阿乐说明书
Atorvastatin Calcium Tablets
阿托伐他汀钙
本品主要成份为：阿托伐他汀钙，其化学名称为[R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β，β-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。 分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O 分子量：1209.42
本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。
高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗手段时），以降低TC和LDL-C。 冠心病 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。
病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.22mmol/L(或＜240 mg/dL)，中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18mmol/L(或＜200 mg/dL)，高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14mmol/L(或＜160 mg/dL)，极高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120 mg/dL)。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21％。本品的剂量可增至80mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
下列严重不良反应在本说明书其他部分另有详细描述： 4 横纹肌溶解与肌病（见【注意事项】） 肝酶异常（见【注意事项】） 临床不良反应（国外文献） 临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得 的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的 发生率。 阿托伐他汀钙安慰剂对照临床试验共纳入 16066 名患者（阿托伐他汀 n=8755，安慰剂 n=7311，年龄从 10 岁到 93 岁，39%为女性；91%为高加索白 人、3%为黑人、2%为亚洲人、4%为其他人种），中位治疗期为 53 周；在不考虑 因果关系的情况下，阿托伐他汀钙组和安慰剂组分别有 9.7%和 9.5%的患者因不良 反应停药。导致患者停药且阿托伐他汀钙组发生率高于安慰剂组的最常见的 5 种不良反应分别是：肌痛（0.7%）、腹泻（0.5%）、恶心（0.4%）、丙氨酸氨基转移 酶（ALT）升高（0.4%）和其他肝酶升高（0.4%）。 在不考虑因果关系的情况下，在阿托伐他汀钙安慰剂对照试验中（n=8755） 最常见的（≥2%）且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎（8.3%）、关 节痛（6.9%）、腹泻（6.8%）、四肢痛（6.0%）和泌尿道感染（5.7%）。表 1 总结了 17项安慰剂对照试验中8755名接受阿托伐他汀钙治疗的患者发生率≥2%且高于 安慰剂的不良反应（不考虑因果关系）强化降脂进一步减少临床终点事件研究（IDEAL） IDEAL 研究，涉及了 8888 名患者（年龄范围 26-80 岁，19%女性；99.3%高 加索白人，0.4%亚洲人，0.3%黑人，0.04%其他人种），每日接受阿托伐他汀 80mg （n=4439）或辛伐他汀 20-40mg（n=4449）治疗，在随访中位值年限为 4.8 年 期间，两个治疗组不良事件或严重不良事件的总发生率没有差异。 强化降胆固醇治疗预防卒中研究（SPARCL） SPARCL 研究共纳入 4731 名无冠心病临床证据但近 6 个月内有卒中或短暂 7 性脑缺血发作（TIA）病史的受试者（年龄 21-92 岁，40%女性；93.3%高加索白 人，3.0%黑人，0.6%亚洲人，3.1%其他人种），接受阿托伐他汀 80mg（n=2365） 或安慰剂（n=2366）治疗，随访中位值年限为 4.9 年。阿托伐他汀组患者 AST 和/或 ALT 持续升高（在 4-10 天内 2 次超过正常上限 3 倍以上）的发生率（0.9%） 高于安慰剂组(0.1%)。肌酸激酶升高（超过正常值上限 10 倍以上）很罕见，但阿 托伐他汀组发生率（0.1%）高于安慰剂组（0.0%）。糖尿病作为不良反应在阿托伐 他汀组和安慰剂组分别有 144 名（6.1%）和 89 名（3.8%）例报告（见【注意事 项】）。 事后分析显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀 80mg 组患者缺血性卒中发生 率降低（218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%]），出血性卒中发生率升高 （55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%]）。阿托伐他汀钙组和安慰剂组致死性出血性卒 中发生率相似，分别为 17 人和 18 人。阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率 显著高于安慰剂组，分别为 38 人和 16 人。研究前有出血性卒中病史的患者可能 在研究过程中导致出血性卒中发病风险增加（阿托伐他汀钙组 7 人[16%]vs.安慰 剂组 2 人[4%]）。 全因死亡率两组间无显著差异：阿托伐他汀钙每日 80mg 组 216 人（9.1%）， 安慰剂组 211 人（8.9%）。阿托伐他汀钙 80mg 组心血管死亡患者比例（3.3%）数 值上低于安慰剂组（4.1%）。阿托伐他汀钙 80mg 组非心血管死亡患者比例（5.0%） 数值上高于安慰剂组（4.0%）。 上市后报告 以下不良反应来自阿托伐他汀钙批准上市应用后的报告。因为上市后不良反 应报告为患者主动报告，并且不确定实际用药人群数量，因此无法计算这些不良 8 反应的确切发生率，同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。 在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀钙上市后未在上述列出的相关不良 反应包括：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹（包括多形性红斑， Stevens-Johnson 综合症和中毒性表皮坏死松解），横纹肌溶解，肌炎，疲劳感， 肌腱断裂，致死性或非致死性肝功能衰竭，头晕、抑郁、外周神经病变、胰腺炎 及间质性肺病。 偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告（见【注意事项】）。 他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平 升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报 告。另外，他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记 忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即 可恢复。 儿童患者（年龄 10-17 岁） 在为期 26 周涉及 187 名年龄在 10～17 岁的杂合子型家族性高胆固醇血症 或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后女孩的对照研究中，阿托伐他汀 10mg～20 mg/日(n=140，31%为女孩；92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亚洲人，4.8%其他 人种)的安全性和耐受性与安慰剂相似(见【药理毒理】，【注意事项】，和【儿童用 药】)。
