替马尔说明书

Tramadol Hydrochloride for Injection

盐酸曲马多

化学名称 ：(1RS；2RS)-2-E-（二甲氨甲基）-1-（间-甲氧苯基）-环己醇盐酸盐 分子式 ：C₁₆H₂₅NO₂·HCl 分子量 ：299.84

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

中度至重度疼痛。

本品仅用于肌肉注射，用量视疼痛程度而定。除另有医嘱外，本品的用法和用量如下： 单次剂量：成人及12岁以上者： 肌肉注射：50～100mg 每日剂量：一般情况下每日曲马多总量400mg已足够，但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时可使用更高的日剂量。 肝肾功能不全者：肝肾功能受损的病人，曲马多的作用时间可能延长，应延长给药时间。 疗程：本品的疗程不应超过治疗所需。如因疾病性质和严重程度需长期应用本品，应定期作仔细检查（必要时中断疗程）以决定进一步用药程度及是否继续用药。

以下术语用于不良反应的发生率 ：很常见（≥1/10） ；常见（≥1/100-<1/10） ；不常见（≥1/1000-<1/100） ；罕见（≥1/10000-<1/1000） ；很罕见（<1/10000） ；未知（从现有数据不能评估其发生率）。 最常见的不良反应是恶心和眩晕。发生在超过10%的患者身上。 精神异常 ： 罕见 ：幻觉、精神错乱、焦虑、睡眠紊乱和梦魇。 曲马多用药后发生精神副作用在强度和性质上有很大的个体差异（依个体和用药时间而定）。这些精神副作用包括情绪改变（通常是欣快感，偶见心境恶劣），活动改变（通常是抑制，偶为增强）以及认知及感知能力改变（例如决策行为和知觉异常）。可能产生依赖性。 神经系统异常 很常见 ：眩晕 ； 常见 ：头疼、困倦 ； 罕见 ：食欲改变、感觉异常、震颤、呼吸抑制、癫痫样惊厥、无意识的肌肉挛缩、协调性异常、昏厥。如果明显超过了推荐剂量，或者同时服用其它中枢抑制药物（常见【药物相互作用】）就有可能发生呼吸抑制。 癫痫样惊厥主要发生在曲马多大剂量用药或与其他能够降低癫痫发作阈值的药物一起使用以后（参见【药物相互作用】）。 眼部异常 ： 罕见 ：视力模糊。 心血管系统异常 ： 不常见：对心血管调节有影响（心悸、心动过速、体位性低血压或心源性虚脱），尤其在静脉给药和精神紧张的患者用药时可能会出现这些副作用 ； 罕见 ：心动过缓、血压升高。 呼吸系统异常 ： 罕见 ：呼吸困难。有报道加重哮喘，但是尚未找到因果关系。 胃肠道异常 ： 很常见 ：恶心 ； 常见 ：呕吐、便秘、口干 ； 不常见：干呕、胃肠道刺激（胃受压感、胃胀气）、腹泻。 肝胆系统异常 ： 极罕见 ：有一些散在病例报道肝酶一过性升高。 皮肤及皮下组织异常： 常见 ：出汗 ； 不常见 ：皮肤反应（比如瘙痒、皮疹、风疹）。 肌肉骨骼系统和结缔组织异常 ： 罕见 ：运动乏力。 肾脏及泌尿系统异常 ： 罕见 ：排尿异常（排尿困难和尿潴留）。 全身异常 ： 常见 ：疲乏 ； 罕见 ：过敏反应（如呼吸困难、气管痉挛、哮鸣、血管神经性水肿）。戒断反应和阿片戒断过程症状相同，可能出现 ：激越、焦虑、神经过敏、失眠、运动机能亢进，寒战和胃肠道症状。 停止使用曲马多时出现其他罕见症状，包括 ：惊恐发作、严重焦虑、幻觉、感觉异常、耳鸣和异常中枢神经系统症状。

1.对本品中任何成份过敏者禁用。 2.酒精、安眠药、镇痛药或其他作用于中枢神经系统药物引起的急性中毒患者禁用。 3.本品不宜用于正在接受单胺氧化酶抑制剂治疗或过去14天内已服用过上述药物的患者。 4.严重脑损伤、意识模糊、呼吸抑制患者禁用。

