斯洛文尼亚 阿托伐他汀钙片说明书

Atorvastatin Calcium Tablets

阿托伐他汀钙

本品主要成份为：阿托伐他汀钙，其化学名称为[R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β，β-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。 分子式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀·3H₂O 分子量：1209.42

本品为白色椭圆形薄膜衣片

高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗手段时），以降低TC和LDL-C。 冠心病 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。

病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.22mmol/L(或＜240 mg/dL)，中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18mmol/L(或＜200 mg/dL)，高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14mmol/L(或＜160 mg/dL)，极高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120 mg/dL)。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21％。本品的剂量可增至80mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

本品最常见的不良反应为便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛，通常在继续用药后缓解。 临床试验中低于2%的患者因与本品有关的不良反应而中断治疗。 按照惯例，不良事件的估计发生率排序为：常见 (＞1/100，＜1/10) ；不常见 (＞1/1000，＜1/100) ；罕见 (＞1/10000，＜1/1000) ；非常罕见 (＜1/10000) 。 根据临床研究的数据和上市后广泛经验，本品的不良事件如下述。 胃肠道异常 常见：便秘、胃肠胀气、消化不良、恶心、腹泻。 不常见：厌食、呕吐。 血液和淋巴系统异常 不常见：血小板减少症。 免疫系统异常 常见：过敏反应。内分泌紊乱 不常见：脱发、高糖血症、低糖血症、胰腺炎。 精神 常见：失眠。 不常见：健忘症。 神经系统异常 常见：头痛、头晕、感觉异常、感觉迟钝。 不常见：外周神经病。 肝-胆异常 罕见：肝炎、胆汗淤积性黄疽。 皮肤/四肢 常见：皮疹、瘙痒。 不常见：风疹。 非常罕见：血管神经性水肿，大疱性皮疹 (包括多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和毒性表皮松解症) 。 耳-迷路异常 不常见：耳鸣。 骨骼肌肉异常 常见：肌痛、关节痛。 不常见：肌病。 罕见：肌炎、横纹肌溶解症。 生殖系统异常 不常见：阳痿。 一般异常 常见：衰弱、胸痛、背痛、外周水肿。 不常见：不适，体重增加。 研究 与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相同，曾报道服用本品的患者出现转氨酶升高。不过这些改变通常是轻微、一过性的，并不需要中断治疗。在接受本品治疗的患者中具有临床意义的血清转氨酶升高 (＞正常上限3倍) 的发生率为0.8%。所有患者中发生的这些改变均与剂量相关并且都是可逆性的。 与其他临床试验中的HMG-CoA还原酶抑制剂相似，服用本品的患者中有2.5%的病人出现血清磷酸肌酸激酶 (CPK) 升高大干正常上限3倍。服用本品的患者中有0.4%的病人其CPK升高大于正常上限10倍 (参见【注意事项】) 。

对本品所含的任何成分过敏者、活动性肝病患者、血淸氨基转移酶持续超过正常上3倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取适当避孕措施的育龄妇女禁用

肝脏影响 开始治疗前应做肝功能检查并定期复查。患者出现任何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能，转氨酶水平升高的患者应加以监测直至恢复正常。如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减低剂量或停用本品 (见【不良反应】) 。 过量饮酒和/或曾有肝病史患者慎用本品。 骨骼肌影响 与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在罕见情况下，阿托伐他汀可能影响骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病，可能进展为威胁生命的横纹肌溶解症，表现为CPK明显升高 (超过正常上限10倍以上) 、肌球蛋白血症和肌球蛋白尿，导致肾衰。 治疗前 阿托伐他汀慎用于易感横纹肌溶解症的患者。下列情况应在治疗前测定CPK： 肾功能异常。 甲状腺功能低下。 个人或家族遗传性肌病史。 既往他汀或贝特类药物 (纤维酸衍生物) 肌损伤史。 既往肝病史和/或大量饮酒。 对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易感因素，来判断该项检查的必要性。 在上述情况下，应权衡治疗危险一治疗获益比，推荐进行临床监测。若基线CPK水平明显升高 (超过正常上限5倍) ，不应开始治疗。 肌酸磷酸激酶测定 剧烈运动或存在任何可能使CPK增加的因素时，不应测定CPK，这会使结果解释发生困难。如CPK基线水平显著升高 (超过正常上限5倍) ，应于5-7日内复查以核实结果。 治疗过程中阿托伐他汀治疗的病人中，出现以下情况应予以注意： 患者应迅速报告肌痛、抽筋或无力 (尤当伴有不适或发热时) 。 若正在服药过程中出现以上症状，应测定CPK。一旦发现显著升高 (超过正常上限5倍) ，应终止治疗。 如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限，也应考虑终止治疗。 若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托伐他汀或换另一种他汀，应从最小剂量开始。 如临床上发生CPK水平超过正常上限10倍或确诊/疑诊横纹肌溶解时，必须停用阿托伐他汀。 阿托伐他汀与下列药物合用可增加发生横纹肌溶解的危险性如：环孢菌素、红霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、烟酸、吉非贝齐及其他纤维酸衍生物或HIV蛋白酶抑制剂 (见【药物相互作用】和【不良反应】) 。

