用本品的病人苯妥因血药浓度较低，但其中有一例升高，但是在12名HIV阳性的自愿者在每4小时服用300mg本品情况下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。 6、美沙酮：在一药代动力学研究中，9例HIV阳性患者接受美沙酮(30～90mg/日)同时用本品(每4小时200mg)，给药14天，未见美沙酮药代动力学变化，美沙酮维持量也未作调整，其中有4名病人，平均AUC提高了两倍，五名病人，情况与对照组相同。这一现象确切的机制及临床意义尚不明确。 7、氟康唑：与氟康唑合用，可影响本品的清除率与代谢，在一药代动力学相互作用研究中，12名HIV阳性男性接受本品200mg每8、小时单独或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC(74%，范围8%～173%)，半衰期延长(128%，范围-4%～189%)，临床意义尚不明确。 9、Atolaquone：14名HIV感染志愿者每12小时服用Atovaquone片750mg，同时每8小时同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，导致血浆本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代谢物比例从平均4.5下降至3.1。本品对Atovaquone的代谢却无影响。 10、壬二酸：6名HIV感染者每8小时服壬二酸250mg(n=5)或500mg(n=1)同时每4小时服本品100mg。结果本品的AUC升高78±61%，血浆GZDV 的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期没有变化，这一结果提示壬二酸可能通过抑制首过效应增加了本品的生物利用度，尽管临床意义还不明确，两药合用应密切监视可能出现的不良作用。本品对壬二酸的药代动力学没有改变。 12、其它药物：单剂本品与利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平对多次本品给药的影响还不清楚，影响DNA复制的一些核苷类似物如利巴韦林在体外试验中，拮抗本品的抗病毒活性，应避免与这样的药物合用。

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86900648000076

齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3’-羟基(-OH)被叠氮基(-N3)取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定5’-三磷酸酯(AztTP)。AztTP通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷5’-三磷酸酯(dTTP)和嵌入病毒DNA来抑制HIV逆转录酶。嵌入的核苷类似物中3’-羟基的缺失，可阻断使DNA链延长所必须的5’~3’磷酸二酯键的形成，从而使病毒DNA合成终止。活性代谢物AztTP还是细胞DNA聚合酶-α和线粒体聚合酶-γ的弱抑制剂，据报道可嵌入到体外培养细胞的DNA中。体外HIV对齐多夫定的敏感性与临床治疗反应之间的关系尚在进一步研究中，由于体外敏感试验尚未标准化，故实验结果受方法学因素的影响差异较大。据报道，从长期接受齐多夫定治疗患者体内分离出来的HIV在体外实验中对齐多夫定的敏感度有所降低。目前的研究结果表明，相对于晚期HIV感染，早期HIV感染患者体外实验中HIV对齐多夫定敏感度下降的机率高，幅度大。 病毒对齐多夫定敏感的降低和对齐多夫定耐药株的出现限制了临床单药治疗的应用。体外试验表明，齐多夫定与拉米夫定联合应用时，本已对齐多夫定耐药的病毒株可因对拉米夫定耐药性的出现而恢复对齐多夫定的敏感性。并且在体内试验中，临床有证据显示齐多夫定与拉米夫定的联合应用可延迟对齐多夫定耐药性在抗-逆转录病毒的病人中的出现。有研究结果显示，齐多夫定与许多其它抗HIV制剂，特别是拉米夫定，去羟肌苷及α干扰素有疗效叠加效应或协同作用，可更有效地抑制HIV在细胞培养中的复制。尽管如此，体外试验表明，三种核苷类似物或两种核苷类似物加一种蛋白酶抑制剂较比一种或两种药物联合使用，可更有效地抑制HIV-I诱导的细胞病变。国际上认可的指导原则(疾病控制和预防中心―1998年6月)，推荐在意外暴露于HIV感染的血液事件中如：针刺伤，应立即给予齐多夫定和拉米夫定联合治疗(在1~2小时内)。在高危情况下， 还应包括蛋白酶抑制剂。建议抗逆转录病毒预防持续4周。没有关于暴露后预防的对照临床研究且支持数据有限。尽管立即给予抗逆转录病毒制剂治疗，HIV感染仍有可能会发生。

