曼月乐说明书

Levonorgestrel Intrauterine System

左炔诺孕酮

本系统主要成份为左炔诺孕酮。 化学名称：D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮 分子式：C₂₁H₂₈O₂分子量：312.4

左炔诺孕酮宫内节育系统（放置器）：本系统包括一 T 型体，T 型体的垂直干为白色至类白色筒状药物核心，外罩不透明膜，T 型体垂直干的下端有一个环，环上装有取出尾丝。T型体外套一半透明的套管，套管上有定位器，套管内有一推杆，推杆与手柄连接。本系统应无可见异物。

避孕 特发性月经过多，即非器质性病变引起的月经过多。

左炔诺孕酮宫内节育系统被放置于宫腔内，可维持 5 年有效。 体内溶解速率开始时约为 20μg/24h，5 年后约降为 10μg/24h。左炔诺孕酮在 5 年时间内的 平均溶解速率约为 14μg/24h。 按照放置说明正确放置左炔诺孕酮宫内节育系统，一年的失败率约为 0.2％，且 5 年累计失 败率约为 0.7％。

• 放置与取出/更换 育龄妇女，左炔诺孕酮宫内节育系统必须在月经开始的 7 天以内放入宫腔。更换新的左炔诺 孕酮宫内节育系统可以在周期的任何时间进行。该系统也可以在妊娠早期流产后立即放置。 产后放置应推迟至子宫完全复旧，最早不应早于分娩后 6 周。如果子宫复旧时间严重后推， 应考虑等待直至产后 12 周再放置。如果出现放置困难和/或在放置时或之后出现异常疼痛或 出血，应该立即进行体格检查和超声检查排除子宫穿孔。 推荐本系统只能由具有放置经验和/或已经对于本系统的放置经过了充分培训的医生及卫生 专业人员来操作放置。 可以用钳子夹住左炔诺孕酮宫内节育系统的尾丝轻柔牵拉取出。如果看不见尾丝，而系统是 在宫腔内，可以使用细的持物钳取出。这可能需要扩张宫颈管或其它外科介入手段。 该系统应在 5 年后取出。如果使用者希望继续使用同一方法，可以在取出的同时放入一个新 的系统。 育龄妇女如果不希望妊娠，只要仍然有月经周期，取出应该在月经期进行。如果是在月经周 期的中期取出该系统，而妇女在取出后一周内有性生活，则她有妊娠的危险，除非在取出后 当即放入一个新的系统。 取出左炔诺孕酮宫内节育系统后，需检查是否完整。当取出困难时，有激素套管滑过横臂并 将横臂隐藏在套管中的个别报导。对于此情况，只要可以确保该系统的完整性，无需进一步 进入宫腔探查。横臂上的结节通常防止激素套管从 T 型体上脱落。
• 使用/操作须知 左炔诺孕酮宫内节育系统以无菌包装供应，不得在放置前打开包装。打开的产品必须注意无 菌操作。若系统的密封的无菌包装有破损，则应予以丢弃。

在放置曼月乐后，大多数女性的月经模式会发生改变。月经后放置曼月乐后，在前90天内， 22%的女性出现出血时间延长，67%的女性出现不规则出血；在使用第一年结束时，上述比 例分别下降至3%和19%。同时，在前90天内，0%的女性出现闭经，11%的女性出现月经稀 发，而在应用第一年结束后分别升高至16%和57%。 在下表中总结了应用曼月乐时报告的药物不良反应（ADRs）的频率。将发生频率定义为非 常常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至<1/10）、不常见（≥1/1000 至<1/100）、罕见（≥1/10000 至 <1/1000）和未知。下表报告了不同 MedDRA 系统器官分类（MedDRA SOCs）的不良反应。 不良反应频率是指在适应症避孕和特发性月经过多/大量经血患者（包括 5091 名女性和 12101 女性年）开展的临床试验中所观察到的不良事件原始发生率。

使用了最适合的 MedDRA 术语来描述某一反应，其同义语或相关情况。 *该频率数据以排除哺乳女性的临床试验结果为基础。在一项在宫内节育器使用者中的大规 模、前瞻性、非干预队列研究中，哺乳女性或分娩后 36 周内进行放置操作的女性发生穿孔频率在分类上属于“少见”（见【注意事项】）。 如果放置有本系统的妇女发生带器妊娠，发生异位妊娠的相对风险性增加。 在性交过程中，性伴侣可能感觉到尾丝。 已报告以下 ADRs 与曼月乐的放置和取出操作相关：操作性疼痛、操作性出血、伴有头晕或 晕厥的血管迷走反应。操作可能促进癫痫患者突发发作。 在放置宫内节育器后，曾有败血症（包括 A 型链球菌败血症）的病例报告。可参见注意事 项项下。

