健友生化制药 那曲肝素钙注射液说明书

Nadroparin Calcium Injection

肝素钙

本品主要成份是低分子肝素钙（那屈肝素钙），系由肠粘膜获取的氨基葡聚糖(肝素)片段的钙盐。1ml注射液含低分子肝素钙9500IU抗Xa因子(欧洲药典单位，相当于WHO单位1025IU抗Xa因子)。

澄清或略显乳浊的无色或淡黄色澄明液体。

在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病。 治疗已形成的深静脉血栓。 联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治疗。 在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。

1ml那屈肝素相当于9500IU抗凝血因子Xa。 在预防和治疗中，那屈肝素应通过皮下注射给药。在血透中，通过血管内注射给药。不能用于肌肉注射。 脊髓麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺时，那屈肝素的给药时机应遵循特殊注意事项（参见【注意事项】 ) 皮下注射技术 皮下注射时，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内.左右 交替。注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平插 入。在整个注射过程中，应维持皮肤皱褶的存在。 预防性治疗 下列推荐内容常规适用于所有全麻下施行手术的患者。 硬膜外麻醉施行手术的患者，因理论上有增加硬膜外血肿形成的可能性，术前是否注射应酌情考虑。 使用频率：每曰注射一次 剂量： 中度血栓栓塞形成危险的手术 对于中度血栓栓塞形成危险的手术，而且患者没有显示有严重的血栓栓塞危险，每 日注射2850IU(0.3ml)就可有效起到预防作用。大约在术前2小时进行第一次注射。 高度血栓栓塞形成危险的手术：髋关节和膝关节手术 使用的剂量应该随患者的体重进行调节。每曰注射的剂量是：38IU/kg -术前，例如手术前12小时 -术后，例如手术后12小时 -以后每曰使用，一直到手术后第三天 从手术后第四天起剂量调整为57IU/kg。 其他情况：对一些具有高度血栓栓塞形成危险的手术（尤其是肿瘤）和/或患者（尤其是有血栓栓塞疾病病史），2850IU (0.3ml)那屈肝素就足够了。 治疗持续时间： 依据血栓栓塞形成危险度来选择抗凝治疗时间。对所有病例，这个治疗可辅助其他一些标准的治疗方法如下肢用弹力袜，一直到患者能完全走路为止。对于普外手术.肝素的 平均使用时间小于10天。 一些骨科手术尤其是髋关节手术，如果需长时间抗凝治疗，可持续使用肝素或随后口服 抗凝药物。尽管如此，这些治疗中所伴随的相对危险至今仍未评估。 实验室监测： 在整个肝素治疗过程中.必需监测血小柘计教（参见【注意事项】） 。 在正常情况下使用时，预防剂量的那屈肝素并不影响活化部分凝血活酶时间（APTT)，因 此治疗中监测该项指标没有意义，也无需监测抗凝血因子Xa的活性。 治疗性用药 对已形成的深静脉栓塞的治疗 对深静脉血栓形成有任何怀疑，就应尽快用适当的检测手段予以确定。使用频率：每曰2次注射，间隔12小时剂量：每次注射剂量85IU/kg 当选择了对应于患者体重的剂量后，应将注射器垂直，调整推杆至所需刻度，从而获取 所需的注射剂量。 应当注意对体重大于100kg或低于40Kg的患者，估计用量比较困难，可能出现那屈肝素 用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察。 治疗持续时间：那屈肝素的使用时间不应超过10天，包括用抗VitK制剂平衡的时间（参 见【注意事项】监测血小板计数）。除非禁忌，口服抗凝药物应尽早使用。 治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞 毎曰2次皮下注射86IU抗Xa因子/ kg的那屈肝素(间隔12小时），联合使用阿司匹林（推荐剂 量：在160~325mg的负荷剂量后，口服剂量75~325mg)。 初始的86IU抗Xa因子/kg剂量可通过一次性静脉推注和皮下注射给药。 治疗时间一般在6天左右达到临床稳定。依据患者体重范围调整剂量。 因为没有那屈肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要进行溶栓治疗，建议停 止那屈肝素治疗，并随访患者。 实验室监测： 在整个肝素治疗期间.必需监测血小板计教（参见【注意事项】）。 可能需要测定抗凝血因子Xa的活性（最好使用酰胺分解法）以估计患者个体敏感度，尤 其是对临床上无效.出血或有肾脏损害的患者。在治疗第二天肝素注射后3到4小时之间 采血检查，检测值一般为0.5~1IU抗凝血因子Xa/ml。 血液透析 通过血管注射 对于无出血危险或血透持续4小时左右的患者，应在透析开始时通过动脉端单次注射大约 65IU/kg剂量的那屈肝素。 如有必要，可依据患者个体情况或血透技术条件调整使用剂量。如有出血危险，可将标 准剂量减半。

