奇迈特说明书_医药百科

奇迈特说明书

Tramadol Hydrochloride Tablets

药品成分：

盐酸曲马多

化学成分：

本品的主要成份为：盐酸曲马多。化学名称：(±)-(1RS,2RS)-2-[(N,N-二甲基氨基)亚甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐。分子式：C16H25NO2·HCl分子量：299.84

性状：

白色椭圆形薄膜衣片,一面刻有“101”,一面刻有“OUYI”。

适应症：

用于治疗疼痛程度严重到需要使用阿片类镇痛剂并且替代疗法不足的成人疼痛。

用法用量：

口服。成人(17岁及以上年龄)用药剂量和用药方法的重要说明依据患者治疗目标,采用最低剂量,持续最短时间(见注意事项)。用药方案应个体化,考虑患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛剂治疗史和成瘾、滥用以及误用的风险因素(见注意事项)。密切监测患者的呼吸抑制,尤其在治疗开始的前24-72小时以及盐酸曲马多剂量增高之后,并相应调整剂量(见注意事项)。启动盐酸曲马多片治疗对无需快速开始镇痛作用的中度到中重度慢性疼痛患者,可以用以下滴定方案开始治疗来提高盐酸曲马多片耐受性：盐酸曲马多片起始剂量为每天上午25mg,每3天滴定增加25mg,分次使用,直到达到100mg/天(每次25mg,每日四次)。此后,总日剂量每3天增加50mg直到200mg/天(每次50mg,每日四次)。滴定后,可根据需要每隔4至6小时给予50至100mg盐酸曲马多片缓解疼痛,但不得超过400mg/天。对需要快速启动镇痛作用的患者,以及经过评估用药的益处大于因较高初始剂量引起不良反应而导致停药的风险的患者,可以每4-6小时按需应用50mg-100mg 盐酸曲马多片来缓解疼痛,但不得超过400mg/天。从盐酸曲马多片转换为缓释曲马多盐酸曲马多片相对于缓释曲马多的相对生物利用度未知,因此转换成缓释制剂时必须密切观察过度镇静和呼吸抑制的体征。肝脏损害患者的剂量调整肝硬化成人患者的推荐剂量是每12小时50mg。肾脏损害患者的剂量调整肌酸酐清除率小于30mL/min的全部患者中,推荐盐酸曲马多片的用药间隔延长为12小时,最大日剂量为200mg。因为仅7%的用药剂量可以通过血液透析移除,因此透析患者在透析日可以应用他们的常规剂量。老年患者的剂量调整一般地,超过65岁的老年患者剂量选择应谨慎,通常从最低剂量开始,这与他们的肝肾或心功能降低和合并疾病和用药较多有关。对超过75岁的老年患者,总剂量不应超过300mg/天。剂量滴定和治疗维持个体滴定盐酸曲马多片至可以提供充分镇痛和不良反应最小的剂量。持续再评估应用盐酸曲马多片的患者以评价疼痛控制的维持以及不良反应的相对发生率,以及监测成瘾、滥用或误用的发生(见不良反应)。开处方的医师、卫生保健团队其他成员、患者和照护者/家庭在改变镇痛需求期间,包括初始剂量滴定期间,频繁沟通很重要。如果疼痛水平在剂量稳定后增加,应首先尝试识别疼痛增加的来源,再考虑增高盐酸曲马多片剂量。如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应,则考虑降低用药剂量。调整剂量以达到疼痛治疗和阿片相关不良反应之间的适当平衡。停用盐酸曲马多片当定期服用盐酸曲马多片和可能躯体依赖的患者不再需要盐酸曲马多片治疗时,可以逐渐降低剂量,每2-4天降低25%-50%,同时密切监测戒断的体征和症状。如果患者出现这些体征或症状,则通过延长减量之间的时间间隔、减小剂量改变的数量,或两者组合,将剂量提高至之前水平并缓慢减量。对躯体依赖患者,禁止突然停用盐酸曲马多片(见注意事项)。

