百杰依说明书

Recombinant Human Interleukin-11 for Injection

白介素

本品活性成分为重组人白介素-11(Ⅰ)，辅料为甘氨酸。

本品为无菌冻干制剂，白色或类白色疏松体，加注射用水后能迅速溶解，溶液的 pH 值为 5.0±0.5。

本品用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗；实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ/Ⅳ度血小板减少症(即血小板数 ≤ 50 × 10⁹/L)者，下一疗程化疗使用本品，以减少病人因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。

根据本品临床研究结果，推荐本品应用剂量为 25 μg/kg，于化疗结束后 24-48 小时开始或发生血小板减少症后，以 2 ml 注射用水溶解皮下注射，每天一次，疗程一般为 10 天。血小板计数恢复后应及时停药。

上市后监测已收集到本品引起的过敏反应报告，临床使用过程中应警惕可能发生的过敏反应，应告知患者出现过敏症状后需及时报告医务人员。

已报道的过敏反应相关体征和症状包括面部、舌头或喉部水肿，呼吸急促，喘息，胸痛，低血压（包括休克），发音困难，意识丧失，精神状态改变，皮疹，荨麻疹，潮红和发热等。过敏反应在本品首次给药或多次给药后均可能发生，一旦发生过敏反应，应永久停用。

本品Ⅱ期和Ⅲ期临床研究共纳入病例 400 例，可供安全性评价的共 381 例。除了化疗本身的不良反应外，本品在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验过程中出现的不良反应主要为Ⅰ-Ⅱ度。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验过程中出现的Ⅰ-Ⅱ度不良反应分别占不良反应事件的 98.55% 和 96.71%，且停药后可自行消退，未见Ⅳ度不良反应，未有与治疗相关性的死亡。Ⅲ期临床试验过程中出现的主要不良反应发生率分别为乏力 42.86% 和 37%、恶心 25.27% 和 22.68%、发热 29.67 和 16.49%、肌肉疼痛 28.57% 和 15.81%、头痛 20.88% 和 13.40%、颜面四肢浮肿 24.18% 和 15.46%、关节疼痛 20.88% 和 10.31%、呕吐 9.9% 和 9.97%、气短 15.38% 和 9.28%、注射局部疼痛 7.7% 和 9.28%、心悸 24.18% 和 8.25%、结膜充血 17.58% 和 6.88%、视力模糊 3.3% 和 3.43% 等，此外还观察到少数患者出现鼻炎、皮疹、过敏、腹泻、面部潮红、声音嘶哑、腹胀、干咳、少言懒语、咯血以及精神恍惚、头晕等。

国外临床研究报导：除了化疗本身的不良反应外，本品同类产品-重组人白介素-11，大部分不良反应均为轻至中度，且停药后均能迅速消退。约有 10% 的临床病人在观察期间有下列一些不良事件，包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染，恶心，便秘，消化不良，瘀斑、肌痛、骨痛，神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似，发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括：

全身性：水肿、头痛，发热及中性粒细胞减少症发热。

心血管系统：心动过速、血管扩张，心悸、晕厥、房颤及房扑。

消化系统：恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。

呼吸系统：呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加、咽炎、胸膜渗出。

其它：皮疹、结膜充血，偶见用药后一过性视力模糊。

此外，弱视、感觉异常、脱水、皮肤退色、表皮剥落性皮炎及眼出血等不良反应，治疗组病人中的发生率也高于安慰剂对照组。但统计处理不能确定这些不良反应事件的发生与重组人白介素-11 的作用有关联性。除了弱视的发生治疗组（10 例[14%]）显著高于对照组（2 例[3%]）外，两组间其它一些严重的或危及生命的不良反应事件的发生率大致相当。两例病人在观察期间发生猝死，研究人员认为病人死亡的原因可能部分与用药有关，这两例病人均使用了大剂量异环磷酰胺进行化疗，当时仍每日使用利尿剂，且均伴有严重的低钾血病（<3.0mEq/L）。因此猝死的发生与重组人白介素-11 的使用之间的关系仍无法确定。

实验室检查中用药组病人最常见的化验指标异常为因血浆容量的扩张引起的血红蛋白浓度降低。血浆容量的扩张还引起白蛋白等其它一些血浆蛋白如铁蛋白和γ-球蛋白浓度的降低，血钙浓度也出现相应的降低，但无临床表现。

每日皮下注射给药，重组人白介素-11 可以引起血浆纤维蛋白原浓度升高 2 倍。其它一些急性期蛋白的血浆浓度也相应升高。停药后这些指标均可恢复正常。

此外健康受试者中，观察到重组人白介素-11 可以引起血浆中以正常多聚体形式存在的 Vonwi l l ebrand 因子（vWF）的浓度升高。

本品有严重过敏反应风险。因此对重组人细胞白介素-11 及本品中其他成份过敏者禁用，对血液制品和大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。