·己知或怀疑妊娠； ·现患盆腔炎或盆腔炎复发； ·下生殖道感染； ·产后子宫内膜炎； ·过去3个月内有感染性流产； ·宫颈炎； ·宫颈发育异常； ·子宫或宫颈恶性病变； ·孕激素依赖性肿瘤； ·不明原因的异常子宫出血； ·先天性或获得性子宫异常，包括使宫腔变形的肌瘤； ·增加感染易感性的疾病； ·急性肝脏疾病或肝肿瘤； ·对该系统组成成份过敏。

左炔诺孕酮宫内节育系统向专家咨询后可以谨慎地使用，如有下列任何一种情况存在或使用 期间首次出现，应考虑取出该系统。 - 偏头痛、局灶性偏头痛伴有不对称的视力丧失或提示有短暂性脑缺血的其他症状； - 特别严重的头痛； - 黄疸； - 血压明显增高； - 严重的动脉性疾病如卒中或心肌梗死；左炔诺孕酮宫内节育系统可以谨慎地用于有先天性心脏病或有感染性心内膜炎危险的瓣膜 性心脏病的妇女。这些患者放置或取出 IUS 时应给予预防性的抗生素。 低剂量的左炔诺孕酮可能影响糖耐量，所以糖尿病妇女使用左炔诺孕酮宫内节育系统时应监 测血糖浓度。不过，一般来说对于使用本系统的糖尿病患者，无需调整治疗方案。 不规则出血可能会掩盖子宫内膜息肉或子宫内膜癌的一些症状和体征，对于这些病例应考虑 采取诊断性措施。 左炔诺孕酮宫内节育系统不是年轻未产妇的首选方法，也不适合重度子宫萎缩的绝经后妇 女。
医学检查/咨询 放置前，必须告诉妇女左炔诺孕酮宫内节育系统的效果、危险与不良反应。应作体格检查， 包括盆腔检查、乳腺检查及宫颈涂片。应该除外妊娠和性传播疾病，必须彻底治疗生殖道感 染。应确定子宫的位置和宫腔的大小。为了保证子宫内膜均匀地暴露于孕激素下、防止脱落 和达到最佳的效果，宫内节育系统的基准定位特别重要。因此，应认真遵循放置说明。因为 本系统放置技术与其他宫内节育器有所不同，应特别重视正确放置技术的培训。放置与取出 时可能会有一些疼痛与出血。手术可能诱发由于血管迷走神经反应而引起的晕厥，或在癫痫 患者中出现抽搐发作。 妇女在放置后 4－12 周必须随访检查，此后每年一次，或者如有临床需要可增加随访检查 的次数。 左炔诺孕酮宫内节育系统不适合作为性交后避孕方法。 因为在治疗的前几个月中不规则出血/点滴出血常见，所以推荐在放置左炔诺孕酮宫内节育 系统以前应排除子宫内膜病变。如果在长期的放置期间发生不规则出血，应采取适当的诊断 措施。
• 月经过少/闭经 育龄期妇女中，逐渐出现月经过少及闭经的使用者比例分别为 57％和 16％。如果自上次月经 期开始后停经 6 周应考虑妊娠的可能性。没有必要对闭经的使用者重复妊娠试验，除非有其 他妊娠征象。 • 盆腔感染 放置管有助于防止左炔诺孕酮宫内节育系统在放置过程中受到微生物的污染，并且左炔诺孕 酮宫内节育系统放置器的设计将感染的危险减到了最小。使用含铜宫内节育器时，盆腔感染发生率在放置后第一个月内最高，以后逐渐减少。某些研究提示，左炔诺孕酮宫内节育系统 使用者的盆腔感染率低于带含铜宫内节育器者。盆腔感染性疾病的已知危险因素是多个性伙 伴。盆腔感染可能导致严重的后果，可以损害生育并增加异位妊娠的危险。 与其他妇科操作或手术类似，严重感染或败血症（包括 A 型链球菌败血症）在放置宫内节育 器后可能发生，但是非常罕见。 如果妇女出现复发的子宫内膜炎或盆腔感染，或严重的急性感染，或经过几天的治疗没有好 转，则必须取出左炔诺孕酮宫内节育系统。 有感染可能时，即使缺乏感染症状，仍推荐做细菌学检查及监测。
• 脱落 任何宫内节育系统部分或全部脱落的症状包括出血或疼痛。然而，有时该系统可能从宫腔排 出而妇女没有注意到，导致失去避孕保护。部分脱落可能降低左炔诺孕酮宫内节育系统的有 效性。因为左炔诺孕酮宫内节育系统减少月经出血量，如果月经出血量增多，可能提示发生 脱落。 移位的左炔诺孕酮宫内节育系统必须取出。可以同时放置一个新的系统。 应当指导妇女如何检查左炔诺孕酮宫内节育系统的尾丝。 • 穿孔 宫内节育器可能会造成子宫体或宫颈穿孔或穿透，通常发生在放置时，且放置当时可能并未 发现。若宫内节育系统未放置于子宫的正确位置，则会降低避孕有效性，必须取出此类节育 系统。可能需要行外科手术。 一项在宫内节育措施使用者中的大型、前瞻性、非干预性、队列研究（ N=61,448 名女性）， 在总研究人群中，子宫穿孔发生率为 1.3 例每千次放置（95% CI:1.1 - 1.6）；曼月乐队列为 1.4 例每千次放置（95% CI: 1.1 - 1.8）；含铜宫内节育器队列为 1.1 例每千次放置（95% CI: 0.7 - 1.6）。 研究表明，放置时哺乳或分娩后 36 周内放置，两者均与子宫穿孔的发生风险增加有关（见 表 1)。这些风险因素与放置的宫内节育措施的类型无关。