不良反应：

以出汗、思睡、头晕、恶心、呕吐、纳差及排尿困难为多见。个别病例有皮疹、血压降低等过敏反应。成瘾、滥用和误用盐酸曲马多片含有曲马多,是管制药物。作为阿片类物质,盐酸曲马多片具有成瘾、滥用和误用的风险。虽然任何个体的成瘾风险未知,但这种情况可以发生于需要服用盐酸曲马多片的患者中。如果误用或滥用,则成瘾可发生于推荐剂量。开具盐酸曲马多片之前应评价每位患者的阿片成瘾、滥用和误用风险,并监测患者这类行为和状况的发展。有个人或家庭药物滥用病史(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如重度抑郁)的患者,成瘾风险增高。但不能因此影响任何任何患者正确的疼痛治疗。高风险患者也可开具阿片类药物,如盐酸曲马多片,但必须加强盐酸曲马多片的风险说明和正确用法,并密切监测成瘾、滥用和误用的征兆。开具盐酸曲马多片时,应考虑药物滥用和成瘾者会因寻找阿片类药物而发生刑事案件的风险,并以开具最小适当剂量药品及告知患者如何正确处理未使用药品来减小这种风险(见注意事项)。并联系当地管制药品管理机构,获取如何预防或监测该类产品转向滥用的信息。危及生命的呼吸抑制有报告表明,使用阿片类药物期间,即使服用推荐剂量,也会发生重度、危及生命的或致死性呼吸抑制。若未被立即识别和处理,呼吸抑制可能会导致呼吸骤停和死亡。呼吸抑制治疗包括密切观察、支持措施以及服用阿片受体拮抗剂,具体取决于患者的临床状态(见用药过量)。因阿片诱导呼吸抑制所致的二氧化碳(CO2)潴留可以加重阿片类药物的镇静作用。重度、危及生命或致死性呼吸抑制可发生于盐酸曲马多片服用的任何时间,开始治疗或后续剂量增加时的风险较高。尤其在开始治疗的前24-72小时以及盐酸曲马多片剂量增加之后,应密切监测患者的呼吸抑制。为了降低呼吸抑制的风险,定量给予盐酸曲马多片尤为关键(见用法用量)。使用另一种阿片类药物的患者转换使用盐酸曲马多片时,高估盐酸曲马多片剂量会因首剂量过量而导致死亡。即使意外吞服1个剂量盐酸曲马多片,尤其是儿童,都可以导致呼吸抑制,甚至因曲马多过量导致死亡。儿童中的曲马多超快速代谢以及其他危及儿童生命的呼吸衰竭的风险因素在服用曲马多的儿童中发生过危及生命的呼吸抑制和死亡。由于CYP2D6基因型(描述如下),曲马多和可待因的代谢多变,会导致对某种活性代谢物的暴露增加。基于曲马多或可待因的上市后报告,12岁以下儿童可能对曲马多的呼吸抑制作用更加敏感。而且,用阿片类药物治疗扁桃体切除术和/或腺样体切除术后疼痛的具有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的儿童,对药物的呼吸抑制作用尤其敏感。因为有危及生命的呼吸抑制和死亡的风险：盐酸曲马多片禁用于12岁以下的所有儿童(见禁忌)。盐酸曲马多片禁用于扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后治疗(见禁忌)。在有其他风险因素可能增加对曲马多呼吸抑制剂效应敏感性的12-18岁青少年中,避免使用盐酸曲马多片,除非益处超过风险。风险因素包括与通气不足相关的状况,如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、严重肺疾病、神经肌肉疾病以及伴随应用会引起呼吸抑制的其他药品。与成人相同,给青少年开具阿片类药物时,医生应选择最低有效剂量以及最短疗程,并告知患者和监护人阿片类药物用药过量的这些风险和迹象(见注意事项、儿童用药、用药过量)。新生儿阿片戒断综合征妊娠期间长时间使用盐酸曲马多片可以导致新生儿产生戒断症状。与成人的阿片戒断综合征不同,如果没有识别和治疗,新生儿阿片戒断综合征可以是致死性的,需要依据新生儿专家制定的方案进行治疗。观察新生儿阿片戒断综合征的任何迹象,并进行相应处理。告知长时间使用阿片类药物的妊娠女性发生新生儿阿片戒断综合征的风险,并确保有可用的适当疗法(见注意事项)。与苯二氮䓬类药物或其他CNS抑制剂的相互作用联合使用盐酸曲马多片和苯二氮䓬类药物或其他CNS抑制剂(例如非苯二氮䓬类镇静剂/麻醉剂、抗焦虑药、镇静剂、肌松药、全身麻醉药、抗精神病药物、其他阿片类药物和酒精)可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。基于这些风险,对不能选择替代疗法的患者,应保守地使用这些药物。观察研究表明,与单用阿片镇痛剂比较,联合应用阿片镇痛剂和苯二氮䓬类药物会增加药物相关死亡风险。因为有相似的药理学特性,因此联合其他CNS抑制药物和阿片镇痛剂时,可以合理预期相似的风险(见注意事项、药物相互作用)。如果决定开具苯二氮䓬类药物或其他CNS抑制剂并联合某种阿片镇痛剂,则需要开具最低有效剂量和最短联合应用时间。与未应用阿片时比较,已经应用阿片镇痛剂的患者中,应开具较低剂量的苯二氮䓬类药物或其他CNS抑制剂,并基于临床反应进行剂量调整。已经在服用苯二氮䓬类药物或其他CNS抑制剂的患者中开始应用阿片镇痛剂,则需要开具较低剂量的阿片镇痛剂,并基于临床反应调整剂量。密切跟踪患者的呼吸抑制和镇静体征和症状。盐酸曲马多片与苯二氮䓬类药物或其他CNS抑制剂(包括酒精和违禁药品)联合应用时,患者和监护者应当知道有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械,直到伴随应用苯二氮䓬类药物或其他CNS抑制剂的

禁忌：

盐酸曲马多片禁用于：1、12岁以下儿童。2、18岁以下儿童扁桃腺切除术和/或腺样体切除术后的术后镇痛。盐酸曲马多片同样禁用于以下患者：1、显著呼吸抑制。2、没有监测条件或没有在复苏设备时的急性或重度支气管哮喘。3、已知或可疑胃肠道梗阻,包括麻痹性肠梗阻。4、对曲马多、本品任何组分或阿片类药物过敏。5、在过去14天内使用过单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或与MAOI同时使用。6、有自杀和/或成瘾倾向的患者