肿瘤化疗病人应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗中使用。

使用本品过程中应定期检查血象（一般隔日一次），注意血小板数值的变化，在血小板升至 100 × 10⁹/L 时应及时停药。

器质性心脏病患者，如冠心病、不稳定心绞痛、尤其充血性心衰及房颤、心房扑病史的患者，以及高血压、高凝状态和严重脑血管疾病的患者慎用。对于治疗过程中出现心悸、心律失常等症状的患者，应注意进行心肌损伤指标的生化检测分析。

 使用期间应注意毛细血管渗漏综合症的监测，如体重增加、浮肿、浆膜腔积液等。

本品仅供医嘱或在医生指导下使用。

尚不明确。天然型白介素－11 过量使用可引起水钠潴留、房颤等毒副反应，应减量使用或停药，并严密观察。

对妊娠期妇女目前尚没有合适的临床对照试验。因此，除非临床意义超过对胎儿的潜在危险，妊娠期一般不宜使用。尚不能确定重组人白介素-11是否可以从母乳中分泌，因此哺乳期妇女应慎重使用。儿童使用本品的疗效及安全性尚未确定。老年患者使用本品的疗效及安全性尚未确定。

C级：

尚不明确。

华润昂德生物药业有限公司

86904064000108

本品是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改变。 临床前研究表明，体内应用本品后发育成熟的巨核细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。

安全性药理：在各种动物模型上，观察到本品的一些非造血系统效应，包括控制肠上皮细胞生长、抑制脂质形成、诱导急性期反应蛋白合成、抑制巨噬细胞分泌促炎症细胞因子、刺激破骨活动及神经发生等。 重复给药毒性：非人灵长类动物连续给药2-13周，可见关节囊和肌腱纤维化及骨膜增厚现象，但长期用药患者是否会有类似改变目前尚不清楚。 遗传毒性：体外研究显示本品无致突变作用。 生殖毒性：在正常人用剂量的2-20倍时，可见大鼠的发情期延长，但即使剂量高达1000μg/kg/天，对大鼠的生育力也未见影响。 在大鼠生育力及早期胚胎发育研究和大鼠、家兔器官形成期研究中，大鼠用药剂量在人用的2-20倍（≥100μg/kg/天）、家兔在人用剂量的0.02-2倍（≥1μg/kg/天）时，可见母体毒性。大鼠试验中可见母鼠一过性活动减少和呼吸困难、发情期延长、早期胚胎死亡率增加、胎仔存活率降低等。另外，在人用剂量的20倍时，可见大鼠胚胎重量下降和胚胎发育延迟（骨化的骶、尾椎椎骨数量减少），但未见长期的行为或发育异常。家兔可见摄食和排泄量减少、体重减轻、流产、胚胎及胎仔死亡率增加等，但未见致畸作用。目前尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，只有当本品的潜在益处大于对胎儿的潜在危害时，才可在孕期使用本品。 尚不清楚本品是否从人乳中分泌，鉴于许多药物都可从人乳中分泌，且本品可能给哺乳期婴儿带来严重的不良反应，应根据该药对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停药。 致癌性：尚未进行本品潜在致癌性研究。体外研究显示，本品对一系列来源于不同患者的肿瘤细胞均未表现出生长刺激作用。

本品药代动力学研究试验前两周内受试者未服用其它药物，确定检查合格者参加试验。共选择 16 例健康受试者，男女各半，随机分为 2 组。

受试者一次性皮下注射，两组注射剂量分别为 25 μg/kg/d 和 40 μg/kg/d，注射前和注射后 30 分钟及 1、2、3、4、5、6、9、12、24、48 小时，采集静脉血 3 ml，血样在 2～8 ℃ 于 3000 转离心 5 分钟，取上层血浆进行检测。利用酶标仪测定不同时间血浆中的本品浓度，采用 Win Nonlin 软件进行房室模型拟合，计算药代动力学参数。

本品两个剂量 25 μg/kg/d 和 40 μg/kg/d 的主要药代动力学参数分别为 T_max为 1.76±0.80 h 和 2.49±1.20 h；C_max为 25.50±4.98 ng/ml 和 18.28±5.82 ng/ml；T_1/2为 6.33±0.76 和 5.14±0.92 h；AUC 为 277.10±40.79 和 189.38±54.27 ng/ml，本品体内的代谢过程符合一室模型。

注射剂

1.5mg(1.2×10⁷AU)/支,每支的生物活性为1.2×10⁷AU,质量为1.5mg

玻璃瓶、丁基胶塞，10 支/盒。

2-8 ℃ 避光保存和运输。

390.00元

24个月

L03AC

国药准字S20080009