斯皮仁诺说明书

Itraconazole Oral Solution

伊曲康唑

化学名称：(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮 分子式：C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄ 分子量：705.64

本品为淡黄色或黄色带粘稠性的澄明液体，有樱桃香味。

–治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病。 –对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(亦即<500细胞/μl)的患者，可预防深部真菌感染的发生。 –对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者，疑为系统性真菌病时，可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。

为达到最佳吸收，本品不应与食物同服。服药后至少1小时内不要进食。 对口腔和/或食道念珠菌病，应将本口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽。吞咽后不可用其它液体漱口。 –治疗口腔和/或食道念珠菌病 每日口服200mg(2量杯或20ml)，分1～2次服用，连服1周。服药1周后若无效，则应再连续服用1周。 –治疗对氟康唑耐药的口腔和/或食道念珠菌病 每日2次，每次口服100～200mg(1～2量杯或10～20ml)，连服2周。服药2周后若无效，则应再连续服用2周。每日服用400mg剂量的患者，如症状无明显改善，疗程不应超过14天。 –预防真菌感染 每日5mg/kg，分2次服用。在临床试验中，预防治疗开始于细胞抑制剂治疗前和移植手术一周前，治疗一直持续至嗜中性粒细胞数恢复正常(即>1000个细胞/μl)。 –对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者，疑为系统性真菌病时的经验治疗 首先应给予伊曲康唑注射液进行治疗，推荐剂量为每次200mg、每日2次。给药4次后，改为每次200mg、每日1次。共使用14日。每剂的输液时间均应在1小时以上。然后使用伊曲康唑口服液每次200mg(2量杯或20ml)、每日2次进行治疗，直至临床意义的嗜中性粒细胞减少症消除。对疑为系统性真菌病发热患者超过28日经验治疗的安全性和有效性尚未明确。

临床试验 下表汇总了用于治疗口咽和食管念珠菌病时，本品与氟康唑对照试验中报告的不良事件，包括使用本品治疗的患者报告的发生率在2%或以上的全部不良事件。本品组和对照组发生至少一次不良事件的患者分别约占44%和43%。汇总的不良事件与研究者相关性评价结果无关。 上市后经验 全球上市后伊曲康唑（所有剂型）自发报告的不良反应列于表2。不良反应按发生率分类： 很常见(≥1/10)； 常见(≥1/100，且＜1/10)； 少见(≥1/1000，且＜1/100)； 罕见(≥1/10,000，且＜1/1000)； 非常罕见(＜1/10,000)，包括个别病例。 如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。 上市后不良反应 血液和淋巴系统 非常罕见 白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少 免疫系统 非常罕见 血清病，血管神经性水肿，过敏反应 代谢及营养 非常罕见 高甘油三酯血症．低血钾症 神经系统 非常罕见 外周神经病变．触觉异常，感觉减退 眼部 非常罕见 视觉障碍，包括视力模糊和复视 耳部 非常罕见 耳鸣，短暂性或永久性听力丧失 心脏 非常罕见 充血性心力衰竭 呼吸系统、胸、膈 非常罕见 肺水肿 胃肠道系统 非常罕见 腹痛,呕吐．消化不良，恶心．腹泻 肝胆 非常罕见 严重肝毒性（包括个另性肝酶升高 皮肤及皮下组织 非常罕见 中毒性表皮坏死溶解,白细胞分裂型脉管炎, 肌肉骨骼和结缔组织 非常罕见 肌肉痛，关节痛 肾脏和泌尿系统 非常罕见 尿频,尿失禁 生殖系统及乳腺 非常罕见 月经失调，勃起障碍 全身及用药局部 非常罕见 水肿

- 禁用于已知对本品任一成份过敏者。 - 禁与下列药物合用： ·可引起QT间期延长的CYP3A4代谢底物，例如：阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左美沙酮、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述药物与本品合用时，可能会使这些底物的血浆浓度升高，导致QT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。 ·经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀和辛伐他汀。 ·三唑仑和口服咪达唑仑。 ·麦角生物碱，如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱。 ·尼索地平。 - 除治疗危及生命或严重感染的病例，禁用于有或曾有充血性心力衰竭（CHF）病史的心室功能障碍的患者。 - 除危及生命的病例，禁用于孕妇。 - 育龄妇女使用本品时，应采取适当的避孕措施，直至停药后的下一个月经周期。