注意事项：

1.肝、肾功能不全者、心脏疾患者酌情减量使用或慎用。 2.不得与单胺氧化酶抑制剂同用。 3.与中枢安静剂（如安定等）合用时需减量。 4.长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。但不能作为对阿片类有依赖性病人的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。 5.有药物滥用或依赖性倾向的病人只能短期使用。应用限制即使在推荐剂量下,使用阿片类药物仍有成瘾、滥用和误用的风险(见不良反应),对应用备选治疗方法(例如非阿片镇痛药)的以下患者应保守应用盐酸曲马多片治疗：不能耐受,或预期不能耐受。没有提供充分镇痛,或预期不能提供充分镇痛。肾病和肝病肾功能受损导致曲马多及其活性代谢产物M1的排泄速度和程度均降低。对肌酸酐清除率小于30mL/min的患者,推荐降低用药剂量(见用药剂量和用药方法)。晚期肝硬化患者中,曲马多和M1代谢减弱。肝硬化患者中,推荐降低用药剂量(见用法用量)。这些疾病存在时药物的半衰期延长,达到稳态的时间延迟,因此血药浓度升高可能需要几天时间。患者注意事项建议患者仔细阅读药品说明书。成瘾、滥用和误用告知患者即使以推荐剂量用药时,盐酸曲马多片也可以导致成瘾、滥用和误用,并导致用药过量和死亡(见不良反应)。指导患者不与其他人共享盐酸曲马多片,并采取措施保护盐酸曲马多片免于被盗或误用。危及生命的呼吸抑制告知患者危及生命的呼吸抑制的风险,当初始使用盐酸曲马多片时或剂量增高时这种风险最高,并且这些情况的发生也可以在推荐剂量下(见不良反应)。指导患者如何识别呼吸抑制,以及发生呼吸困难时应立即寻求医疗帮助。意外吞服告知患者意外吞服,尤其是儿童意外吞服可能会导致呼吸抑制或死亡(见不良反应)。指导患者采取措施安全储存和处理(见未使用的盐酸曲马多片的处理)盐酸曲马多片。儿童中的曲马多超快速代谢以及其他危及儿童生命的呼吸衰竭的风险因素监护人应当知道,盐酸曲马多片禁用于12岁以下的儿童,以及18岁以下的接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的儿童。12-18岁儿童应用盐酸曲马多片时应监测呼吸抑制的体征(见不良反应)。与苯二氮䓬类药物和其他CNS抑制剂的相互作用患者和监护者应当知道,如果盐酸曲马多片与苯二氮䓬类药物、包括酒精在内的CNS抑制剂或违法药物联合使用可能会发生潜在致死的叠加效应,除非在医生指导下,否则禁止联合用药(见不良反应、药物相互作用)。5-羟色胺综合征告知患者阿片类药物与5-羟色胺能药物联合应用时会引起罕见但潜在危及生命的疾病。警告患者5-羟色胺综合征的症状,如果发生症状则立即寻求医疗帮助。指导患者,如果服用或计划服用5-羟色胺能药物,则告知其主治医师等信息(见不良反应)。MAOI相互作用告知患者在使用抑制单胺氧化酶的任何药物时,禁止服用盐酸曲马多片。服用盐酸曲马多片期间,患者不应开始应用MAOI(见药物相互作用)。癫痫发作告知患者,盐酸曲马多片联合5-羟色胺能药物(包括SSRI、SNRI和曲坦类药物)或显著降低曲马多代谢清除率的药物时,可能会引发癫痫发作(见不良反应)。肾上腺功能不全告知患者,阿片类药物会引起肾上腺功能不全,这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可能表现为非特异性症状和体征,例如恶心、呕吐、厌食、虚弱、乏力、头晕和低血压。告知患者如果出现这种症状,应寻求医疗帮助(见不良反应)。重要的用药说明指导患者如何正确服用盐酸曲马多片。告知患者,未经咨询医师,禁止调整盐酸曲马多片剂量。如果患者已经应用盐酸曲马多片治疗超过数周,有停止治疗的可能,则告知患者安全降低剂量的重要性,因为突然停药会触发戒断症状。提供剂量方案以完成逐步停用药物(见用法用量)。低血压告知患者盐酸曲马多片可能会引起体位性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压症状,如何降低严重后果的风险(例如坐下或躺下,从坐位或躺位小心地起立)(见不良反应)。过敏反应告知患者盐酸曲马多片所含成分报告过过敏反应。告知患者如何识别这种反应,何时寻求医疗帮助(见禁忌、不良反应)。新生儿阿片戒断综合征告知有生育力的女性患者,妊娠期间长时间使用盐酸曲马多片会导致新生儿阿片戒断综合征,如果没有识别并治疗可能是致死性的,如果患者在妊娠期间服用阿片类药物则应告知其主治医师,尤其是临近分娩时。(见不良反应、注意事项)。胚胎-胎儿毒性告知有生育力的女性患者,盐酸曲马多片可能会引起胎儿损害,患者应告知医师已知或疑似妊娠。哺乳母亲CYP2D6底物超快速代谢剂有可能暴露于危及生命水平的活性代谢物O去甲基曲马多(M1)时,曲马多会发生于与可待因相同的多态代谢。食用高水平吗啡的乳汁的婴儿至少有1例报告了死亡,因为母亲是可待因的超快代谢者。服用盐酸曲马多片的超快代谢者母亲的哺乳婴儿有可能暴露于高水平M1,并发生危及生命的呼吸抑制。因此,用盐酸曲马多片治疗期间不推荐进行母乳喂养。CYP2D6基因变异性：超快代谢者部分个体可能因为特定CYP2D6基因型(例如命名为*1/*1xN或*1/*2xN的基因复制者)而成为超快代谢者。这种CYP2D6基因型的发生率有很大差异,估计白种人(欧洲、北美)为1-10%,黑种人(非裔美国人)为3-4%,东亚人为1-2%(中国人、日本人和韩国人),特定人种/种族(即大洋洲人、北非、中东、阿什肯纳兹犹太人、波多黎各)可能高于10%。这些个体可以比其他人更快速和完全地将曲马多

药物过量：

临床表现盐酸曲马多片的急性用药过量以表现为呼吸抑制、进展为木僵或昏迷的嗜睡、骨骼肌松弛、冷湿皮肤、瞳孔收缩,部分情况下表现为肺水肿、心动过速、QT间期延长、低血压、部分或完全气道梗阻、非典型性鼾症、癫痫发作和死亡。用药过量发生缺氧时,可能可以看到显著散瞳而非瞳孔缩小。曲马多滥用和误用报告过用药过量所致的死亡。病例报告回顾表明,曲马多与酒精或包括其他阿片类药物的其他中枢神经抑制剂滥用时,致死性用药过量的风险增高。用药过量的处理如果发生用药过量,优先重建和保护气道,建立辅助或控制通气机制。处理循环性休克和肺水肿时,按照适应症采用其他支持性措施(包括氧气和血管加压剂)。心跳骤停或重度心律失常则需要高级生命支持措施。阿片受体拮抗剂纳洛酮或纳美芬都是阿片用药过量所致呼吸抑制的特异性解毒剂。对临床显著的继发于曲马多用药过量的呼吸或循环抑制,可以服用一种阿片受体拮抗剂。不存在临床显著的继发于曲马多用药过量的呼吸或循环抑制时,不应使用阿片受体拮抗剂。纳洛酮可逆转曲马多用药过量所引起的部分症状,但不能逆转所有症状。癫痫发作风险也会因纳洛酮应用而增高。动物应用毒性剂量盐酸曲马多片后的惊厥可以用巴比妥类药物或苯二氮卓类药物抑制,而纳洛酮会增加惊厥发生。纳洛酮用药不会改变小鼠用药过量的致死率。用药过量时,预期血液透析没有帮助,因为在4小时透析期内仅能移除不足7%的应用药物剂量。因为阿片逆转的持续时间预期小于曲马多的作用持续时间,因此应谨慎监测患者直到能够可靠地重建自主呼吸作用。如果对阿片受体拮抗剂的反应没有达到最佳或短暂,则依据产品处方信息应用额外的受体拮抗剂。对阿片类药物有躯体依赖的个体中,服用常用推荐剂量的受体拮抗剂会导致急性戒断综合征。所发生戒断综合征的严重程度依赖于躯体依赖的程度以及所服用受体拮抗剂的剂量。如果决定治疗躯体依赖患者的严重呼吸抑制,则开始时应谨慎应用受体拮抗剂,用小于受体拮抗剂常用剂量的剂量进行使用。

