乐芮说明书

Recombinant Human Lutropin alfa for Injection

重组人促黄体激素α

主要成份：重组人促黄体激素α。通过基因工程由中国仓鼠（CHO）卵巢细胞生产。 赋形剂：蔗糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、吐温20及蛋氨酸。

本品为白色冻干粉及无色澄清的注射用溶剂。

严重缺乏LH和FSH的患者，即内源性的血清LH水平＜1.2IU/L的患者。推荐Luveris与促卵泡激素（FSH）联合使用以刺激卵泡的发育。

使用 Luveris 最初应在有治疗不孕症经验的医生指导下进行。只有经过良好的指导、适当的培训且可接受专家建议的患者才能进行自我用药。缺乏 LH 和 FSH 的妇女，Luveris 和 FSH 联合使用的目的是形成单个成熟的格拉夫卵泡，而此卵泡是在使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）后由卵母细胞释放。

在一个疗程中，Luveris 应每天与 FSH 同时注射。由于闭经且内源性雌激素分泌水平低，对这些患者的治疗可随时进行。对此适应症所有已获得的临床经验均来自与促卵泡激素α的联合使用。Luveris 用于皮下注射，用药前即刻将冻干粉溶于所提供的溶剂中。

本品的治疗应根据患者对下列指标的反应因人而异：

超声检测卵泡的大小

雌激素反应。

推荐的起始剂量为每天 75IU 促黄体激素α（即 1 瓶 Luveris）联合使用 75-150IU 的 FSH。如果增加 FSH 剂量，其递增量最好为 37.5IU-75IU，且剂量的调整最好在 7-14 天的间隔后。刺激时间可从任一治疗周期延长至最多 5 周。当达到满意的反应时，应在末次注射 Luveris 及促卵泡激素（FSH）24-48 小时后一次性注射绒毛膜促性腺激素（hCG）5，000IU-10,000IU。建议患者在注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）当日和次日进行性生活，或进行子宫内授精（IUI）。由于缺乏具有促黄体的活性物质（LH/hCG），排卵后可能导致黄体的过早破坏，应考虑给予黄体相支持。如果反应过度，应停止治疗，同时停用人绒毛膜促性腺激素（见注意事项）。推荐在下一个周期以较低剂量重新开始治疗。
自我用药指导:

洗手。保持手和使用的物品清洁是很重要的。

准备好所需的物品。准备一个干净的区域并摆好每样物品:一瓶 Luveris、一瓶溶剂、两个酒精棉球、一个注射器、一枚用于溶解药品的大针头、一枚用于皮下注射的细孔针头及用于装尖锐器械废弃物的容器。

抽取溶剂：除去溶剂小瓶的保护盖。将溶解用的针头（大的针头）连接到注射器上，并把针栓拉到约为 1 ml 的标记处，抽一些空气到注射器中。然后将针头插入小瓶中，推动针栓排出空气，将小瓶倒转，轻轻抽出所有的溶剂。小心将注射器放在工作台表面，注意勿触到针头。

准备注射液：除去装有 Luveris 冻干粉小瓶的保护盖，拿起注射器并缓慢将溶剂注入 Luveris 小瓶中，轻轻旋转未抽出注射器的小瓶，勿振摇。粉末溶解后（通常是立即溶解），确认溶液是否澄清并不含颗粒。将小瓶倒置，轻轻将溶液抽回注射器中。可以将 Luveris 与促卵泡激素α混合使用来代替分别使用二者。Luveris 冻干粉溶解后将溶液抽回注射器然后注入盛有促卵泡激素α冻干粉的小瓶中，药粉溶解后将溶液抽回注射器中，参照上述方法检查颗粒，若溶液不澄清则不得使用。1 ml 溶剂最多可溶解 3 支冻干粉。

