恒瑞医药 注射用醋酸卡泊芬净说明书

Caspofungin Acetate for Injection

醋酸卡泊芬净

本品主要成分为醋酸卡泊芬净 化学名称：1-[(4R，5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10，12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0 二乙酸盐 分子式：C₅₂H₈₈N₁₀O₁₅·2C₂H₄O₂ 分子量：1213.42 辅料：蔗糖，甘露醇，冰醋酸和氢氧化钠(少量用于调节PH值)。

本品为白色或类白色冻干块状物。

本品适用于成人患者和儿童患者（三个月及三个月以上）： 1.经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染。 2.治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

成人患者：当本品与具有代谢诱导作用的药物依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予每日剂量70mg。 肝脏功能不全的病人 对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分5至6)的成人患者无需调整剂量。但是对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分7至9)的成人患者，推荐在给予首次 70mg负荷剂量之后，根据药代动力学数据将本品的每日剂量调整为35mg。对严重肝脏功能不全(Child-Pugh 评分大于9）的成人患者和任何程度的肝脏功能不全儿童患者，目前尚无用药的临床经验。 儿童患者 在儿童患者（3个月至17岁）中，本品需要大约1小时的时间经静脉缓慢地输注给药。儿童患者（3个月至17岁）的给药剂量应当根据患者的体表面积（参见儿童用药说明，Mosteller1公式）。对于所有适应症，第1天都应当给予70mg/㎡的单次负荷剂量（日实际剂量不超过70mg），之后给予50mg/㎡的日剂量（日实际剂量不超过70mg）。疗程可以根据适应症进行调整，各类适应症的疗程在成人中都有表述（参见成人患者用药的一般建议）。

其中包括皮疹、颜面肿胀、瘙痒、温暖感或支气管痉挛。 不良事件的发生： 肝胆：罕见的肝脏功能失调 心血管：肿胀和外周浮肿 实验室异常：高钙血症 已报告与药物有关的其它实验室检查异常有：低白蛋白、低钾、低镁血症、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、中性白细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间延长、血清总蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间延长、低钠、尿中白细胞增多以及低钙。 儿童患者 在儿童患者中，其他报告的药物相关的实验室检查异常结果为低钾、低镁血症、血糖增高、磷降低、磷增加和嗜酸性粒细胞增多。

对本品中任何成份过敏的病人禁用。

本品使用过程中有出现过敏反应的报道。如果出现过敏症状，应停止使用本品治疗并进行适当的处理。已报告的可能由组胺介导的不良反应，包括皮疹、面部肿胀、血管性水肿、瘙痒、温暖感或支气管痉挛，可能需要停止使用本品治疗和/或进行适当的处理。 已在健康的成人受试者和成人患者中评价过本品与环孢霉素合用的情况。一些健康成人受试者在接受两次剂量为3 mg/kg 的环孢霉素且同时使用本品治疗后，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)出现不到或等于3倍正常上限(ULN)水平的一过性升高。但停药后又恢复正常。当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线下面积(AUC)会增加大约35%；而血中环孢霉素的水平未改变。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件。在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象事先预期的一样，肝酶异常经常发生；然而，没有患者ALT的升高被认为与用药有关。5名患者AST的升高被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各种原因引起的实验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，也可能有其他原因。在前瞻性的侵袭性曲霉病和同情使用的研究中，6名成人患者同时使用本品和环孢霉素2至56天不等，没有发现患者肝酶升高的情况。所有这些结果显示当可能的益处超过可能的风险时可以将本品给予接受环孢霉素治疗的患者使用。

临床研究中，已使用过的最大剂量为210mg，这一剂量曾在6名成人健康受试者中单次给予过，耐受良好。另外，每日100mg连续给予21天曾在15名成人健康受试者使用过，结果耐受良好。卡泊芬净不能由透析清除。

孕妇 目前尚无有关妊娠妇女使用卡泊芬净的临床资料。在大鼠中，当给母鼠每天5mg /kg的中毒剂量时，卡泊芬净导致了胎鼠体重下降，并使头颅和躯干不完全骨化的发生率上升。另外，在此剂量下，大鼠中颈肋的发生率升高。动物试验发现，卡泊芬净能穿过胎盘屏障。 除非一定必要，本品不得在妊娠期间使用。尚不清楚本药物是否能由人类乳汁排出。因此接受本品治疗的妇女不应哺乳。充分并且良好对照的成人研究结果、儿童患者的药代学数据以及在3个月至17岁儿童患者中开展的关于以下适应症（参见适应症）的前瞻性研究数据，支持了本品在3个月至17岁的儿童患者中的安全性和有效性： ·对于发热，中性粒细胞减少症并怀疑为真菌感染的患者进行经验治疗。 ·治疗中性粒细胞减少症或非中性粒细胞减少症患者的侵袭性念珠菌病，包括念珠菌血症。 ·治疗食道念珠菌病。 ·治疗难治性或对其它疗法不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者。 有关本品有效性和安全性的前瞻性临床试验，在新生儿和3个月以下婴儿中尚缺乏充分研究。 本品尚未在儿童中对由念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎进行研究。本品作为儿童患者侵袭性曲霉菌病的初始治疗，也未进行研究。与健康年轻男性相比，健康老年男性和女性（65岁或65岁以上）的血浆卡泊芬净浓度略有升高（AUC大约升高28%）。在经验治疗或侵袭性念珠菌病治疗的病人中，也发现老年人相对于年轻人因年龄差异产生的同样的影响。老年病人（65岁或以上）无需调整药物剂量。