用药人群：

妊娠风险概述妊娠期间长时间使用阿片镇痛剂可能引起新生儿阿片戒断综合征。盐酸曲马多片在妊娠女性的可用数据不足,不能提供主要出生缺陷和流产的药物相关风险信息。动物生育研究中,器官发生期间以1.4、0.6和3.6倍最大推荐人用日剂量(MRHD)应用曲马多会降低胎儿体重并降低小鼠、大鼠以及家兔骨化。应用1.2和1.9倍MRHD时,曲马多会降低幼兽的体重,增加幼兽的死亡率。基于动物数据,告知妊娠女性该药品对胎儿的潜在风险。指定人群中主要出生缺陷和流产的估计的背景风险未知。全部妊娠均有出生缺陷、体重降低或其他不良预后的背景风险。在普通人群中中,临床认定妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。临床考量新生儿不良反应妊娠期间因医疗或非医疗目的长时间使用阿片镇痛剂可以导致新生儿的呼吸抑制和躯体依赖,并在出生后很短时间导致新生儿阿片戒断综合征。新生儿阿片戒断综合征可以表现为易怒、多动、睡眠异常、高音哭、震颤、呕吐、腹泻和体重不增加。基于所用具体阿片类药物、用药持续时间、末次母体用药时间和数量以及新生儿的药物消除速度,新生儿阿片戒断综合征的发生、持续时间和严重程度均有不同。观察新生儿阿片戒断综合征的任何症状和体征,并进行相应处理(见不良反应)。上市后已经报告了新生儿癫痫发作、新生儿戒断综合征、胎儿死亡和死产。阵痛或分娩不推荐盐酸曲马多片在阵痛或阵痛前即刻用于妊娠女性,这时其他镇痛技术更适合。阿片类药物可以通过胎盘,可能诱发胎儿依赖,新生儿急性呼吸抑制和/或与阿片暴露和戒断相关的心理和生理影响。必须有可用的阿片受体拮抗剂,如纳洛酮,可以逆转新生儿的阿片诱导性呼吸抑制。监测阵痛期间暴露于阿片镇痛剂的新生儿过度镇静和呼吸抑制的体征。使用阿片镇痛剂,包括盐酸曲马多片,可能会因为对子宫收缩的抑制活性或对子宫颈扩展的促进作用,影响阵痛的持续时间。研究表明曲马多可以透过胎盘。阵痛期间服用用曲马多的40位女性中,与母体静脉比较,脐静脉中血清曲马多的平均比率为0.83。盐酸曲马多片对儿童后续生长、发育和功能成熟的影响未知。数据动物数据研究表明,以母体剂量用药时,曲马多对小鼠(120mg/kg)、大鼠(25mg/kg)和家兔(75mg/kg)有胚胎毒性和胎儿毒性,但在这项剂量水平没有致畸性。以mg/m为基础,这些剂量分别为小鼠、大鼠和家兔最大推荐人用日剂量(MRHD)的1.4、0.6和3.6倍。用曲马多以各种用药途径治疗的小鼠(最高140mg/kg)、大鼠(最高80mg/kg)或家兔(最高300mg/kg)的后代中,未观察到非药物相关的致畸性作用。母体毒性剂量水平下,胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重降低、骨骼骨化降低以及额外肋增加。发育延迟或行为参数也见于可以分娩的雌性大鼠幼兽。胚胎和胎儿致死仅报告于300mg/kg剂量的一项家兔研究,该剂量可以在家兔中引起极端母体毒性。小鼠、大鼠和家兔的登记剂量分别为1.7、1.9和14.6倍MRHD。曲马多在大鼠产前和产后研究中进行了评估。母兽后代应用口服(灌胃)剂量水平为50mg/kg(1.2倍MRHD)或更高,发生体重降低,哺乳早期应用80mg/kg时(1.9倍MRHD),幼兽生存期缩短。哺乳母亲风险概述盐酸曲马多片不推荐用作产科术前用药或哺乳母亲产后镇痛,因为该药物在婴儿和新生儿中的安全性没有进行研究。曲马多及其代谢物O-去甲基曲马多(M1)存在于人类乳汁中。药物对哺乳婴儿或药物对乳汁产生的影响,均无相关信息。在μ阿片受体结合方面,M1代谢物比曲马多的效果更强(见临床药理学)。已发表研究报告,产后早期应用曲马多的哺乳母亲中,初乳中存在曲马多和M1。曲马多超快速代谢者的女性可能有高于预期的M1血清水平,有可能导致乳汁中的M1水平较高,对其哺乳婴儿而言是危险的。曲马多代谢正常的女性中,分泌进入乳汁的曲马多量较低,是剂量依赖性的。因为有严重不良反应的可能性,包括对哺乳婴儿的过度镇静和呼吸抑制,因此建议患者在盐酸曲马多片治疗期间不推荐哺乳(见警告)。临床考量如果婴儿通过乳汁暴露于盐酸曲马多片,则应对婴儿监测过度镇静和呼吸抑制。母体停止应用阿片镇痛剂时,或哺乳停止时,哺乳婴儿会发生戒断症状。数据单次静脉内100mg剂量曲马多应用后,用药后16小时内累积排泄到乳汁中100mcg曲马多(0.1%母体剂量)和27mcg M1。妊娠风险概述妊娠期间长时间使用阿片镇痛剂可能引起新生儿阿片戒断综合征。盐酸曲马多片在妊娠女性的可用数据不足,不能提供主要出生缺陷和流产的药物相关风险信息。动物生育研究中,器官发生期间以1.4、0.6和3.6倍最大推荐人用日剂量(MRHD)应用曲马多会降低胎儿体重并降低小鼠、大鼠以及家兔骨化。应用1.2和1.9倍MRHD时,曲马多会降低幼兽的体重,增加幼兽的死亡率。基于动物数据,告知妊娠女性该药品对胎儿的潜在风险。指定人群中主要出生缺陷和流产的估计的背景风险未知。全部妊娠均有出生缺陷、体重降低或其他不良预后的背景风险。在普通人群中中,临床认定妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。临床考量新生儿不良反应妊娠期间因医疗或非医疗目的长时间使用阿片镇痛剂可以导致新生儿的呼吸抑制和躯体依赖,并在出生后很短时间导致新生儿阿片戒断综合征。新生儿阿片戒断综合征可以表现为易怒、多动、睡眠异常、高音哭、震颤、呕吐、腹泻和体重不增加。