1.用于脑损伤，代谢性疾病，酒精或药物戒断，中枢神经系统感染患者使用应考虑可能增加癫痫发作的危险性。 2.肝、肾功能不全者、心脏疾患酌情减量或慎用。 3.当使用超过推荐的日使用剂量的上限（400mg）时有出现惊厥的危险，合并应用能降低痉挛阈值或其本身可诱发惊厥的药物（如抗抑郁剂，神经阻滞剂等）时出现惊厥出现的危险性增加。 4.与中枢神经系统抑制剂（如酒精，麻醉药品，酚噻嗪类药，镇静催眠药物等）合用时需减量。 5.长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性病人的代替品，因不能抑制吗啡的戒断症状。 6.有药物滥用或依赖性倾向的病人不宜使用。 7.本品有可能影响病人的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。 8.本品有缩瞳作用，用于颅高压患者时可能掩盖部分体征。 9.突然撤药可能导致戒断症状（如：焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等）建议缓慢减药。 10.如果本品在有效期前出现浑浊，有肉眼可见微粒，变色或者通常为无色澄明的液体发生其他形式的变化，不得使用。

症状：曲马多与其他中枢作用镇痛药（阿片类）引起的中毒症状相似，尤其是缩瞳、呕吐、虚脱、神经模糊至昏迷、惊厥、呼吸抑制直至呼吸停止。 治疗：常规的急救措施为保持呼吸道通畅，维持呼吸和循环的稳定。纳洛酮可缓解部分症状，但可能使惊厥发生的危险性增高。动物实验发现，使用中毒剂量的曲马多后，巴比妥类和苯二氮卓可降低惊厥的发生率，而纳洛酮增高惊厥的发生率。曲马多过量时使用血液透析的效果不佳，因为4小时透析仅能移除进入体内7%的药物。

曲马多的动物实验说明极高剂量才能影响器官发育，骨化和新生儿死亡率。没有观测到致畸作用。曲马多可通过胎盘。曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，不建议妊娠妇女使用。哺乳期间使用，约有0.1%的剂量进入乳汁，单次应用无需中断哺乳。尚缺乏儿童应用本品的安全性资料。老年患者（年龄超过75岁）的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间，可参考其他项下内容或遵医嘱。

C级：

本品与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），三环类抗抑郁剂（TCA），单胺氧化酶抑制剂（MAO），抗精神病药物合用时能增加癫痫发作的危险性。 与乙醇、镇静剂、镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒。 本品与中枢神经系统抑制剂（如地西泮）合用时应适当减量。 与巴比妥类药合用时可延长本品的作用时间。 已证明本品不能与下列注射剂配伍使用：双氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。 同时使用或用药前使用酰胺咪嗪会导致镇痛效果及药物有效作用时间的降低。 不建议与曲马多激动剂/拮抗剂（如丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛）同时使用，因为这种情况下理论上会削弱纯激动剂的镇痛作用。 有报道5-羟色胺综合征的散发病例与曲马多和其他5-羟色胺能药物比如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一起使用有关。停用5-羟色胺能药物通常迅速改善。药物治疗依症状的性质和严重程度而定。 曲马多与香豆素衍生物（如华法林）一起使用要小心，因为有报道有些患者INR和淤斑会增多。

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盐酸曲马多为中枢性止痛药，其作用机制目前尚不十分明确。动物试验结果提示，至少存在两种互补的作用机制，即曲马多及其代谢产物M1与μ-阿片受体结合；曲马多能微弱地阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。曲马多本身与阿片受体亲和力较低，其去甲基代谢产物M1则与阿片受体有较高的亲和力。在动物模型中，M1的镇痛作用为曲马多的6倍，M1与μ-阿片受体的结合比曲马多的强200倍。在多个动物试验中，曲马多的镇痛作用仅部分被阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断。曲马多和M1的镇痛作用与其在人体血浆内的浓度呈正比。与其他一些阿片类镇痛药相同的是，曲马多在体外还可以抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。上述两种机制也可能单独发挥出镇痛作用。本品给药后约1小时内开始出现镇痛作用，2～3小时左右作用最强。 除镇痛作用外，本品与阿片相似，还可以使患者出现眩晕、嗜睡、恶心、便秘、出汗及瘙痒等症状，但在治疗剂量下，曲马多的呼吸抑制作用小于吗啡。与吗啡相比，曲马多不引起组胺的释放。在治疗剂量下，本品对患者的心率、左心室功能和心脏指数无影响，也未见引起患者的体位性低血压。