重复给药毒性：大鼠连续灌服本品6个月，剂量为500mg/kg/日(血药浓度相当于临床剂量下的100倍)时，动物出现贫血。猴连续给与本品3个月或6个月，34~300mg/kg/日组动物出现贫血，给药6个月时可见骨髓变化及末梢红细胞形态轻微变异。 遗传毒性：齐多夫定对小鼠5178Y/K+/-淋巴细胞有致突变性，体外细胞转化试验结果阳性，对体外培养的人淋巴细胞有致断裂作用，多次给药的小鼠和大鼠微核试验结果阳性。单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果阴性。生殖毒性：雌雄大鼠给予本品剂量为成人常用剂量的7倍(以体表面积计)时，对生育力(受孕率)未见影响。大鼠和家兔给予本品500mg/kg/日未见致畸作用。大鼠给予本品150mg/kg/日或450mg/kg/日导致胚胎毒性，表现为吸收胎增加。该试验中大鼠的血药峰浓度为临床推荐剂量的(每4小时100mg)下人血浆稳态峰浓度的66~226倍，家兔为12~87倍。在体外小鼠受精卵细胞试验中，本品给药产生剂量依赖性的胚泡形成减少。在另一项致畸试验中，大鼠给予本品3000mg/kg/日(接近大鼠灌服半数致死量3683mg/kg)，导致明显的母体毒性和胎仔畸形增加。这一剂量的血药 峰浓度是人血药峰浓度的350倍(其AUC约为人每日给予600mg时的300倍)，本试验在600mg/kg/日以下剂量未见致畸作用。 在一项HIV感染孕妇上进行的随机、双盲、安慰剂对照中，本品和安慰剂组的母亲所产婴儿的先天畸形发生率相似。 致癌性：小鼠和大鼠分别给予本品三个剂量(每组雌、雄各60只)，开始时小鼠给药剂量为30、60、120mg/kg/日，大鼠剂量为80、220、600mg/kg/日，给药90天后，因小鼠出现贫血，剂量降至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高剂量组在给药91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。在小鼠试验中，19个月后，高剂量组7只动物出现阴道肿瘤(5例非转移性鳞状细 胞癌、1例鳞状细胞乳头状瘤、1例鳞状息肉)，中剂量组1只动物的阴道出现迟发性鳞状细胞乳头状瘤。低剂量组动物未见阴道肿瘤。在大鼠试验中，给药20个月后高剂量组出现两例非转移性阴道扁平细胞癌，中、低剂量组动物未见阴道肿瘤。两种动物的不同性别中均未见其他肿瘤。在发生肿瘤的剂量下，小鼠和大鼠的药物暴露量(以AUC计)，分别为临床推荐剂量(每4小时100mg) 人体暴露量的3倍和24倍。 在小鼠还进行了两个特殊的致癌试验。一个试验从母鼠妊娠第10日起给予本品20mg/kg/日或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持续给药至产后24个月。该试验齐多夫定的暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量的3倍。给药24个月后，可见(仔鼠)阴道肿瘤发生率增加，肝、肺等其它器官未见肿瘤发生率增加。这些发现与小鼠经口给药的标准致癌性试验结果一致。在第二项 试验中，孕鼠在妊娠第12~18天给予齐多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日(以未妊娠时体重计，约为1000mg/kg，以足孕时体重计，约为450mg/kg)，结果高剂量组仔鼠肺、肝及雌性生殖道肿瘤发生率增加。尚不清楚啮齿类动物致癌症性试验的结果对人类肿瘤的发生有多大的预见性。

1、成人药代动力学 齐多夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂量水平下，其生物利用度均可达到60~70%。在一项I期临床研究，每4小时口服齐多夫定(溶液剂)5mg/kg，其血浆稳态峰值浓度(Cssmax)及血浆稳态谷值浓度(Cssmax)的均值分别为7.1及0.4μM/L(或1.9及0.1μg/ml)。一项生物等效性的研究结果显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg，其Cssmax及Cssmax的均值分别为4.5μM/L(或1.2μg/ml)及0.4μM/L(或0.1μg/ml)。 有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均整体清除率为27.1ml/min/kg，平均表观分布容积为1.6L/kg体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。 齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢物均为5’-葡萄糖苷酸齐多夫定，约50~80%的该药以此代谢产物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为3’-氨基3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(AMT)。 对于肝、肾功能受损的患者，齐多夫定药物代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。 2、儿童药代动力学 对于5个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠道吸收良好，其生物利用度为60~74%，平均65%。口服齐多夫定(溶液剂)120ml及180ml/m2，CCssmax分别为4.45μM/L(1.19μg/ml)及7.7μM/L(2.06μg/ml)。 静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为1.5小时及30.9ml/min/kg。主要代谢产物为5’-葡萄糖苷酸(衍生物)，静脉给药后，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，这表明肾小管的分泌功能活跃。 对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。 3、妊娠药代动力学 本品的药代动力学在一项由8名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续被动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度，与产时母体血浆浓度基本相同。 4、分布 用药2~4小时后，成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘，并可在羊水及胎儿血中检出。齐多夫定曾在精液和乳汁中检出。对于儿童，口服给药0.5~4小时以后，齐多夫定脑脊液浓度/血浆浓度的均值分别为0.52~0.85。在静脉注射治疗输注1小时后的1~5小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为0.24。 齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低(34~38%)，目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。 中国人：采用液相色谱-串联质谱法测定18名中国健康成年男性志愿者单次服用本品200mg(100mg×2粒)后的药代参数为：Cmax1306±882ng/ml、Cmax0.63±0.38h、t1/21.63±0.27h、AUC0-t1573±477ng•h/ml、AUC0-∞1603±488ng•h /ml。

胶囊剂

0.1g

高密度聚乙烯瓶(铝膜封口)。

遮光，密闭保存。

暂定一年。

J05AF01

国药准字H20050844

国家基本药物目录;国家基本医疗保险和工伤保险药品