基于所用具体阿片类药物、用药持续时间、末次母体用药时间和数量以及新生儿的药物消除速度,新生儿阿片戒断综合征的发生、持续时间和严重程度均有不同。观察新生儿阿片戒断综合征的任何症状和体征,并进行相应处理(见不良反应)。上市后已经报告了新生儿癫痫发作、新生儿戒断综合征、胎儿死亡和死产。阵痛或分娩不推荐盐酸曲马多片在阵痛或阵痛前即刻用于妊娠女性,这时其他镇痛技术更适合。阿片类药物可以通过胎盘,可能诱发胎儿依赖,新生儿急性呼吸抑制和/或与阿片暴露和戒断相关的心理和生理影响。必须有可用的阿片受体拮抗剂,如纳洛酮,可以逆转新生儿的阿片诱导性呼吸抑制。监测阵痛期间暴露于阿片镇痛剂的新生儿过度镇静和呼吸抑制的体征。使用阿片镇痛剂,包括盐酸曲马多片,可能会因为对子宫收缩的抑制活性或对子宫颈扩展的促进作用,影响阵痛的持续时间。研究表明曲马多可以透过胎盘。阵痛期间服用用曲马多的40位女性中,与母体静脉比较,脐静脉中血清曲马多的平均比率为0.83。盐酸曲马多片对儿童后续生长、发育和功能成熟的影响未知。数据动物数据研究表明,以母体剂量用药时,曲马多对小鼠(120mg/kg)、大鼠(25mg/kg)和家兔(75mg/kg)有胚胎毒性和胎儿毒性,但在这项剂量水平没有致畸性。以mg/m为基础,这些剂量分别为小鼠、大鼠和家兔最大推荐人用日剂量(MRHD)的1.4、0.6和3.6倍。用曲马多以各种用药途径治疗的小鼠(最高140mg/kg)、大鼠(最高80mg/kg)或家兔(最高300mg/kg)的后代中,未观察到非药物相关的致畸性作用。母体毒性剂量水平下,胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重降低、骨骼骨化降低以及额外肋增加。发育延迟或行为参数也见于可以分娩的雌性大鼠幼兽。胚胎和胎儿致死仅报告于300mg/kg剂量的一项家兔研究,该剂量可以在家兔中引起极端母体毒性。小鼠、大鼠和家兔的登记剂量分别为1.7、1.9和14.6倍MRHD。曲马多在大鼠产前和产后研究中进行了评估。母兽后代应用口服(灌胃)剂量水平为50mg/kg(1.2倍MRHD)或更高,发生体重降低,哺乳早期应用80mg/kg时(1.9倍MRHD),幼兽生存期缩短。哺乳母亲风险概述盐酸曲马多片不推荐用作产科术前用药或哺乳母亲产后镇痛,因为该药物在婴儿和新生儿中的安全性没有进行研究。曲马多及其代谢物O-去甲基曲马多(M1)存在于人类乳汁中。药物对哺乳婴儿或药物对乳汁产生的影响,均无相关信息。在μ阿片受体结合方面,M1代谢物比曲马多的效果更强(见临床药理学)。已发表研究报告,产后早期应用曲马多的哺乳母亲中,初乳中存在曲马多和M1。曲马多超快速代谢者的女性可能有高于预期的M1血清水平,有可能导致乳汁中的M1水平较高,对其哺乳婴儿而言是危险的。曲马多代谢正常的女性中,分泌进入乳汁的曲马多量较低,是剂量依赖性的。因为有严重不良反应的可能性,包括对哺乳婴儿的过度镇静和呼吸抑制,因此建议患者在盐酸曲马多片治疗期间不推荐哺乳(见警告)。临床考量如果婴儿通过乳汁暴露于盐酸曲马多片,则应对婴儿监测过度镇静和呼吸抑制。母体停止应用阿片镇痛剂时,或哺乳停止时,哺乳婴儿会发生戒断症状。数据单次静脉内100mg剂量曲马多应用后,用药后16小时内累积排泄到乳汁中100mcg曲马多(0.1%母体剂量)和27mcg M1。盐酸曲马多片在儿童患者中的安全性和有效性不确定。在服用曲马多的儿童中发生过危及生命的呼吸抑制和死亡(见注意事项)。部分报告病例中,这些事件发生于扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后,其中1个儿童显示出曲马多超快速代谢者的证据(即细胞色素P450同工酶2D6基因的多重拷贝)。睡眠呼吸骤停儿童可能尤其对曲马多的呼吸抑制作用敏感。因为有危及生命的呼吸抑制和死亡的风险：1.盐酸曲马多片禁用于12岁以下的全部儿童。2.盐酸曲马多片禁用于扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后治疗。3.在有其他风险因素可能提高对曲马多呼吸抑制剂效应敏感性的12-18岁青少年中,避免使用盐酸曲马多片,除非益处超过风险。风险因素包括与低通气相关的病症,如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、严重肺疾病、神经肌肉疾病以及联合应用会引起呼吸抑制的其他药品。共计455位老年(65岁或以上)受试者在对照临床试验中应用盐酸曲马多片。这其中,145位患者是75岁或以上。在包括老年患者的研究中,与小于65岁的患者比较,高于75岁患者中治疗限制性不良事件的发生率较高。具体而言,30%高于75岁的患者发生胃肠道治疗药物限制性不良事件,而小于65岁患者的比例为17%。高于75岁的患者中,便秘导致10%的治疗停止。呼吸抑制是阿片类药物治疗老年患者的主要风险,较大初始剂量用于阿片不耐受患者或阿片类药物与抑制呼吸的其他药剂共同应用时,会发生呼吸抑制。在老年患者中缓慢调整盐酸曲马多片剂量,并密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的体征(见不良反应)。已知肾脏可以显著排泄曲马多,但在肾功能损害的患者中,该药物不良反应的发生风险可能较高。因为老年患者的肾功能更容易降低,因此剂量选择应谨慎,监测肾功能可能有用。