1、活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏 AST 和/或 ALT 持续升高。2、已知对本品中任何成分过敏。3、妊娠 9 本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造 成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固 醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高 胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影 响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察 到宫内暴露于他汀类药物时可能出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察 到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已 被告知潜在危害者可以被处方阿托伐他汀钙。患者用药期间受孕需立即停药，并 考虑药物对胎儿的潜在危害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。4、哺乳期妇女 阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其他药物可少量分泌 到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应， 因此服用本品的女性禁止哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
1. 骨骼肌 阿托伐他汀钙和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继 发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因 素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。 与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为肌肉疼痛或 肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶 CPK 超过正常值上限 10 倍以上）。高剂量阿 托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素 P450 3A4(CYP3A4)强抑制剂 （如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒 HIV 蛋白酶抑制剂）联合用药可增 10 加肌病或横纹肌溶解症的风险。 偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM）（一种自身免疫性 肌病）的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后 症状仍然存在）；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后 改善。 对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的 患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉 无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用阿托伐他汀钙后仍存 在时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确证/疑诊肌病，应中断阿托伐他 汀钙治疗。 在他汀类药物（包括阿托伐他汀钙）治疗期间如果同时应用环孢霉素 A、纤 维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑 制剂特拉匹韦、HIV 蛋白酶抑制剂联合应用（包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那 韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦 +利托那韦）、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用 阿托伐他汀和纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦+利 托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托 那韦、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险， 并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是 在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药 物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持 剂量。在上述联合用药的情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样 11 的监测并不能确保可以预防严重肌病的发生。 推荐处方用量及相互作用药物总结见表 2 所示（详见【用法用量】、【药物相 互作用】、【药理毒理】）不建议阿托伐他汀和夫西地酸合并给药，因此建议在夫西地酸治疗期间暂停 阿托伐他汀治疗。 阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时，有案例报道发生了包括横纹肌溶解在内 的肌病，当联合应用阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎(见【药物相互作用】)。 任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(例如严重急性感染、 低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫 发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断阿托伐他汀钙治疗。 2. 