C级：

体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450(CYP)系统中的任何一种酶都不抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物。 在两项成人临床研究中发现，环孢霉素(4mg/kg一次给药或3mg/kg两次给药)能使卡泊芬净的AUC增加大约35%。AUC增加可能是由于肝脏减少了对卡泊芬净的摄取所致。本品不会使环孢霉素的血浆浓度升高。当本品与环孢霉素同时使用时，会出现肝酶ALT和AST水平的一过性升高。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件（见注意事项）。 在成人健康受试者中进行的临床研究显示，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响。本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响。 本品能使成人健康受试者他克莫司(FK-506)的12小时血浓度(C12hr)下降26%。对于同时接受这两种药物治疗的病人，建议对他克莫司的血浓度进行标准的检测，同时适当地调整他克莫司的剂量。 两项成人健康受试者药物相互作用的临床研究显示利福平既诱导又抑制卡泊芬净的消除，稳态显示净诱导作用。在其中一项研究中，同一天开始给予利福平和卡泊芬净合用14天。在第二项研究中，单独给予利福平14天使其诱导作用达到稳态，然后再给予利福平和卡泊芬净合用14天。当利福平的诱导作用达到稳态时，卡泊芬净AUC或输注末浓度变化很小，但卡泊芬净谷浓度减少了约30％。利福平的抑制作用表现在当同一天开始使用利福平和卡泊芬净时，卡泊芬净血浆浓度在第一天有短暂的升高（AUC升高约60％）。当卡泊芬净加至已进行的利福平治疗中，没有发现这种抑制作用，卡泊芬净的浓度没有升高。另外，成人群体药代动力学检查的结果提示，当本品与其他药物清除诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平）同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降。目前取得的数据显示在卡泊芬净消除中的可诱导药物清除机理更象一种摄取转运过程，而不是代谢。因此，当成人患者同时使用本品与药物清除诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平时，应考虑给予本品每日70mg的剂量 (见用法用量)。 在儿童患者中，药代学数据的回归分析结果显示，联合使用地塞米松和本品可引起卡泊芬净谷浓度有临床意义的下降。这个结果提示儿童患者在诱导剂作用下的下降和成人类似。在儿童患者中，当本品和药物清除诱导剂，如利福平、依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合使用时，本品的日剂量可调整到70mg/㎡（日实际剂量不超过70mg）。

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醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽 （棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份---β（1,3）-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在β（1, 3）-D-葡聚糖。 体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对β(1,3)-D-葡聚糖 合成抑制剂检测的 标准药物 敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。

在小鼠和大鼠中，由静脉注射卡泊芬净，其LD₅₀大约介于25mg/kg至50mg/kg之间。 尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。 在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg时，也没有发现有遗传毒性。 体外活性 卡泊芬净对曲霉菌属（包括烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、构巢曲霉菌、土曲霉菌和白曲霉菌）和念珠菌属（包括白色念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、乳酒念珠菌、克鲁斯念珠菌、溶脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、皱褶念珠菌和热带念珠菌）具有体外活性。根据临床和实验室标准协会（CLSI，前称为国家临床实验室标准委员会[NCCLS]）方法M38-A2（适用于曲霉菌属）和方法M27-A3（适用于念珠菌属）的改良版进行了药敏试验。 卡泊芬净对于念珠菌属的解释标准（或折点）仅适用于使用CLSI微量肉汤稀释法M27-A3进行的试验，在24小时观察念珠菌生长被部分抑制，来确定最小抑菌浓度（MIC）。必须根据表1中提供的标准对使用CLSI 微量肉汤稀释法M27-A3获得的卡泊芬净MIC值进行解释。 尚没有建立使用欧洲抗菌药敏试验委员会（EUCAST）检测方法时，卡泊芬净对念珠菌属的折点。 对于曲霉菌属和其它丝状真菌，CLSI或EUCAST方法中尚未确定标准化药敏试验技术或解释折点。