FDA妊娠药物分级：

C级：

药物相互作用：

CYP2D6抑制剂同时应用盐酸曲马多片和CYP2D6抑制剂,例如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀和安非他酮,可能会导致曲马多血药浓度增高和M1血药浓度降低,尤其是达到盐酸曲马多片稳态剂量后加用抑制剂。因为M1是高效的μ-阿片类药物受体激动剂,M1暴露量降低会导致治疗作用降低,可能导致已经产生身体依赖患者的阿片戒断的体征和症状。曲马多暴露量增多会导致治疗作用增高或延长,并增加严重不良事件的风险,包括癫痫发作和5-羟色胺综合征。停用CYP2D6抑制剂后,随着抑制剂作用降低,曲马多血药浓度会降低,M1血药浓度会增加,从而增高或延长治疗作用,但也会增加与阿片毒性有关不良反应,并引发潜在的致死性呼吸抑制。如果有必要同时应用CYP2D6抑制剂,则应该密切跟踪患者的不良反应,包括阿片戒断、癫痫发作和5-羟色胺综合征。如果停用CYP2D6抑制剂,则降低盐酸曲马多片剂量直到可以达到稳定的药物作用。密切跟踪患者的不良事件,包括呼吸抑制和镇静。与奎尼丁联用奎尼丁是一种CYP2D6选择性抑制剂,因此联合应用奎尼丁和盐酸曲马多片会导致曲马多浓度增高,M1浓度降低。这些临床后果未知。CYP3A4抑制剂联合应用盐酸曲马多片和CYP3A4抑制剂,例如大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦),可以增高曲马多的血药浓度,并可能导致CYP2D6更大量的代谢,以及较高M1水平。密切跟踪患者严重不良事件,包括癫痫发作和5-羟色胺综合征,以及与阿片毒性相关的不良反应,包括潜在致死性呼吸抑制,尤其是达到稳定剂量盐酸曲马多片后加用CYP3A4抑制剂。停用CYP3A4抑制剂后,随着抑制剂作用降低,曲马多血药浓度也会降低,导致曲马多疗效减弱,或在对曲马多产生躯体依赖的患者中发生戒断症状。如果有必要联合用药,则考虑降低盐酸曲马多片的剂量,直到达到稳定药物效果。密切跟跟踪患者的癫痫发作和5-羟色胺综合征,以及呼吸抑制和镇静的体征。如果停用CYP3A4抑制剂,则考虑增高盐酸曲马多片用药剂量直到达到稳定的药物作用,并跟踪患者的阿片戒断体征和症状。CYP3A4诱导剂联合应用盐酸曲马多片和CYP3A4诱导剂,如利福平、卡马西平和苯妥英,可以降低曲马多血药浓度,从而导致疗效降低,或在对曲马多产生躯体依赖的患者中发生戒断症状。停用CYP3A4诱导剂后,随着诱导剂作用降低,曲马多血药浓度会增高,从而增加或延长治疗作用和不良反应,并可能引起癫痫发作和5-羟色胺综合征,以及潜在的致死性呼吸抑制。与卡马西平联用卡马西平是CYP3A4诱导剂,可显著降低曲马多的镇痛作用。因为卡马西平会增加曲马多代谢,而且癫痫发作风险与曲马多有关,因此不推荐联合应用盐酸曲马多片和卡马西平。苯二氮䓬类药物和其他中枢神经系统(CNS)抑制剂联合使用苯二氮䓬类药物或其他包括酒精在内的CNS抑制剂,由于药理学叠加作用,会增加呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。其他CNS抑制剂包括其他镇静剂/催眠药、抗焦虑药、镇静剂、肌松药、全身麻醉药、抗精神病药物、其他阿片类药物和一些违禁药物。对备选治疗方法效果不佳的患者,应保守地联合使用这些药物。将治疗药物限制到最小有效剂量和持续时间。密切跟踪患者的呼吸抑制和镇静体征。5-羟色胺能药物联合应用阿片类药物和影响5-羟色胺能神经递质系统的其他药物会导致5-羟色胺综合征。这些药物的包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药(TCA)、曲坦类药物、5-HT3受体拮抗剂、影响5-羟色胺能神经递质系统的药物(例如米氮平、曲唑酮)以及单胺氧化酶(MAO)抑制剂(用于治疗精神病疾病和其他疾病,如利奈唑胺和静脉注射用亚甲蓝)。如果有必要联合用药,应密切观察患者,尤其在治疗启动和剂量调整期间。如果怀疑5-羟色胺综合征则立即停用盐酸曲马多片。单胺氧化酶抑制剂(MAOI)服用MAOI的患者和停用该类治疗的14天内,禁用盐酸曲马多片。MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为5-羟色胺综合征或阿片类药物毒性(例如呼吸抑制、昏迷)。这些药物包括苯乙肼、反苯环丙胺和利奈唑胺。地高辛上市后监测表明有罕见的地高辛毒性报告。跟踪患者的地高辛毒性体征,并按照需要调整地高辛用药剂量。华法林曲马多上市后监测显示有华法林作用改变的罕见报告,包括凝血酶原时间延长。监测应用华法林患者的凝血酶原时间,药物相互作用的体征,并按照需要调整华法林用药剂量。混合激动剂/拮抗剂和部分激动阿片类镇痛剂混合激动剂/拮抗剂或部分激动阿片类镇痛剂可能会降低盐酸曲马多片的镇痛作用,和/或触发戒断症状。这些药物包括布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛和丁丙诺啡。避免联合使用这些药物。肌松剂曲马多可能会增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断活性,并加重呼吸抑制程度。监测患者是否有可能比预期更严重的呼吸抑制症状,必要时降低盐酸曲马多片和/或肌松剂的剂量。利尿剂阿片类药物可以通过