肝功能异常 同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结 果显示接受阿托伐他汀钙治疗的患者有 0.7%出现血清 AST 和/或 ALT 持续升高（2 相互作用药物 推荐处方用量 环孢霉素、HIV 蛋白酶抑制剂（替拉那韦+ 利托那韦）、丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹 韦） 避免使用阿托伐他汀 HIV 蛋白酶抑制剂（洛匹那韦+利托那韦） 谨慎使用，并使用最低必要剂量 克拉霉素、伊曲康唑、HIV 蛋白酶抑制剂（沙 奎那韦+利托那韦*、地瑞那韦+利托那韦、 福沙那韦、福沙那韦+利托那韦） 阿托伐他汀每日剂量不超过 20mg HIV 蛋白酶抑制剂（奈非那韦）丙肝蛋白酶 抑制剂（波西普韦） 阿托伐他汀每日剂量不超过 40mg *谨慎使用，并使用最低必要剂量（【药代动力学】） 12 次或 2 次以上超过正常值上限 3 倍）。用药剂量为 10、20、40 和 80mg 的患者 AST 和/或 ALT 异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6%和 2.3%。 临床试验中服用阿托伐他汀钙的患者观察到以下结果。1 例患者出现黄疸， 其它患者肝功能检查（LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降 低用药剂量、药物中断或停止用药后，AST 和/或 ALT 水平恢复到或接近治疗前 水平而无后遗症。30 例肝功能检查指标持续升高的患者 18 例在降低阿托伐他汀 钙用药剂量的情况下继续治疗。 在开始阿托伐他汀钙治疗前，建议进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复 检测。在接受他汀类药物治疗（包括阿托伐他汀）患者的上市后报告中，罕见发 生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用阿托伐他汀钙治疗的过程中，如果发生 严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如果没 有发现其他可能的病因，不要重新开始阿托伐他汀钙治疗。 阿托伐他汀钙应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或 原因不明的 AST 和/或 ALT 持续升高禁用本品（详见【禁忌】）。 3. 内分泌功能 有报道显示 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA)还原酶抑制剂（包 括阿托伐他汀钙）的使用与糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相 关。 他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和（或）性腺类固 醇物质的合成。临床研究表明，阿托伐他汀钙不减少基础血浆皮质醇浓度或损害 肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前 妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇 13 激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。 4. 中枢神经系统毒性 在一只给予阿托伐他汀 120 mg/kg/日 3 个月的雌性犬中出现脑出血。增加 剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀 280 mg/kg/日 11 周后，在濒死状态处死，也 发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重 120 mg 的剂量如按人类最大给药量 每日 80 mg 计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC, 0～24 小时)的 16 倍。在一项为期 2 年的研究中，观察到 2 只雄性犬(一只给药为 10mg/kg/日，另 一只为 120 mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药 2 年，剂量最大达 400mg/kg/日的小鼠和剂量达 100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损 害。按推荐的人类最大给药量每日 80 mg 计算，这些给药量是人体曲线下面积 (0～24)的 6～11 倍(小鼠)和 8～16 倍(大鼠)。 在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害, 特征为血管周 围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的 另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方 式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。 5. 在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用 SPARCL 研究（强化降胆固醇治疗预防卒中研究）共纳入 4731 名近 6 个月 内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受阿托伐他汀钙 80mg 或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，阿托伐他汀钙 80mg 组患者出血性卒中发 生率高于安慰剂组（分别为 55 人[2.3%]和 33 人[1.4%]；HR=1.68；95% CI：1.09-2.59； p=0.0168），两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿托伐他汀和安慰剂分别 为 17 人和 18 人），阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率（38 人，1.6%）高 14 于安慰剂组（16 人，0.7%）。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时 患者的某些基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】）。
本品药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，病人应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。应检查患者的肝功能和监测血清肌酸磷酸激酶水平。由于大量药物与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速阿托伐他汀的清除。