·对心脏方面的影响 在一项健康志愿者的研究中，用伊曲康唑注射液治疗，观察到一过性无症状的左室射血分数降低，在下一次输液前消失。这一发现的临床相关性尚不明确。 伊曲康唑显示有负性肌力作用，与充血性心力衰竭的报告有一定的相关性。日剂量400mg自发报告的心力衰竭发生率高于较低剂量者，显示心力衰竭发生的风险可能会随本品日剂量的增加而升高。 伊曲康唑不应用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非利明显大于弊。对个体的利弊评估应考虑到的因素有病症的严重程度、给药方式（例如，日剂量）和充血性心力衰竭的个体危险因素。这些危险因素包括心脏疾病，如缺血性或瓣膜性心脏病；严重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺病；肾功能衰竭和其它水肿性疾病。医生应告知此类患者有关充血性心力衰竭的体征和症状，并谨慎用药，且在治疗中监测其充血性心力衰竭的体征和症状。如果在治疗中出现这些体征和症状，则应停止伊曲康唑的治疗。 钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一作用。此外，伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢，当合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时发生充血性心力衰竭的危险升高，需加注意。 ·药物相互作用 本品有发生药物相互作用的可能性这些相互作用可能具有临床意义。 ·囊性纤维化 在囊性纤维化患者中观察到，服用本品每次2.5mg/kg、每日2次，达稳态时的伊曲康唑血药浓度存在个体差异。在16岁以上患者中，约50%患者的稳态血药浓度>250ng/ml，16岁以下患者未达到此血药浓度。如果患者口服本品无效，应考虑改用伊曲康唑注射液或其它方法治疗。 ·对肝脏的影响 在使用本品时，非常罕见包括可致命性的急性肝脏衰竭在内的严重肝脏毒性的病例。这些患者大多数以前曾患有肝脏疾病，在使用本品治疗系统性疾病的同时还患有一些其它疾病和/或合用了其它具有肝脏毒性的药物。也有少数患者没有明显的肝病危险因素。其中少许病例出现于开始治疗的一个月内，个别病例出现于开始治疗的一周内。接受本品治疗的患者可酌情考虑进行肝功能监测。应指导患者及时向医生报告包括食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深在内的有关肝炎的体征和症状。对于出现这些症状的患者，应立即停药，并进行肝功能检查。 对于肝酶升高、患有活动性肝病或受到过其它药物肝毒性损伤的患者不应使用本品，除非利益超过对肝脏损害的风险。对这些病例应进行肝酶监测。 ·肝损害 肝损害患者口服伊曲康唑的资料有限，此类患者使用本品时应谨慎。 ·肾损害 肾损害患者口服伊曲康唑的资料有限，此类患者使用本品时应谨慎。 ·严重中性粒细胞减少患者 尚无严重中性粒细胞减少症患者使用本品治疗口腔和/或食道念珠菌病的资料。鉴于本品的药代动力学特性，不推荐用于有即发性系统性念珠菌病风险患者初始治疗。 ·交叉过敏性 尚无有关伊曲康唑和其它唑类抗真菌药之间交叉过敏的资料。但是对其它唑类过敏的患者使用本品时应慎重。 ·听力丧失 接受本品治疗的患者曾报告有短暂性或永久性听力丧失。其中一些报告中本品与禁忌合用的药物-奎尼丁合用。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续。 ·神经病变 当发生可能由本品导致的神经系统症状时应终止治疗。 ·未发现本品对驾驶及使用机器能力的影响。 ·请置于儿童不易拿到处。

当发生药物过量，应采取支持疗法。在摄入后1 小时内可采取洗胃法。若有必要，可给予活性炭。 本品不能经过血液透析清除。 无特殊的解毒药。

对于孕妇，只有在疾病危机生命且潜在利益大于对胎儿的潜在危害时，方可使用本品。使用本品的育龄妇女，应采取适当的避孕措施，直至治疗结束后的下一个月经周期。 动物研究显示伊曲康唑有生殖毒性。 孕妇使用本品的资料有限。据上市后用药经验，有先天性畸形的病例报告，包括骨胳、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色体异常和多发性畸形。这些病例与本品的相关性尚未建定。 据此妊娠期三个月内使用伊曲康唑（多为短期治疗外阴阴道念珠菌病）的流行病学资料，与未使用任何已知致畸药物的对照组相比，本品未显示会增加畸形。仅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳期妇女使用本品时应权衡利弊，除非其潜在的益处大于用药可能产生对哺乳的危害时方可使用伊曲康唑。有疑虑时，患者应停止哺乳。本品用于儿童治疗的临床资料有限，因此，不推荐儿童使用本品，儿童只有在利大于弊时，方可使用本品。 或遵医嘱。由于本品用于老年人的资料有限，因此只有在利大于弊时，方可用于老年患者。 或遵医嘱。