本品药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，病人应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。应检查患者的肝功能和监测血清肌酸磷酸激酶水平。由于大量药物与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速阿托伐他汀的清除。

本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁)患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。 本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。临床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40%)≥65岁，2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素，因此立普妥应用于老年人群应谨慎。妊娠分类X正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。 目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险，同时89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的3个月内停止用药。 阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日，兔子剂量高达100mg/kg/日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算，这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)。 在一项研究中，大鼠的给药剂量是20，100，或225mg/kg/日，从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶)，母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日，幼畜第4和21天的体重下降;母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜体重下降;幼畜发育延迟(剂量为100 mg/kg/日出现罗特尔综合症，而225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应;剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。 他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和己被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿的潜在危险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应，因此服用本品的母亲不应哺乳。

X级：

当他汀类药物与环孢菌素、纤维酸衍生物、大环内酯类抗生素（包括红霉素）、康唑类抗真菌药或烟酸合用时，发生肌病的危险性增加。在极罕见情况下，可导致横纹肌溶解，伴有肌球蛋白尿而后继发肾功能不全。因此，应仔细权衡台用的风险-收益比（见【注意事项】）。 细胞色素P450 3A4抑制剂 阿托伐他汀经细胞色素P450 3A4代谢。本品与细胞色素P450 3A4抑制剂（环孢菌素、红霉素和克拉霉素等大环内酯类抗生素，伊曲康唑等康唑类抗真菌药及HIV蛋白酶抑制剂）合用时，可能发生药物相互作用，合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加。所以，当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意（见【注意事项】）。 P-糖蛋白抑制剂：阿托伐他汀和阿托伐他汀代谢物是P-糖蛋白基质。P-糖蛋白抑制剂（如：环孢菌素）可增加阿托伐他汀的生物利用度。 红霉素、克拉霉素：阿托伐他汀每日一次10mg分别和细胞色素P450 3A4抑制剂红霉素（500mg，每日4次）或克拉霉紊(500mg，每日2次)联合应用，阿托伐他汀的血浆浓度增高。克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)增加56%和80%。 伊曲康唑：合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日，可导致前者AUC增加3倍。 蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂与阿托伐他汀合用时，增加阿托伐他汀血药浓度。 柚子汁：包含抑制细胞色素P450 3A4的一种或更多成份，可增加经过该酶代谢的药物血浆浓度。摄入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性对羟基代谢物AUC物降低20.4%。但是，摄人大量柚子汁（每日饮用超过1.2升，连续5日）增加阿托伐他汀和活性（阿托伐他汀和代谢物）HMG-CoA还原酶抑制剂AUC分别为2.5倍和1.3倍。所以，建议服用阿托伐他汀者不应同时摄人大量抽子汁。 细胞色素P450 3A4诱导剂 细胞色素P450 3A4诱导剂（利福平、苯妥英）对本品的作用不详。本品与该同工酶的其他底物间可能的相互作用不详，但对治疗指教窄的药物如III类抗心律失常药物（胺碘酮）应予注意。 其他联合治疗 吉非贝齐/纤维酸衍生物：纤维酸衍生物可增加阿托伐他汀诱发肌病的危险。根据体外研究结果，吉非贝齐抑制阿托伐他汀的葡萄糖醛酸代谢途径，这可能导致阿托伐他汀血浆浓度升高（见【注意事项】）。 地高辛：本品10mg与多个剂量的地高辛联合用药时，地高辛的稳态血浆浓度不受影响。本品每日一次80mg与地高辛联合用药时，地高辛浓度增高约20%。这是由于细胞膜转运蛋白P-糖蛋白受到抑制。患者服用地高辛应适当监测。 口服避孕药：本品与口服避孕药合用时，炔诺酮和乙炔雌二醇的血浆浓度增高。选用口服避孕药时应注意其浓度增高。 考来替泊（消胆胺）：考来替泊与本品合用时，阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约25%，但二药合用的降脂效果大于单一药物使用的降脂效果。 抗酸剂：本品与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬剂合用时，阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约35%；但其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用未受影响。 华法林：本品与华法林合用，凝血酶原时间在最初几日内轻度下降，15日后恢复正常。即便如此，服用华法林的患者加服本品时应严密监测。 氨替比林：本品多个剂量与氨替比林联合用药时未发现对氨替比林清除的影响。 西咪替丁：有关本品与西咪替丁相互作用的研究未发现二者之间存在相互作用。 氨氯地平：联合应用阿托伐他汀80mg和氨氯地平10mg，在稳态浓度时，阿托伐他汀的药代动力学无改变。 其他：本品与降压药或降糖药物合用的临床试验中，未发现有临床意义的药物相互作用。 对驾车和操作能力的影响 目前尚无不良事件报告提示服用本品会对患者的驾驶能力及操作危险机器的能力产生任何影响。