本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁)患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。 本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。临床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40%)≥65岁，2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素，因此立普妥应用于老年人群应谨慎。妊娠分类X正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。 目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险，同时89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的3个月内停止用药。 阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日，兔子剂量高达100mg/kg/日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算，这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)。 在一项研究中，大鼠的给药剂量是20，100，或225mg/kg/日，从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶)，母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日，幼畜第4和21天的体重下降;母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜体重下降;幼畜发育延迟(剂量为100 mg/kg/日出现罗特尔综合症，而225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应;剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。 他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和己被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿的潜在危险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应，因此服用本品的母亲不应哺乳。
X级：
与他汀类可能产生相互作用的药物包括：HIV 蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、 达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感 染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝 特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫西地酸等。 在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如： 纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或 CYP3A4 强抑制剂（如克拉霉素、 HIV 蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【药理毒理】)。 1. CYP3A4 强抑制剂：阿托伐他汀钙通过细胞色素 P450 3A4 代谢。阿托伐他汀 钙与 CYP 3A4 强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作 用的程度和作用增强取决于不同产品对 CYP3A4 的影响程度。 克拉霉素：与阿托伐他汀钙单独用药比较，阿托伐他汀钙 80mg 与克拉霉素 （500mg，每日二次）联合用药时阿托伐他汀 AUC 显著增加（见【药理毒理】）。 17 因此应用克拉霉素的患者，建议阿托伐他汀每日剂量不超过 20mg，阿托伐他汀 钙用量>20mg 时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】）。 蛋白酶抑制剂：与阿托伐他汀钙单独用药比较，阿托伐他汀钙与数个 HIV 蛋白酶 抑制剂组合联合用药以及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）联合用药时，阿 托伐他汀 AUC 显著增加（见【药理毒理】）。因此，对于使用 HIV 蛋白酶抑制剂 替拉那韦+利托那韦、或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦的患者，应避免联合应 用阿托伐他汀钙。对于使用 HIV 蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利托那韦治疗的患者， 应谨慎使用阿托伐他汀钙，并应使用最低必要剂量。对于使用 HIV 蛋白酶抑制剂 沙奎那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、或福沙那韦+利托那韦治 疗的患者，阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过 20mg，并在使用时应谨慎。（见 【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】）。对于服用 HIV 蛋白酶抑制剂奈非 那韦或丙肝蛋白酶抑制剂波西普韦的患者，阿托伐他汀钙的使用剂量不应超过 40mg，并建议进行密切的临床监测。 伊曲康唑：阿托伐他汀钙 40mg 与伊曲康唑 200mg 联合用药时阿托伐他汀 AUC 显著增加（见【药理毒理】）。因此应用伊曲康唑的患者，建议阿托伐他汀每日剂 量不超过 20mg，阿托伐他汀钙用量＞20mg 时应谨慎使用（见【注意事项】项 中的“骨骼肌”和【用法用量】）。 2.葡萄柚汁：包含抑制细胞色素 P450 3A4 的一种或更多成分，能增加阿托伐他 汀的血浆浓度，尤其当摄入大量柚子汁时（每天饮用超过 1.2 升）。 3.环孢霉素：阿托伐他汀及其代谢产物是有机阴离子转运多肽 1B1(OATP1B1)载 体的底物。OATP1B1 抑制剂（如环孢霉素）能增加阿托伐他汀的生物利用度。 与阿托伐他汀单独用药比较，阿托伐他汀钙 10mg 与环孢霉素 5.2mg/kg/日联合 18 应用使阿托伐他汀的 AUC 显著增加（见【药理毒理】）。阿托伐他汀钙与环孢霉 素应避免联合应用（见【注意事项】，“骨骼肌”）。 4. 吉非罗齐：HMG-CoA 还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/ 横纹肌溶解发生的风险增高，因此阿托伐他汀钙与吉非罗齐应避免联合应用（见 【注意事项】，“骨骼肌”）。 5. 其他贝特类药物：已知 HMG-CoA 还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用 会造成肌病的发生风险增高，当与贝特类药物进行联合应用时，阿托伐他汀钙的 服用应谨慎（见【注意事项】，“骨骼肌”）。 6. 烟酸：当阿托伐他汀钙与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可 能增高；在这一情况下，应考虑减低阿托伐他汀钙的服用剂量（见【注意事项】， “骨骼肌”）。 7. 利福平和其它细胞色素P450 3A4诱导剂：阿托伐他汀钙与细胞色素P450 3A4 诱导剂(如：依法韦仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平 的降低。由于利福平的双重相互作用机制，在利福平给药后延迟给予阿托伐他汀 钙与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因此建议阿托伐他汀钙与利福平同时 给药。 8. 地高辛：当多剂量阿托伐他汀钙与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增 加约 20%，患者服用地高辛时应适当地监测。 9. 口服避孕药：阿托伐他汀钙与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌 二醇(见【药理毒理】)的药时曲线下面积 AUC 约 30%和 20%。当服用本品的妇女 选择口服避孕药时应考虑到 AUC 的增加。 10. 华法林：当患者接受华法林长期治疗时，阿托伐他汀钙对凝血酶原时间无临 19 床显著影响。 11. 秋水仙碱：虽然尚未进行有关阿托伐他汀和秋水仙碱相互作用的研究，但已 有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病（包括横纹肌溶解）发生的报道， 当对阿托伐他汀与秋水仙碱进行联合处方时应谨慎。