根据系统器官分类和发生频率将不良反应列举如下： 使用下列惯例将不良反应根据发生频率进行分类：非常常见>1/10,常见>1/100和<1/10,不常见>1/1000和<1/100,罕见>1/10,000和<1/1000,非常罕见<1/10,000。 血液和淋巴系统异常 非常常见：不同部位的出血，尤其是那些还合并其他危险因素的患者（见【禁忌】和【药物相互作用】）。 罕见：血小板减少症（包括肝素诱导的血小板减少症）（见【注意事项】），血小板增多症。 非常罕见：嗜酸细胞过多症，治疗终止后可逆。 免疫系统异常 非常罕见：超敏反应（包括血管性水肿和皮肤反应），类过敏反应。 代谢和营养异常 非常罕见：与肝素诱导的醛固酮抑制有关的可逆性高钾血症，尤其是那些合并危险因素的患者（见【注意事项】）。 肝胆系统的异常 常见：转氨酶升高，通常为一过性的。 生殖系统和乳腺异常 非常罕见：阴茎异常勃起。 皮肤及皮下组织异常 罕见：皮疹、荨麻疹、红斑、搔痒症 非常罕见：皮肤坏死（通常出现在注射部位）（见【注意事项】）。 全身异常以及给药部位的情况 非常常见：注射部位的小血肿。 在某些病例中，可以见到硬结的出现，这并不是肝素引起的囊。这些硬结通常数天后消失 常见：注射部位反应。 罕见：注射部位发生钙质沉着。 钙质沉着更常见于钙磷乘积异常的患者中，如在某些慢性肾功能衰竭的患者中。

那屈肝素禁用于下列情况： 对那屈肝素或那屈肝素注射液中任何赋形剂过敏。 有使用那屈肝素发生血小板减少的病史（参见【注意事项】 )。 与止血异常有关的活动性出血或出血风险的增加，不是由肝素引起的弥散性血管内凝血除外。 可能引起出血的器质性损伤（如活动的消化性溃疡）。 出血性脑血管意外。 急性感染性心内膜炎。 接受血栓栓塞疾病、不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞治疗的严重肾功能损害（肌酐 清除率小于30ml/min)的患者。 一般不适宜在下列情况中使用本药： 严重的肾功能损害。 出血性脑血管意外。 未控制的高血压。 一般不能同以下药物共同使用（参见【药物相互作用】） 乙酰水杨酸（镇痛、解热剂量） 非甾体类抗炎镇痛药 右旋糖酐 噻氯匹啶