注射：将针头换成细孔针头并排出所有气泡。如注射器中有气泡，应手持注射器将针头朝上并轻弹注射器，直到所有的气泡集中到顶部。轻轻推动针栓直到气泡排出。

立即注射药液：医生和护士会建议下列注射部位:如腹部，大腿前。用酒精棉球擦拭选好的部位，捏紧并固定皮肤，以 45° 到 90° 的角度将针头快速刺入，按医生或护士教授的方法在皮肤下注射，勿直接注射到静脉中。注射所需时间由自己掌握，轻轻推动针栓待全部药液注入后，立即拔出针头并用酒精棉球转圈儿清洁局部皮肤。

处置所有用过的物品：一旦注射完成，立即将所有的针头和空的玻璃瓶弃至装尖锐器械废弃物的容器中。任何未用的溶液也必须丢弃。

使用、操作及处置的说明：本品打开并溶解后应立即使用，且只能一次性使用。冻干粉使用前应缓慢旋转以溶剂溶解。溶解后的液体如果含有颗粒或不澄清，则不得使用。Luveris 与促卵泡激素α混合后可同时且一次性使用。在这种情况下，应先溶解 Luveris，然后再用所得的溶液溶解促卵泡激素α冻干粉。为避免注射体积过大，1 瓶 Luveris 可与 1-2 支（或瓶）促卵泡激素α:37.5IU，75IU 及 150IU 以 1 ml 溶剂溶解。任何剩余的药品或废弃物应依照当地的要求处置。药瓶上标注的有效期后不得使用。若有任何可见的瑕疵，如:药粉变色或药瓶破损，则不得使用。

总体描述促黄体激素α与促卵泡激素α联合使用以刺激卵泡发育。从这一意义上来说，难以将不良反应归因于任何一种曾经应用过的产品。考虑尿源性人促黄体激素（hLH）上市后的安全性经验，除超敏反应及注射部位不适外，Luveris 的不良反应与尿源性的人促黄体激素相似。据报道，在一项临床试验中，注射部位轻度及中度反应（瘀肿、疼痛、发红、瘙痒及肿胀）发生率分别为 7.4% 及 0.9%，无严重注射部位反应及系统性过敏反应报告。使用 Luveris 治疗的患者，其卵巢过度刺激综合征的发生率低于 6%。无严重的卵巢过度刺激综合征的报告（见注意事项）。罕有血栓栓塞、附件扭转（卵巢增大并发症）及腹膜出血与人绝经期促性腺激素治疗相关，尽管未观察到这一不良事件，但在使用 Luveris 时也有可能发生这种情况。可能发生异位妊娠，尤其是以前有输卵管疾病史的妇女。

不良反应常用下列方式表示发生频率（事件/患者人数）：

极罕见：＜1/10000；

罕见：＞1/10000，＜1/1000；

不常见：＞1/1000，＜1/100；

常见：＞1/100,＜1/10；

很常见：＞1/10。

以下常见的不良反应，可能在注射 Luveris 后发生：

注射部位不适：注射部位反应

全身不适：头痛，嗜睡胃肠系统紊乱：恶心、腹痛、骨盆疼痛

生殖系统紊乱：卵巢过度刺激综合征、卵巢囊肿、乳房疼痛不良反应报告与其它含 hLH 的药物相仿，但用 Luveris 治疗时其注射部位的反应显著低于其它药物。

Luveris 禁用于以下患者：对促性腺激素或赋形剂过敏、卵巢癌、子宫相关的癌症或乳腺癌、活动性及未治疗过的下丘脑和垂体肿瘤、非多囊卵巢引起的卵巢增大或囊肿、不明病因的生殖道出血。