尚未知有该方面影响。
• 异位妊娠 如果发生下腹痛——特别是伴有月经不来潮、或者原先闭经的妇女开始出血，应该考虑异位 妊娠的可能性。既往有异位妊娠、输卵管手术或盆腔感染病史的妇女，异位妊娠的危险较高。 曼月乐使用者的异位妊娠绝对风险低，因其使用者的总妊娠概率低于未使用任何避孕方法的 妇女。在一项观察期为一年的大型前瞻性非干预队列研究中，曼月乐队列的异位妊娠率为 0.02 每 100 妇女年。在临床试验中，曼月乐使用者的异位妊娠绝对发生率约为每年 0.1%。 该比率低于未使用任何避孕方法的妇女的发生率（每年 0.3-0.5%）。但是，放置本系统的妇 女发生带器妊娠时，发生异位妊娠的风险会有所增加。 • 尾丝丢失 检查时如果在宫颈处未能见到尾丝，必须除外妊娠。尾丝可能被牵入子宫或宫颈管内，下次 月经期可能又会出现。如果除外了妊娠，使用适当的器具轻轻地探查宫颈管，通常可以确定 尾丝的位置。如果找不到，应考虑宫内节育器脱落或子宫穿孔的可能性。可使用超声诊断以 确定该系统的正确位置。如果没有超声或者超声不清楚，可使用 X 线来定位左炔诺孕酮宫 内节育系统。 • 卵巢囊肿 因为左炔诺孕酮宫内节育系统的避孕作用主要取决于局部作用，育龄妇女常于排卵周期发生 卵泡破裂。有时卵泡闭锁延迟而卵泡生成继续进行。临床上不能将这些增大的卵泡与卵巢囊 肿相区分。约 7%的女性在应用曼月乐的过程中报告出现卵巢囊肿这一不良反应。这些卵泡绝 大多数没有症状，虽然某些可能伴有盆腔痛或性交痛。 对于大多数病例，卵巢囊肿在 2－3 个月的观察期内自发消失。如果没有消失，应继续超声 监测，并推荐采用其他的诊断/治疗措施。罕见情况下可能需要外科手术。 • 对驾驶和机械操作能力的影响 尚未知有该方面影响。
【肝损伤患者】 曼月乐禁忌用于患有急性肝脏疾病或肝脏肿瘤的女性（见【禁忌】）。 【肾损伤患者】 尚未在肾损伤女性中进行曼月乐相关研究。

不适用.