成人临床研究的结果按照各自适应症陈述如下，其后为儿童临床试验结果。 侵袭性曲霉菌病 在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病(IA)的病人（年龄：18岁至80岁）进行了使用本品的安全性、耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它抗真菌治疗无效(采用其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受(肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其它急性反应）的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的，或者是很可能的。而患肺部以外曲霉菌病的病人其诊断都是确定的。病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg。平均持续的治疗时间为31.1天（范围：1至162天）。81%的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人，而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异基因骨髓移植。 由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少一剂本品治疗的病人中，有41%的病人(22/54)治疗有效。即所有体征和症状以及相关的放射学表现彻底消失(完全有效)或者出现有临床意义的改善(部分有效)。病情稳定、又未出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上本品治疗的病人中，有49%的病人（22/45）治疗有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，本品治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%（7/10）。 另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上述研究较好地匹配）的医疗记录进行了回顾，以便分析标准治疗（非研究性）的疗效。与本品在开放、无对照组设计的研究中的有效率41%(22/54)相比，既往标准治疗的有效率为17%(35/206)。多变量分析的结果显示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品 治疗将是有益的。 发热伴中性粒细胞减少病人中的经验性治疗 共1111名持续发热伴中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的治疗药为本品（用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mg）或两性霉素B脂质体（用药方式为3.0mg/kg/天）。合适入选的病人接受了恶性肿瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素治疗无效的中性粒细胞减少者（持续96小时小于500个细胞/mm³）和发烧者（>38.0℃）。病人接受治疗直至中性粒细胞恢复正常，治疗期最长28天。然而，已确诊为真菌感染的病人可以延长治疗期。如果病人对药物耐受良好，但在治疗5天后发烧仍持续和临床症状加重，可以将用药剂量提高至70mg/天（对本品而言）和5.0mg/kg/天（对两性霉素B脂质体而言）。总体有效要符合以下5个标准：(1) 成功治疗任何基线的真菌感染，(2)用药期或治疗结束7日内无复发的真菌感染，(3)治疗结束后存活7日，(4)没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药，(5) 在中性粒细胞减少期间发烧症状消退。总体看来，本品（33.9%）和两性霉素B脂质体（33.7%）一样有效【0.2%的差异（95.2% CI -5.6, 6.0）】。 儿童患者 两项在年龄为3个月至17岁的儿童患者中开展的前瞻性、多中心的临床试验对本品的安全性和有效性进行了评估。 第一项研究共募集了82名患者，年龄2至17岁，为随机化、双盲研究，作为儿童持续性发热和中性粒细胞减少症患者的经验治疗,以2:1的治疗方式（56名接受卡泊芬净，26名接受AmBisome）对本品（第1天给予70mg/m2负荷剂量，随后每日50 mg/m2 IV [每日不超过70 mg]）和AmBisome（每日3mg/kg IV）进行了比较。该研究的设计和有效性评价标准与在成人患者中的研究相似（参见XIXd.在发热性中性粒细胞减少患者中开展经验治疗的临床研究）。患者按危险类别分层（高危患者已行同种异体干细胞移植或患有复发性急性白血病）。两个治疗组均含有27%的高危患者。MITT分析结果显示，经过危险分层调整后的总成功率如下：本品为46.6% (26/56)，AmBisome为32.2% (8/25)。本品组和AmBisome组中高危患者的良好总应答率分别为60%（9/15）和0%（0/7）。 第二项研究为前瞻性、开放性、非对照研究，评估了卡波芬净在侵袭性曲霉菌病（作为挽救性治疗用药）的儿童患者（年龄在3个月至17岁）中的安全性和有效性。基于已确立的关于确诊或疑似感染的EORTC/MSG标准确定该研究的诊断标准；这些标准与成人研究中为各种适应症所采用的标准类似。同样，本研究中使用的有效性时间点和终点与对应的成人研究类似。所有患者在第1天接受了70mg/㎡负荷剂量的本品后，以每日一次50 mg/㎡ IV维持（每日不超过70mg）。在49名参与本品治疗的患者中，有48名进行了MITT分析。这48名患者中，10名患有侵袭性曲霉菌病。卡泊芬净治疗结束后，经过MITT分析，治疗良好应答率如下：侵袭性曲霉菌病为50% (5/10)。

单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现一个短时间的α相，接着出现一个半衰期为9至11小时的β相。另外还会出现一个半衰期为40-50小时的γ相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。大约75%放射性标记剂量的药物得到回收：其中有41%在尿中、34%在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少有排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高(大约97%)。通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地 代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(大约为给药剂量的1.4%）。原型药的肾脏清除率低。

注射剂

50mg

玻璃瓶，每盒1瓶。

未开封瓶的贮藏：密闭的瓶装冻干粉末应储存于2至8℃。

24个月

国药准字H20173019

国家基本医疗保险和工伤保险药品