警告 不同浓度的那屈肝素可能用不同的单位系统（非标准单位或毫克）表示，使用前要特别注意仔细阅读相关产品的特别说明。

肝素诱导的血小板减少症 由于存在发生肝素诱导血小板减少症的可能，在使用那屈肝素的治疗过程中，应全程监测血小板计数。 罕见有发生血小板减少症的病例报道，有时很严重，可能与静脉或者动脉血栓有关。 在下列情况下该诊断需要被考虑: ·血小板减少症 ·任何有意义的血小板数量下降（达到基础值的30~50%） ·在治疗中，原来的血栓情况继续恶化 ·在治疗中出现血栓 ·弥散性血管内凝血 在这种情况下那屈肝素治疗必须被停止。 这些效应可能为免疫-过敏反应性的，首次治疗报道主要发生于治疗的第5天和第21天之间，但如果有肝素诱导血小板减少症的病史，可能发生得更早些。 如果有肝素(普通肝素或低分子肝素)治疗中发生血小板减少症的病史，必要时才考虑使用那屈肝素治疗。在这种情况下，至少每天一次进行仔细的临床监测和血小板计数评估。如果发生血小板减少症，应该立即中止治疗。 如果肝素(普通肝素或低分子肝素)治疗中发生血小板减少症，应该考虑使用另一种不同类型的抗血栓药物进行替代。如果没有，而又必须使用肝素的话，可以考虑使用另一种低分子肝素。在这种情况下，至少每日一次监测血小板计数，并尽早终止治疗，因为有首发血小板减少症的患者在替代治疗后病情继续发展的报道(见【禁忌】)。 体外血小板聚集实验对肝素诱导血小板减少症的诊断价值有限。 当在下列情况下使用那屈肝素时应特别注意，因为它们可能与增加出血风险有关： - 肝功能衰竭 - 严重动脉性高血压 - 消化性溃疡病史或者其他可能引起出血的器质性损伤 - 绒毛膜-视网膜血管疾病 - 脑部、脊髓或眼外科手术的术后期 老年人 建议在开始治疗前应评价肾脏功能 (见【禁忌】)。 高钾血症 肝素能抑制肾上腺分泌醛固酮而导致高钾血症，尤其是血浆钾升高或血浆钾有升高风险的患者，如糖尿病患者、慢性肾功能衰竭的患者、已存在代谢性酸中毒或那些服用可能引起高钾血症药物的患者(例如：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI), 非甾体抗炎药(NSAIDs))。 治疗期间，高钾血症的风险增加，但通常是可逆的。 对有高钾血症风险的患者应监测血浆钾水平。 脊髓/硬膜外麻醉/脊髓腰椎穿刺和伴随用药 放置硬膜外导管或合并使用可能影响止血的其他药物如NSAIDs,血小板抑制剂或其他抗凝药物会增加脊髓/硬膜外血肿的风险。外伤或反复硬膜外或脊髓穿刺也会增加风险。 因此，下列情况下应该对个人受益/风险进行谨慎评估后再决定是否合用一种神经轴麻醉剂和抗凝药物治疗: ·对于已经使用抗凝药物治疗的患者，使用神经轴麻醉剂的益处和风险必须经过谨慎权衡。 ·对于计划使用神经轴麻醉进行选择性外科手术的患者，必须谨慎权衡使用抗凝药物的益处和风险。 对于进行脊髓腰椎穿刺、脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，那屈肝素注射和脊髓/硬膜外导管或穿刺针的插入或去除操作之间应至少间隔12小时（注射预防剂量的那屈肝素时）或24小时（注射治疗剂量的那屈肝素时）。肾功能损害患者应考虑给予更长的 时间间隔。 应该经常监测患者有关神经损害的症状和体征。如果发现神经损伤，必须进行紧急治疗。 水杨酸，非甾体抗炎药和抗血小板药物 在预防或治疗静脉性血栓栓塞疾病以及防止血液透析中发生凝血时，不建议合并使用阿司匹林，其他水杨酸类药物、非甾体类抗炎药以及抗血小板药物，因为这些药物可能增加出血的风险。当这些联合用药不可避免时，应进行谨慎的临床和生物学监测。 在治疗不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗死的临床研究中，每日给予那屈肝素和325mg阿司匹林。(见【用法用量】). 皮肤坏死 皮肤坏死的报道非常罕见。皮肤坏死的部位先出现紫癜或浸润性或疼痛性红斑点，伴有或不伴有全身体征。这种情况下，应该立即终止治疗。 橡胶过敏 - 预灌式注射器的针头护套中可能含有干的天然橡胶，对橡胶过敏的人有可能发生过敏反应。 使用注意事项： 给药途径 不能肌肉注射。 在缺乏可靠治疗方案的情况下，脊柱或硬膜外麻醉时应尤其小心。

症状和体征 出血是皮下或静脉内药物过量的主要临床体征。应该测定血小板计数和其它凝血参数。轻微的出血很少需要特殊的治疗，减量或延迟给药就足够了。 治疗 只有情况严重的患者应考虑使用硫酸鱼精蛋白。它主要中和那屈肝素的抗凝作用，但仍保留某些抗Xa活性。 0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950 IU抗Xa活性的那屈肝素。所需注射鱼精蛋白的用量应考虑到注射肝素后经过的时间，鱼精蛋白适当减量可能是合适的。