C级：

1. 影响伊曲康唑代谢的药物 – 伊曲康唑主要通过CYP3A4代谢。在与CYP3A4强诱导剂利福平、利福布丁和苯妥英进行的相互作用试验表明，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的生物利用度会降低，其程度足以使疗效明显降低。因此，不建议本品与这些强诱导剂合用。尚无对其它诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥和异烟肼)的正式研究资料，但预期会有相似的作用。 – CYP3A4的抑制剂可以增加伊曲康唑的生物利用度。例如：利托那韦、茚地那韦、红霉素和克拉霉素。 2. 伊曲康唑对其它药物代谢的影响 2.1. 伊曲康唑会抑制由细胞色素3A家族代谢的药物代谢，这样就可以会导致增加和/或延长它们的作用，包括副作用。当需要合并用药时，应参阅相关说明书，以了解该药的代谢途径。停用本品治疗后，伊曲康唑血浆浓度逐渐下降，其下降速度取决于用药量和用药时间，当考虑伊曲康唑对合用药物的抑制作用时，应考虑此特点。 举例如下： ·在使用本品治疗期间不应使用的药物： – 阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述药物与本品合用时，可能导致这些底物的血浆浓度升高，导致QT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。 – 经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀或辛伐他汀。 – 三唑仑和口服咪达唑仑。 – 麦角生物碱，如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱。 – 尼索地平。 伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢，当合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时发生充血性心力衰竭的风险升高，需要注意。除了可能的与药物代谢酶CYP3A4有关的药代动力学相互作用之外，钙通道阻滞剂还具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一潜在作用。 ·在使用本品治疗期间需监测血浆浓度、药物作用及副作用的药物，当与伊曲康唑合用时，必要时应当减量。 – 口服抗凝剂。 – 抗HIV蛋白酶抑制剂，如利托那韦、茚地那韦和沙奎那韦。 – 某些抗肿瘤药物，如长春生物碱、白消安、多烯紫杉醇和三甲曲沙。 – 经CYP3A4代谢的钙通道阻滞剂，如：二氢吡啶和维拉帕米。 – 某些免疫抑制剂，如：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素。 – 某些经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿伐他汀。 – 某些糖皮质激素，如布地奈德、地塞米松、甲基强的松龙。 – 地高辛（通过抑制P-糖蛋白）。 – 其它：阿芬太尼、阿普唑仑、溴替唑仑、丁螺环酮、卡马西平、西洛他唑、双异丙吡胺、依巴斯汀、依立曲坦、芬太尼、卤泛群、咪达唑仑静脉注射液、瑞波西汀、瑞格列奈、利福布丁。 2.2. 尚未观察到伊曲康唑与齐多夫定和氟伐他汀的相互作用。尚未观察到伊曲康唑对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。 3. 对蛋白结合的影响： 体外研究表明：在血浆蛋白结合方面伊曲康唑与丙咪嗪、普萘洛尔、安定、西咪替丁、引哚美辛、甲苯磺丁脲和磺胺二甲基嘧啶之间无相互作用。

Janssen Pharmaceutica N.V.

86978539000894

- 药物治疗学分类：J02AC02（系统性抗真菌药，三唑类衍生物）。 - 伊曲康唑是三唑类衍生物，具有广谱抗真菌活性。 - 体外试验显示伊曲康唑在常规剂量范围（≤0.025μg/ml至0.8μg/ml）内可抑制多种致病真菌的生长，这些真菌包括： ·皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌属）、酵母菌（念珠菌属包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隐球菌；马拉色菌属；毛孢子菌属；地霉属）、曲霉属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、暗色真菌、枝孢霉属、皮炎芽生菌、波氏假阿利什霉、马内菲青霉以及其它多种酵母菌和真菌。 ·克柔念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌通常为敏感性最低的念珠菌株。在体外试验中，个别试验显示其对伊曲康唑产生明显耐药性。 - 不被伊曲康唑抑制的真菌有接合菌纲（根霉属、根毛霉属、毛霉属和犁头霉属）、镰刀菌属、赛多孢子菌属和帚霉属。 - 体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。