生产企业：

石药集团欧意药业有限公司

药品图片：

药品本位码：

86902770000931,86902770000818,86902770001648,86902770000856,86902770000948,86902770001990,86902770002461

药理作用：

作用机制盐酸曲马多片含有曲马多,是一种阿片受体激动剂以及去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的抑制剂。虽然对于其作用模式并不完全了解,但曲马多具有镇痛作用的原因是其与μ-阿片受体结合,同时对去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的轻微抑制。阿片活性是由于μ-阿片受体与母体化合物结合的低亲和力,以及与O-去甲基化代谢物M1结合的较高亲和力而产生的。动物模型中,M1产生的镇痛作用是曲马多的6倍,与μ-阿片受体的结合是曲马多的200倍。在几项动物试验中,阿片受体拮抗剂纳洛酮仅能部分拮抗曲马多诱导的镇痛。曲马多和M1对人类镇痛的程度取决于每个化合物的血药浓度。曲马多表明可以在体外抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,部分其他阿片镇痛剂也有这种作用。曲马多可以在体外抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺,一些阿片镇痛剂也有这种作用。这些机制可能单独促进曲马多的总体镇痛作用。在人体中的镇痛作用大致发生于用药后1小时内,并在2-3小时达到峰值。药效学对中央神经系统的影响曲马多可以通过对脑干呼吸中枢产生直接作用来产生呼吸抑制。呼吸抑制时,脑干呼吸中枢对二氧化碳张力和电刺激增加的反应性均降低。曲马多会引起瞳孔缩小,即使在黑暗中也是如此。针尖样瞳孔是阿片过量的表现,但并不能用于药物过量的诊断(出血或缺血性源性脑桥病变也可能产生类似的结果)。用药过量导致缺氧时,可发生明显的散瞳而非瞳孔缩小。对胃肠道和其他平滑肌的作用曲马多可降低胃和十二指肠平滑肌张力升高的动力。小肠食物消化延迟,推进性收缩减少。结肠中的推进蠕动波减少,而张力可能增加到导致便秘的痉挛临界点。其他阿片诱导作用可能包括胆汁和胰腺分泌物减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。对心血管系统的作用曲马多产生外周血管扩张,后者可能会导致体位性低血压或晕厥。外周血管扩张的表现可能包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或直立性低血压。对68位成年男性和女性健康受试者进行的一项双盲、随机化、四交叉、安慰剂和阳性药物(莫西沙星)对照研究中,评估了口服曲马多对QTcF间期的影响。每天服用600mg剂量(最大速释日剂量的1.5倍)时,研究表明未对QTcF间期有显著影响。对内分泌系统的作用阿片类药物可以抑制人类的促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇和促黄体生成激素(LH)的分泌。阿片类药物也刺激催乳素、生长激素(GH)分泌以及胰岛素好胰高血糖素的胰腺分泌(见不良反应)。长期应用阿片类药物可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴,导致雄激素缺乏,表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不孕。阿片类药物对性腺功能减退临床综合征中的作用尚不明确,因为在迄今为止进行的研究中,可能影响性腺激素水平的各种医学、物理、生活方式和心理压力源都没有得到充分的控制。对免疫系统的作用研究表明阿片类药物对体外和动物模型的免疫系统组分具有各种作用。这些发现的临床意义尚不明确。总之,阿片类药物似乎具有适度的免疫抑制性。浓度疗效关系不同患者间的最低有效镇痛浓度有很大差异,尤其之前用高效阿片受体激动剂治疗的患者更明显。任何个体患者中,由于疼痛加重、发生新疼痛综合征和/或发生镇痛耐受,曲马多的最低有效镇痛浓度可能随着时间增高(见用法用量)。浓度不良反应关系曲马多血药浓度的增大和增加用药频率与阿片类药物剂量相关的不良反应的频率的增加存在相关性,例如恶心、呕吐、CNS作用和呼吸抑制。阿片耐药患者中,可以通过提高对阿片类药物相关不良反应的耐受性来改变这种情况(见用法用量)。致癌性、致突变性和生育力损害致癌性NMRI小鼠致癌性研究中,尤其是老年小鼠中,观察到2种常见啮齿目动物肿瘤,即肺脏和肝脏肿瘤,均属轻度但具有统计学显著性的增多。小鼠通过饮水(0.36倍最大推荐人用日剂量或MRHD)口服用药最高30mg/kg,为期大约2年,但研究未采用最大耐受剂量。该发现不提示人类风险。一项大鼠2年致癌性研究试验了饮水最高30mg/kg口服剂量(0.73倍MRHD),未发现致癌性证据。致突变性曲马多在小鼠淋巴瘤的代谢活化中具有致突变性。曲马多在使用沙门氏菌和大肠杆菌(Ames)的体外细菌回复突变检测、不存在代谢激活的小鼠淋巴检测、体外染色质畸变检测或骨髓体内微核试验中,均没有显示致突变性。生育力损害雄性大鼠最高口服剂量50mg/kg以及雌性大鼠最高75mg/kg时,没有观察到曲马多对生育力的影响。基于体表面积比较,这些剂量大致为最大推荐人用每日剂量的1.2和1.8倍。