1．运动员慎用。 2．开始治疗前，应对不孕的夫妇进行全面检查，以排除妊娠禁忌症。当不能达到有效反应时，也应禁忌，例如：卵巢衰竭、生殖器官畸形所致的不孕症、子宫肌瘤所致的不孕症。另外，对甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能不全、高催乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤的患者应进行评估，并给予相应的治疗。 3．进行卵巢刺激的患者应考虑到可能出现雌激素的过度反应及多个卵泡发育，卵巢过度刺激的危险性增加。 4．卵巢过度刺激综合症（OHSS）可能成为一个严重的不良反应，其特征为易于破裂的卵巢大囊肿。过度的卵巢反应很少引起典型的过度刺激，除非以hCG诱导排卵。因此，在这种情况下应注意停止使用hCG并建议患者至少在4天内不要同房或使用工具避孕。 与自然受孕相比，进行诱导排卵的患者多胎妊娠及多胎出生的发生率增高。 建议在刺激治疗前及治疗过程中对患者，尤其是多囊卵巢患者的卵巢反应进行超声监测。 并且为使OHSS和多胎妊娠的危险性降到最低，建议对患者进行超声扫描及雌二醇检测。对无排卵患者，当血清雌二醇水平＞900pg/ml（3300pmol/L）,且有3个以上卵泡直径≥14mm时，患卵巢过度刺激综合征的危险性增加。 5．在临床试验中，本品可提高卵巢对促卵泡激素α的敏感度。如果考虑增加FSH剂量，其递增量最好为37.5IU-75IU,且剂量的调整最好在7-14天的间隔之后。 6．临床试验中未见对Luveris®高度敏感的报道。 7．未对Luveris®/FSH与人绝经期促性腺激素（hMG）进行过直接比较。数据表明，使用Luveris®/FSH的排卵率与使用hMG相似。 8．Luveris®不会影响患者驾驶和使用机器的能力。

尚不了解促黄体激素α过量的反应，然而，药物过量可能产生卵巢过度剌激综合征。 在一项药代动力学研究中，12名健康女性志愿者接受了单次静脉给予高达40000 IU的剂量，未出现严重不良反应。

不适用。不适用。不适用。不适用。

除促卵泡激素α外，本品不可与其他药物混合于同一针剂中注射。因己有研究表明，本品与促卵泡激素α同时使用，既不会改变活性物质、稳定性及药代动力学也不会影响活性物质的药效学特性。 除促卵泡激素α，本品不得与其它药物混和。

Merck Serono S.A.

86978860000402,86978860000419

重组人促黄体激素α(r-hLH)是采用基因工程技术获得的一种糖蛋白，能与卵巢膜(及粒层)和辜丸间质细胞膜上的黄体素/绒毛膜促性腺激素(LH/CG)受体结合。在卵泡期，LH 剌激卵巢膜细胞分泌雄激素，可被粒层细胞用来合成雌二醇，以支持卵泡剌激素FSH 诱导的卵泡发育。在中期，高水平的LH 启动黄体形成并且排卵。排卵后，LH 促进黄体产生黄体酮。对缺乏LH和FSH 不排卵的妇女，使用LH可促使卵泡分泌的雌二醇水平升高，剌激卵泡发育。

遗传毒性： Ames 试验， V79 细胞6-TG 位点突变5 试验人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 一般生殖毒性：雌性大鼠交配前14 天至妊娠第7天皮下注射本品r-hLH 5、10 、20IU/kg， 高剂量组出现早期吸收和胎仔体重降低。致畸敏感期试验： 妊娠大鼠或家兔皮下注射r-hLH 5、10 、20IU/kg，高剂量组出现早期吸收，中高剂量组胎仔出现头部骨化不完全。F1 代发育及交配未见异常。围产期毒性： 妊娠大鼠皮下注射r-hLH 5、10 、20IU/kg，出生率、存活率剂量依赖性降低。中高剂量组F1 代大鼠出现睾丸和卵巢较小；F1 代大鼠交配，胎仔出现多种异常。