已确定了曼月乐在育龄女性中的安全性和疗效。尚无初潮前使用曼月乐的相关适应症。尚未在 65 岁以上的女性中对曼月乐进行研究。大约 0.1％的左炔诺孕酮通过乳汁转移给婴儿，但置入宫腔内的左炔诺孕酮宫内节育系统所 释放的剂量不太可能对婴儿造成危害。 没有观察到产后 6 周以后使用左炔诺孕酮宫内节育系统对婴儿的生长发育产生有害影响。也没有观察到单一孕激素方法影响乳汁的数量或质量。罕见报告应用左炔诺孕酮宫内节育系统的哺乳期妇女发生子宫出血左炔诺孕酮宫内节育系统不能用于已妊娠或可疑妊娠的情况（见【禁忌】）。如果妇女在使用左炔诺孕酮宫内节育系统期间发生妊娠，建议取出左炔诺孕酮宫内节育系统，因为任何宫内节育系统留置宫腔可能增加流产和早产的危险。取出左炔诺孕酮宫内节育系统或探查宫腔可能造成自然流产。如果不能很容易地取出宫内节育系统，可以考虑终止妊娠。如果妇女希望继续妊娠而该系统又不能取出，则应该将这些危险及婴儿早产的可能结果告知该妇女。必须密切监测该类妊娠过程。应该除外异位妊娠。应嘱咐妇女报告提示有妊娠并发症的所有症状， 如伴有发热的痉挛性腹痛。因为宫腔内给药，并且局部激素暴露，要考虑到胎儿有可能发生女婴男性化。由于左炔诺孕酮宫内节育系统避孕的高效性，对于使用左炔诺孕酮宫内节育系统情况下的妊娠结果的临床经验有限，但应告知妇女，迄今，还没有因持续使用左炔诺孕酮宫内节育系统至妊娠足月而引起出生缺陷的证据。

X级：X

孕激素的代谢可能受同时使用的已知能诱导药物代谢酶，特别是细胞色素P450酶系的物质的影响而增加，如抗惊厥药（例如，苯巴比妥，苯妥英，卡马西平）和抗感染药（如利福平，利福布汀，奈韦拉平，依法韦仑）。这些药物对左炔诺孕酮宫内节育系统的避孕有效性的影响还不明确，但因其作用机制是局部性的，故不认为会产生较大的影响。

Bayer Oy

86979543000153,86979543000122,86979543000108,86979543000115

左炔诺孕酮是一种抗雌激素活性的孕激素，在妇科学上有多种用途：如用作口服避孕药与激 素替代治疗中的孕激素成份，或单独用于避孕的仅含有孕激素的避孕药及皮下埋植剂。左炔 诺孕酮也可通过宫内释放系统在宫腔内给药。这样，由于激素直接释放进入靶器官，就可以 使用很低的日剂量。 左炔诺孕酮宫内节育系统在宫腔内主要发挥局部孕激素作用。子宫内膜的高左炔诺孕酮浓度 下调了子宫内膜雌激素和孕激素受体，使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性，从而发 挥强力的内膜增生拮抗作用。使用左炔诺孕酮宫内节育系统期间，可以观察到内膜的形态学 变化和微弱的局部异物反应。宫颈粘液变粘稠阻止了精子通过宫颈管。子宫和输卵管的局部内环境抑制了精子的活动与功能，防止了受精。在某些妇女中，排卵亦受到抑制。 月经类型是左炔诺孕酮直接作用于子宫内膜的结果，而并不反映卵巢周期。出血类型不同的 妇女在卵泡发育、排卵或雌二醇和孕酮产生方面并无明确的不同。在对抗子宫内膜增生的过 程中，使用的最初几个月出现点滴出血的可能性增加。然后，在左炔诺孕酮宫内节育系统使 用期间，由于对子宫内膜很强的抑制作用，使月经出血持续时间及出血量减少。月经血量减 少常常发展为月经过少或闭经。即使左炔诺孕酮宫内节育系统的使用者出现闭经，卵巢功能 仍是正常的，雌二醇水平也维持不变。 左炔诺孕酮宫内节育系统可以有效地用于特发性月经过多的治疗。月经过多的妇女在使用左 炔诺孕酮宫内节育系统 3 个月后，月经失血量减少 62%－94％，在使用曼月乐 6 个月后时 的月经失血量减少 71%－95％。与子宫内膜消融术或切除术相比，在两年中减少月经失血 量方面，证实曼月乐具有相同的疗效。对于因粘膜下肌瘤引起的月经过多可能疗效欠佳。出 血减少增加了血红蛋白的浓度。左炔诺孕酮宫内节育系统还可缓解痛经。 在连续口服或是透皮雌激素治疗期间，应用左炔诺孕酮宫内节育系统可以得到同样好的防止 内膜增生的疗效。单纯雌激素治疗下观察到的增生率可达 20％。在使用左炔诺孕酮宫内节 育系统的 634 名围绝经期妇女和绝经后妇女的临床研究中，在一到五年的观察期中未观察 到有内膜增生。

临床前安全性资料 基于左炔诺孕酮的安全性药理学、毒性、遗传毒性以及致癌可能性的研究，临床前安全性评价结果显示其对人体不存在特别危害。左炔诺孕酮是一种众所周知的具有抗雌激素活性的孕激素。已有大量资料阐明了全身给药后的安全性。一项对猴子子宫腔内给予左炔诺孕酮12个月的研究肯定了它的局部药理作用和良好的局部耐受性，并且无全身毒性征象。兔子子宫腔内给予左炔诺孕酮后未见胚胎毒性。本系统的激素储库的弹性体组成成份，聚乙烯材料以及弹性体与左炔诺孕酮的联合体的安全性评估，并根据两者标准的体外、体内遗传毒理学测试系统评价和在小鼠、豚鼠、兔子与体外检测系统的生物相容性试验，均未显示本系统有生物不相容性。