毒理研究：

药代动力学：

盐酸曲马多片是镇痛作用源于母药和M1代谢物(见药理毒理)。曲马多是一种外消旋体,血液循环中可检测到曲马多和M1的[-]和[+]形式。对服用多剂量50mg和100mg直到稳态后,研究其线性药代动力学。吸收100mg口服剂量的平均绝对生物利用度大约为75%。外消旋曲马多和M1的平均峰血药浓度分别发生于健康成人用药2和3小时后。一般而言,单次或多次用药后,曲马多和M1的2种对映异构体在体内遵循平行的时间过程,每种对映异构体的绝对数量只有很小差异(大约10%)。每日四次用药,曲马多和M1的稳态血药浓度在2天内达到。没有证据表明有自诱导作用(见以下的图1和表格1)。图1：单次100mg口服应用和29次100mg口服应用盐酸曲马多每日四次后的平均曲马多和M1血药浓度曲线。表格1：外消旋曲马多和M1代谢物的平均(%CV)药代动力学参数SD = 单剂量,MD = 多剂量,p.o.= 口服,i.v.= 静脉内用药,q.i.d.= 日四次F代表曲马多的口服生物利用度不适用未测定食物效应餐间口服盐酸曲马多片不会显著影响其吸收速度和程度,因此盐酸曲马多片应用时可以不考虑食物。分布在给予静脉内注射100mg后,男性和女性受试者的曲马多分布容积分别为2.6L/kg和2.9L/kg。曲马多与人血浆蛋白的结合率大约为20%,并且结合也似乎不受浓度高达10mcg/mL的影响。血浆蛋白结合饱和度仅发生于临床相关范围以外的浓度。清除曲马多主要通过肝脏代谢清除,代谢物主要通过肾脏清除。单次100mg口服后,曲马多的平均(%CV)表观总清除率为8.50(31)mL/min/kg。外消旋曲马多和外消旋M1的平均终末血浆清除半衰期分别为6.3±1.4和7.4±1.4小时。多次用药时,外消旋曲马多的血浆清除半衰期从大约6小时增加到7小时。代谢口服后的曲马多通过多种途径代谢,包括CYP2D6和CYP3A4,也可以通过母体药物和代谢物的共轭作用。大约30%的药物以原形药从尿液中排除,而60%的药物作为代谢物排出。剩余的以不能确定或不可提取代谢物的形式排出。主要代谢途径是在肝脏中发生N-和O-的去甲基化和葡萄苷酸化或硫酸化。其中一种代谢物(O-去甲基曲马多,命名为M1)在动物模型中具有药理活性。M1的形成取决于CYP2D6,其本身受到抑制作用,可能会影响治疗反应(见注意事项、药物相互作用)。大约7%的人群可以降低细胞色素P-450的CYP2D6同工酶活性。在其他药物中,这些个体是异喹胍、右美沙芬、三环类抗抑郁药的“低代谢者”。依据健康受试者I期研究的人群PK分析,在“低代谢者”与“高代谢者”相比,曲马多浓度大约高出20%,而M1浓度低40%。联合应用CYP2D6抑制剂,例如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁,可以导致显著的药物相互作用。人肝微粒体的体外药物相互作用研究表明,CYP2D6抑制剂如氟西汀及其代谢物去甲氟西汀、阿米替林和奎尼丁,可以不同程度地抑制曲马多代谢,提示联合应用这些药物会导致曲马多浓度增高以及M1浓度降低。在有效性或安全性方面的改变引发的的全面药理学作用是未知的。联合应用5-羟色胺再摄取抑制剂和MAO抑制剂可能会增加不良事件发生的风险,包括癫痫发作和血清素综合征(见不良反应)。排泄曲马多代谢物主要通过肾脏代谢。特殊人群肝损害晚期肝硬化的患者中,曲马多和M1代谢减少,导致曲马多浓度时间曲线下面积增大,曲马多和M1消除半衰期延长(曲马多为13小时,M1为19小时)。对于肝硬化患者,建议调整用药方案(见用法用量)。肾损害肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度均降低。肌酐清除率小于30mL/min的患者中,推荐调整用药方案(见用法用量)。4小时透析期间移除的曲马多和M1总量小于用药剂量的7%。年龄：老年人65-75岁的健康老年受试者血浆中曲马多浓度和消除半衰期与65岁以下的健康受试者相似。与65-75岁受试者比较,75岁以上受试者中,最大血清浓度增高(208和162ng/mL),消除半衰期延长(7和6小时)。对75岁以上患者推荐进行日剂量调整(见用法用量)。性别曲马多的绝对生物利用度在男性中为73%,在女性中为79%。100mg静脉内应用曲马多后,男性的血浆清除率为6.4mL/min/kg,女性的为5.7mL/min/kg。单次口服用药并依据体重进行调整后,与男性比较,女性的曲马多峰浓度高出12%,浓度时间曲线下面积高出35%。这些差异的临床意义尚不清楚。弱/强代谢者,CYP2D6活性代谢物M1通过多态性酶CYP2D6介导形成。大约7%的人群细胞色素P-450代谢酶系统的CYP2D6同工酶活性降低。在其他药物中,这些个体是异喹胍、右美沙芬、三环类抗抑郁药的“低代谢者”。依据健康受试者IR片剂I期研究的人群PK分析,“低代谢者”与“高代谢者”相比,曲马多浓度大约高出20%,而M1浓度降低40%。药物相互作用研究曲马多对其他药物的潜在影响体外研究表明,曲马多

剂型：

片剂,片剂(缓释片),注射剂

规格：

50mg,0.1g,2ml:50mg,2ml:0.1g,

包装：

药品包装用铝箔,聚氯乙烯固体药用硬片,12片/板/盒。口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装,100片/瓶。

密封,室温保存。

36个月

N02AX02

国药准字H10960106,国药准字H10960105,国药准字H20010826,国药准字H10960107,国药准字H10800001,国药准字H20050617,国药准字H20050618

监管分级：

国家基本医疗保险和工伤保险药品

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