遗传毒性：Ames试验、CHO/HPRT哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验（无代谢活化剂）、小鼠显性致死试验、中国仓鼠染色体畸变试验，以及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验结果均为阴性。存在代谢活化剂的小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为弱阳性。对上述试验的总体评价结果提示，曲马多对人体无明显的遗传毒性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予曲马多50mg/kg和75mg/kg，动物的生育力未出现明显异常。 妊娠小鼠、大鼠和家兔分别给予曲马多（剂量为人用最高剂量的3～15倍或更高），动物出现毒性反应，同时也出现胚胎毒性和胎仔毒性。但在上述剂量下，未产生致畸作用。在妊娠动物无毒性反应的剂量下，未出现胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多种给药途径给予曲马多（小鼠 140mg/kg、大鼠 80mg/kg、家兔300mg/kg），均未见与药物相关的致畸作用。妊娠动物出现毒性反应时，动物胚胎和胎仔毒性主要表现为胎仔重量和骨骼骨化程度下降、肋骨数量增加、大鼠仔鼠出现短暂的发育延迟或行为学相关参数异常。仅有一项研究报道，给予家兔曲马多300mg/kg（此剂量下妊娠动物可出现严重的毒性反应）可导致胚胎和胎仔死亡。 围产期试验中，雌性亲代大鼠经口给予曲马多50mg/kg或更高剂量时，其子代体重下降。80mg/kg（人用最大剂量的6～10倍）剂量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性亲代大鼠给予曲马多8、10、20、25和40mg/kg时，其子代无毒性反应出现。但在上述剂量下，亲代动物均出现毒性反应。只有在更高剂量时，子代动物才会出现毒性反应，此时亲代动物的毒性反应更加严重。 致癌性：小鼠致癌试验中观察到鼠类常见的肺癌和肝癌的发生率略微升高，有统计学意义，尤其是出现在老龄小鼠（连续约2年经口给予曲马多30mg/kg），但此结果并不能提示曲马多对人体具有致癌危险性。大鼠致癌性试验中未出现上述结果。 给狗和大鼠重复口服曲马多和肠道外给药6到26周，给狗口服给药12个月，血液学、临床化学和组织学研究没有发现任何与药物有关的改变。只是在远远超过治疗范围的剂量下才出现中枢神经表现：坐立不安、流涎、惊厥和体重增长减缓。大鼠和狗分别能耐受20mg/kg和10mg/kg体重的口服剂量，狗能耐受20mg/kg体重的直肠剂量而没有任何反应。

口服后有90％的盐酸曲马多被吸收。无论是否与食物同时吸收，盐酸曲马多的绝对生物利用度为70％。盐酸曲马多的吸收值与可测到的非代谢原药量的差异是由低首过效应引起的。口服后首过效应的最大值为30％。 以液体形式口服100mg盐酸曲马多后1.2小时达到血浆药物峰值（C_max）为309±90ng/mL。同样的剂量以固体形式口服后2小时达到C_max为280±49 ng/mL。服用缓释片100mg后4.9小时达到C_max为141±40 ng/mL；服用缓释片200mg后4.8小时达到C_max为260±62 ng/mL。盐酸曲马多的组织亲和性高（Vd,β＝203±40L）。血浆蛋白结合率为20％。 盐酸曲马多可穿过血脑屏障和胎盘屏障。 无论以何种方式给药，其清除半衰期t_1/2β约为6小时。在大于75岁的老年人中，清除半衰期延长，延长因子约为1.4。 盐酸曲马多及其代谢物几乎完全经肾排出。给药剂量的总放射活性的90％由尿排出。在肝肾功能受损的病例中其半衰期稍微延长。 在治疗剂量范围内，其药代动力学为线性。 其血浆浓度与止痛效果间的关系是剂量依赖性的，但这种关系在个体间变化较大。血浆浓度为100-300ng/mL通常是有效的。 抑制曲马多生物转化中涉及到的1种或2种同功酶CYP 3A4和CYP 2D6，可以影响曲马多或其活性代谢产物的血浆浓度。至今，尚无有临床意义的相互作用的报道。

注射剂

0.1g

西林瓶装

遮光，密闭保存。

暂定18个月

N02AX02

国药准字H20052470

国家基本医疗保险和工伤保险药品