在5个主要的临床试验中研究了3330名妇女使用左炔诺孕酮宫内节育系统的避孕有效性。1年的失败率(Pearl Index)约为0.2%，5年的累计失败率约为0.7%，失败率也包括了由于未发现左炔诺孕酮宫内节育系统排出导致的怀孕以及穿孔。在有超过17000名妇女使用左炔诺孕酮宫内节育系统的一项大型上市后研究中，也观察到类似的避孕效应。由于左炔诺孕酮宫内节育系统不要求使用者每日摄取，“典型使用”的妊娠率与对照临床研究(“完美使用”)相似。 使用左炔诺孕酮宫内节育系统不影响以后的生育力。约有80%希望妊娠的妇女在取出系统后12个月内受孕。

曼月乐的活性成分为左炔诺孕酮。左炔诺孕酮直接释放至子宫腔内。左炔诺孕酮初始的体内 释放速率约为 20 μg/24 小时，在 5 年后下降至 10 μg/24 小时。
吸收 根据血药浓度测定结果，放置后，左炔诺孕酮直接释放至子宫腔内，不存在延迟。在子宫腔内较高的局部药物暴露量使得从子宫内膜至子宫肌层形成较强的浓度梯度（子宫内膜至子宫 肌层的浓度梯度> 100 倍），血清中左炔诺孕酮浓度较低（子宫内膜至血清中的浓度梯度>1000 倍）。
分布 左炔诺孕酮与血清白蛋白非特异性结合，与 SHBG 特异性结合。循环中的左炔诺孕酮约有 1-2%以游离甾体形式存在，42-62%与 SHBG 特异结合。在左炔诺孕酮宫内节育系统的使用 过程中，SHBG 浓度会有下降。相应地，与 SHBG 结合的比例会在使用中下降，而游离形式 的比例则升高。左炔诺孕酮的平均表观分布容积约为 106 L。 置入左炔诺孕酮宫内节育系统之后，即可在血清中检出左炔诺孕酮。由于释放率的下降，在 体重 55 kg 以上的育龄妇女中，左炔诺孕酮的中位血清浓度从 6 个月时的 206 pg/ml（第 25 至 75 百分位值：151 pg/ml 至 264 pg/ml）下降到 12 个月时的 194 pg/ml（146 pg/ml 至 266 pg/ml），到 60 个月时则降为 131 pg/ml（113 pg/ml 至 161 pg/ml）。 已证明体重和血清中 SHBG 浓度可影响全身的左炔诺孕酮浓度，即低体重和/或高 SHBG 浓 度可升高左炔诺孕酮浓度。在低体重育龄女性（37 至 55 kg）中，血清中左炔诺孕酮的浓度 中值约升高 1.5 倍。
生物转化 左炔诺孕酮广泛代谢。血浆中的主要代谢物是未结合及结合形式的 3α, 5β-四氢左炔诺孕酮。 根据体外及体内研究结果，CYP3A4 是左炔诺孕酮代谢的主要相关酶；CYP2E1、CYP2C19 和 CYP2C9 可能也有涉及，但程度较小。
消除 左炔诺孕酮自血浆中的总清除率约为 1.0 ml/min/kg 。只有痕量的左炔诺孕酮以原型排泄。 代谢物经由粪便和尿液排泄，二者的排泄比率大致等于 1。排泄半衰期主要取决于代谢物， 约为 1 天。
线性/非线性 左炔诺孕酮的药代动力学依赖于自身受雌激素和雄激素类影响的 SHBG 浓度。在使用曼月 乐期间，发现 SHBG 平均浓度约下降 30%，导致血清中左炔诺孕酮浓度下降，表明左炔诺 孕酮随时间的非线性药代动力学。基于曼月乐主要是局部发挥作用，这种变化预计对曼月乐 的有效性无影响。

宫内给药系统(IUS)

1个放置器/盒

放置器： 1套带有放置器的宫内节育系统包装于一个带有可剥脱盖的热成型泡罩包装内。 包装规格：1个放置器/盒

15-30℃，避免阳光直射和潮湿。

1299.00元

36个月

G03AD01

国药准字J20140088,H20140370,H20140237,H20140238

国家基本药物目录