Lek Pharmaceuticals d.d.

86909659000051,86909659000044,86978595000623,86978595000630,86978595000647,86978595000562,86978595000579,86978595000586,86978595000609,86978595000616,86978595000531,86978595000500,86978595000517,86978595000463,86978595000470,86978595000449,86978595000456

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。 在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。 阿托伐他汀降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。 药效学 阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定。

临床性安全性资料 阿托伐他汀对大鼠无致癌作用。以mg/kg计算,大鼠的最大使用剂量比人的最大使用剂量（80毫克/天)高63倍；以总抑制活性推算出的AUC(0-24)值计算,大鼠组数值高出8．16倍。用小鼠进行的一项2年研究中，小鼠的最大使用剂量按mg/kg体重计算比人的最大使用剂量高250倍，雄性鼠肝细胞腺瘤和雌性鼠肝细胞癌的发生率在最大使用剂量下增加。按AUC(0-24)计算，小鼠的全身用药量比人的高出6～11倍。在有和无代谢激活条件下进行的4项体内试验及1项体外试验都证实阿托伐他汀无致基因突变和致染色体畸变性。在动物试验中，雄性动物和雌性动物使用剂量分别高至175 mg/kg/天和225 mg/kg/天。阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响，也无致畸性。

吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小时内血浆浓度达峰。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。与溶液剂相比，阿托伐他汀片的生物利用度为95%-99%。绝对生物利用度约为12%。HMG-CoA还原酶抑制活性的全身利用度约为30%。全身利用度较低的原因在于进入人体循环前胃粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早餐给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（C_max和AUC约30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的。 分布：阿托伐他汀的平均分布容积约为381L。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合。血液/血浆比约为0.25提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中。 代谢：阿托伐他汀由细胞色素P450 3A4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它β氧化产物。体外试验中，邻位和对位羟基化代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA还原酶抑制活性约70%是由活性代谢性产生。体外研究显示了细胞色素P450 3A4在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。 排泄：阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除。但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的平均血浆消除半衰期约为14小时。因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶的半衰期约20-30小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的2%。 特殊人群： 老年人：在健康老年人群（年龄≥65岁）中，阿托伐他汀的血液浓度较青年人的高（C_max约为40%，AUC约为30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度要明显高于青年人。 儿童：儿童人群中药代动力学数据尚不充分。 性别：阿托伐他汀的血药浓度存在性别差异（就C_max而言女性比男性高约20%，就AUC而言，女性较男性低10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有临床意义的明显性别差异。 肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响。因此，肾功能不全的患者无需调整剂量。 肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病患者中，阿托伐他汀的血药浓度显著升高；在Childs-Pugh A患者中，C_max和AUC均增加了4倍，而在Childs-Pugh B 患者C_max和AUC分别增加了16倍和11倍。

片剂

7片/盒;70000片/桶;7片/板，630板/箱;10片/盒;30片/盒;35000片/桶;10片/板，630板/箱;10片/板，432板/箱

10mg*7片/盒

密闭保存

10mg*7片/盒:37.00元

36个月

C10AA05

国药准字J20150079,国药准字J20150080,H20140866,H20140867,H20140868,国药准字J20140001,国药准字J20140002,国药准字J20140003,国药准字J20130172,国药准字J20130173,国药准字J20130171,H20130795,H20130796,H20130581,H20130582,H20130310,H20130311

国家基本医疗保险和工伤保险药品