·伊曲康唑 在对小鼠、大鼠、豚鼠和犬进行的急性毒性研究中，已显示伊曲康唑的安全范围较广。对大鼠和犬进行的亚长期口服毒性研究显示了一些靶器官或组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统）的存在，在另一些器官中出现了表现为黄色瘤的脂肪代谢性疾病。 在高剂量下，对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随血管球区变薄。在高剂量下，还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。 伊曲康唑未显示有致突变性。 在对大鼠和小鼠的研究中显示，伊曲康唑不是原发致癌物。但对雄性大鼠，观察到较高的软组织肿瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。 尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行的大剂量研究中，可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括大块骨缺损，小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。 在长期给药的幼犬中，观察到骨密度降低。 在对大鼠进行的3 项毒理学研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。 ·羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD） 用小鼠、大鼠和犬进行的单剂量和长期毒理试验显示，羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）静脉和口服给药后的安全范围广。大多数影响（泌尿道组织学改变、与大肠内渗透性水潴留有关的软便、单核巨噬细胞系统激活）均可被个体承受并恢复。在30倍于人体使用剂量时，羟丙基-β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。 羟丙基-β-环糊精无生殖毒性，无直接的胚胎毒性，无致畸性，无致突变性。 在大鼠的致癌试验中，大肠肿瘤（剂量为5000mg/kg/天时）和胰腺外分泌部肿瘤（从500mg/kg/天的剂量起）的发生率升高。 大鼠胰腺肿瘤的发生与缩胆囊素酶的促有丝分裂作用有关。但尚未在小鼠致癌性试验、12个月犬毒性试验或2年雌性短尾猴的毒性试验中均未观察到。未有证据表明缩胆囊素酶在人体内有促有丝分裂作用。通过体表面积对照，本品推荐临床剂量下人体羟丙基-β-环糊精的暴露量应相当于大鼠试验中本品最低剂量下羟丙基-β-环糊精暴露量的1.7倍。

一般药代动力学特性 对健康受试者、特殊人群和患者进行了单剂量和多剂量给药，以研究伊曲康唑的药代动力学特性。一般情况下，伊曲康唑的吸收良好，口服后2.5 小时内可达血浆浓度峰值。伊曲康唑主要在肝脏代谢，生成多种代谢产物。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，其血浆浓度为原形药物的2 倍。伊曲康唑重复给药的半衰期大约40小时。伊曲康唑的药代动力学不呈线性，因此重复给药后可出现血浆中药物蓄积。口服给药后15日内可达稳态，日剂量为200mg的血药浓度峰值为2μg/ml。由于肝脏代谢的饱和机制，伊曲康唑的清除率可随剂量升高而降低。伊曲康唑以无活性的代谢产物经尿（约35%）和粪便（约54%）排泄。 ·吸收 口服伊曲康唑后吸收迅速。单剂量口服伊曲康唑后，2.5小时内可达血浆浓度峰值。观察到的伊曲康唑绝对生物利用度约为55%。餐后立即服药，口服生物利用度增高30%。 ·分布 伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高（99.8%），主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有0.2%的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高（>700L），表明其组织分布广泛，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高2-3倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高4倍，脑中的药物浓度与血浆药物浓度相当。 ·代谢 伊曲康唑主要在肝脏代谢成多种代谢产物。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度为原形药物的2倍。 经体外试验显示，CYP3A4是参与伊曲康唑代谢的主要酶。 ·排泄 一周内，伊曲康唑以无活性的代谢产物经尿（约35%） 和粪便（约54%）排泄。原形药物经肾脏排泄的约为剂量的0.03%以下，经粪便排泄的约为剂量的3-18%。 特殊人群 肝损害患者 伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢。12例肝硬化患者和6例健康志愿者单剂量口服100 mg伊曲康唑胶囊，对比以上两组患者的Cmax，AUC和伊曲康唑的半衰期。肝硬化患者的平均Cmax显著下降（下降47%），平均消除半衰期长于肝功能正常者（分别为37和16小时）。根据AUC值，肝硬化患者和健康志愿者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。 肾损害 肾损害患者口服伊曲康唑的资料有限。肾损害患者使用本品时应谨慎。

口服溶液剂

150ml:1.5g。

琥珀色玻璃瓶包装，带有“防儿童开启”旋盖和拉环。150ml/瓶，1瓶/盒。 瓶盖开启方法：将瓶盖向下压，并同时逆时针旋转。

温度保存。

750.00元

未开包装24个月；启封后1个月。

J02AC02 - 伊曲康唑

H20130425

国家基本医疗保险和工伤保险药品