动物研究没有显示任何致畸变或胎儿毒性作用。然而，有关那屈肝素在妊娠妇女中可透过胎盘屏障仅有有限的临床资料。因此，不建议在妊娠期间使用本品，除非治疗益处超过可能的风险。有关那屈肝素在乳液中的分泌仅有有限的信息。因此，不建议在母乳喂养期间使用那屈肝素。无特殊资料。参见【用法用量】

不建议同以下药物联合使用 乙酰水杨酸以解热镇痛剂量使用时（包括其衍生物和其他水杨酸制剂）增加出血危险（水杨酸制剂抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用），可以使用非水杨酸类解热镇痛药。 非甾体类抗炎镇痛药（全身性） 增加出血危险（非甾体类抗炎镇痛药抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用），如果必需联合使用，应加强临床监测。 右旋糖酐40 (胃肠外途径） 增加出血危险（右旋糖酐40抑制血小板功能）。 噻氯匹啶 增加出血危险（噻氯匹啶抑制血小板功能>。 同以下药物联合使用时要特别注意 皮质类固醇（糖皮质激素，全身性给药) 皮质类固醇能增加肝素使用后的出血危险（胃肠道粘膜，血管脆性）.尤其是在大 剂量或治疗时间超过10天以上。 当联合使用时必需调整用量并加强监测。 乙酰水杨酸以抗血小板剂量使用时（治疗不稳定性心绞痛，非Q波心肌梗死） 有潜在出血危险性。常规临床监测。 接受口服抗凝药物，全身性糖皮质激素以及右旋糖苷的患者应谨慎给予那屈肝素。当接 受那屈肝素治疗的患者开始接受口服抗凝药物治疗时，应继续那屈肝素治疗，直至国际 标准比稳定于目标值。

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那屈肝素是一种低分子量的肝素，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成。 它具有很高的抗凝血因子Xa（97IU/ml）活性和较低的抗凝血因子IIa或抗凝血酶活性（30IU/ml）。这二种活性比值是3.2。 针对不同适应症的推荐剂量，那屈肝素不延长出血时间。在预防剂量，它不显著改变APTT。

尚无参考文献

药代动力学参数的研究是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的。 生物利用度 皮下注射后，那屈肝素很快吸收并且可以达到近100%吸收。在使用后约3小时达到血浆峰值。 分布 那屈肝素中抗凝血因子Xa活性的半衰期较普通肝素长，大约为3.5小时。而抗凝血因子IIa的活性同抗凝血因子Xa相比，在血浆中消失的很快。 清除 主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除。 特殊人群 老年患者 通常肾功能随年龄增大而有所降低，因此老年人的消除较慢（见下文“肾损害”章节）。必须考虑到该年龄组有肾脏损害的可能，因此需要调整用药剂量（见【注意事项】）。 肾损害 在一项有关不同程度肾功能损害患者静脉内给予那屈肝素进行药代动力学研究的临床研究中，结果发现那屈肝素清除率与肌酐清除率之间存在相关性。在中度肾功能损害的患者中（肌酐清除率为36～43ml/min），其平均AUC和半衰期值与健康志愿者相比分别增加52%和39%。在这些患者中，那屈肝素的平均血浆清除率降低至正常值的63%。研究中观察到较宽的个体间变异。在严重肾功能损害的患者中（肌酐清除率为10～20ml/min）,其平均AUC和半衰期值与健康志愿者相比分别增加95%和112%。严重肾功能损害患者的血浆清除率降低至肾功能正常患者的50%。进行血液透析的严重肾功能损害患者（肌酐清除率为3～6ml/min）,其平均AUC和半衰期值与健康志愿者相比分别增加62%和65%。进行血液透析的严重肾功能损害患者的血浆清除率降低至肾功能正常患者的67% (见【注意事项】)。 血液透析患者 将足量的那屈肝素注于血液透析环路的动脉端以防止透析环路中凝血。在理论上，这种剂量不会导致那屈肝素进入血透患者的体循环中。除非剂量过量，药代动力学没有明显改变。那屈肝素进入体循环可导致与终末期肾功能不全有关的高抗凝血因子Xa活性。

注射剂

0.4ml : 4100IU

包装材料和容器：预灌于带有安全装置的玻璃注射器内，注射器外包塑料套管。 包装规格：每盒1支或2支预灌针剂。

30℃以下保存，避热。

36个月。

B01AB06

国药准字H20153092