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86900056000286,86900056000026
阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。 在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。 阿托伐他汀降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。 药效学 阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定。
致癌、致畸、生殖损害 在大鼠进行的一项 2 年研究中，给予大鼠的剂量水平 10、30 和 100 mg/kg/ 日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一 个是纤维肉瘤。这个剂量显示的血浆曲线下面积(0～24)值约为口服最大剂量 80mg 后人类平均血浆药物暴露的 16 倍。 在小鼠进行的一项 2 年致癌性研究中，给药剂量是 100、200 或 400 mg/kg/ 日，导致高剂量的雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加。这些发现 发生在血浆曲线下面积(0～24)值约为人体暴露 80mg 口服剂量后平均血浆药物 浓度的 6 倍。 在体外研究中，阿托伐他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致突变或致 畸：用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的 Ames 实验，在中国仓鼠肺细胞 21 中进行的 HGPRT 促突变测定分析，及在中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测 定分析。阿托伐他汀在小鼠体内微核实验中是阴性的。 在大鼠中进行的剂量高达 175 mg/kg/日(人体暴露量的 15 倍)的研究中，阿 托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响。给予 10 只大鼠阿托伐他汀 100 mg/kg/日(为给予人 80 mg 剂量时的曲线下面积的 16 倍)，共 3 个月，其中有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100mg/kg/日剂量组的睾丸重量显著下降， 100mg 剂量组的附睾重量下降。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀 100mg/kg/ 日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，而畸形精子增加。给予犬 10、40 或 120 mg/kg/日阿托伐他汀两年，对精液参数或生殖器官的组织病理学 未产生不良影响。
吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小时内血浆浓度达峰。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。与溶液剂相比，阿托伐他汀片的生物利用度为95%-99%。绝对生物利用度约为12%。HMG-CoA还原酶抑制活性的全身利用度约为30%。全身利用度较低的原因在于进入人体循环前胃粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早餐给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（Cmax和AUC约30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的。 分布：阿托伐他汀的平均分布容积约为381L。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合。血液/血浆比约为0.25提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中。 代谢：阿托伐他汀由细胞色素P450 3A4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它β氧化产物。体外试验中，邻位和对位羟基化代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA还原酶抑制活性约70%是由活性代谢性产生。体外研究显示了细胞色素P450 3A4在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。 排泄：阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除。但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的平均血浆消除半衰期约为14小时。因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶的半衰期约20-30小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的2%。 特殊人群： 老年人：在健康老年人群（年龄≥65岁）中，阿托伐他汀的血液浓度较青年人的高（Cmax约为40%，AUC约为30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度要明显高于青年人。 儿童：儿童人群中药代动力学数据尚不充分。 性别：阿托伐他汀的血药浓度存在性别差异（就Cmax而言女性比男性高约20%，就AUC而言，女性较男性低10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有临床意义的明显性别差异。 肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响。因此，肾功能不全的患者无需调整剂量。 肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病患者中，阿托伐他汀的血药浓度显著升高；在Childs-Pugh A患者中，Cmax和AUC均增加了4倍，而在Childs-Pugh B 患者Cmax和AUC分别增加了16倍和11倍。
片剂
20mg;10mg
1.铝塑泡罩复合膜袋包装， 7 片/板/袋/盒，10 片/板/袋/盒。 2.双铝泡罩包装，7 片/板×1 板/盒，7 片/板×2 板/盒；10 片/板×1 板/ 盒。
密闭保存
10mg*7片/盒:30.50元;20mg*7片/盒:50.00元
36个月
C10AA05
国药准字H20093819,国药准字H19990258
国家基本医疗保险和工伤保险药品
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