国外的临床试验
在国外共进行了五项临床对照研究，以评价促黄体激素α的有效性和安全性。具体研究情况见表1。
全部五项研究的主要疗效指标为达到适当的卵泡发育，主要用三个标准界定：（i）卵泡大小。（ii）排卵前血清雌二醇(E2)水平及（iii）黄体中期（P4）水平。这三项标准与21008及6253研究的相同。8297研究没有用第二项标准。每一项研究对卵泡发育的规定见表1。
用卵泡大小做标准是因为排卵前卵泡的大小己被确认。E2标准代表正常自然排卵周期的排卵前期E2水平的下限。P4水平的标准是正常自然排卵周期黄体中期己被确认血清P4的下限。因此，如果符合全部三项标准，卵泡发育及排卵会与受孕一致。因OHSS风险而终止治疗及获得妊娠的患者被计入卵泡发育成功之列，无论其是否符合卵泡发育标准。
这五项对照研究的数据包括共计170例患者中的271个治疗周期及107例低LH患者(血清LH
国内的临床试验
国内分别在6个临床研究中心、共30例严重缺乏LH和FSH(低促性腺性性腺功能减退)的妇女中进行了一项多中心开放临床研究，验证每日皮下注射75IU的重组人促黄体激素α对低促性腺性性腺功能减退症的剌激作用和使用的安全性。
主要疗效指标为达到适当的卵泡发育，主要用三个标准界定：
(i)至少有一个卵泡直径大于17mm
(ii)注射hCG当天血清E2水平大于109pg/ml
(iii)因为担心会发生卵巢过度剌激综合征而没有注射hCG的受试者和妊娠的受试者
入组的31例患者在整个试验过程中，均接受了治疗剂量的药物并完成了整个治疗周期。在试验过程中未出现不良事件，且在血常规、血生化和尿常规等实验室检查结果中，均未出现有临床意义的异常变化。在符合方案集的30例病例中，23例达到疗效指标，9例达到临床妊娠，有效率为76.7%，临床妊娠率为30.0%。
表1国外临床研究概况

国外药代动力学研究 对垂体不敏感的女性志愿者给予75IU-40，000IU的促黄体激素α，其药代动力学与尿源性的hLH相似。静脉给药后，促黄体激素α 以约为1 小时的起始半衰期迅速分布，从体内清除的终末半衰期约为10-12小时。稳态分布体积约为10-14L。促黄体激素α的药代动力学曲线呈线型，以与剂量成正比的AUC 来评价。总清除率约为2L/h，小于5%的剂量从尿中排泄。平均保留时间约为5 小时。 150IU剂量皮下注射时，在无内源性LH的干扰下，其Cmax为1.1IU/L。绝对生物利用度约为60%，终末半衰期略有延长。单剂量及重复给予 Luveris®时,促黄体激素α 的药代动力学是可比的且累积率很低。当同时给予促卵泡激素α时，二者的药代动力学无相互影响。 国内药代动力学研究 国内选择75-225IU剂量在健康志愿者中进行药代动力学研究，分为75，150, 225IU三个剂量组。此研究结果显示剂量低于225IU时血药浓度、时间曲线下面 积与剂量没有相关性。经3p97 计算软件拟合计算，血药浓度-时间曲线符合三室房室模型。药物在血清中的Tmax 分别为0.64 ±1.35、0.50±0.70和0.37±0.59h；Cmax 分别为5.71±0.83、5.45±0.71和5.57±1.09mIU.mlˉ¹；AUC（0-48）分别为230.52±33.91、225.81±32.84 和238.95±29.81 (mIU/ml) h。

注射剂

75IU,10瓶/盒（每盒中有相应数目的溶剂）;1瓶/盒、3瓶/盒（每盒中有相应数目的溶剂）

一型玻璃瓶，橡胶塞密封，本品有三种包装规格，1,3,10瓶每盒（每盒中有相应数目的溶剂）。

于原包装中避光保存25℃以下，置于儿童不能接触之处。

320.00元

36个月。

G03GA07

S20181005,S20181004