利维爱说明书

Tibolone Tablets

7-甲基异炔诺酮

本品的主要成份为7-甲基异炔诺酮，化学名称为（7α，17α）-17-羟基-7-甲基-19－去甲基孕甾－5（10）－烯－20－炔－3－酮。 分子式：C₂₁H₂₈O₂分子量：312.4

本品为白色或类白色片。

治疗妇女自然绝经和手术绝经所引起的低雌激素症状。对于所有患者，应根据对患者的总体风险评估情况决定是否处方本品治疗，对于 60 岁以上的病人，尚应考虑脑卒中的风险（见不良反应和注意事项）。

一次一片，一日 1 次，老年人不必调整剂量，应用水或其它饮料冲服。最好每天在同一时间服用。

服用替勃龙开始或维持治疗绝经症状，应使用最小剂量持续最短时间。

服用替勃龙治疗不应加用孕激素。

起始治疗

自然绝经的妇女应在末次月经至少 12 个月后开始服用替勃龙治疗。如为手术绝经，可以立即开始服用替勃龙治疗。

在继续或停用 HRT（激素替代治疗）期间，出现任何不明原因的不规则阴道出血均应查明原因，排除恶性肿瘤后，再开始服用替勃龙治疗（见禁忌）。

从 HRT 制剂序贯联合治疗或连续联合治疗转换

如果从序贯联合治疗转换为替勃龙治疗，应从完成先前治疗方案后一天开始治疗。如果从连续联合 HRT 制剂转换，则随时可开始服用替勃龙治疗。

漏服

如果未超过 12 小时，应尽快补服漏服剂量；如已超过 12 小时，则忽略漏服剂量，正常服用下一剂量。漏服会使出血和点滴出血的可能性升高。

该部分内容囊括了 21 项安慰剂空白对照研究（包括 LIFT 研究）中所记录的不良反应，在这些研究中有 4079 名女性受试者接受了治疗剂量的替勃龙（1.25 mg 或 2.5 mg）治疗，3476 名女性受试者接受了安慰剂的治疗。这些研究的治疗期在 2 个月~4.5 年不等。表 1 列出替勃龙治疗组与安慰剂对照组之间具有统计学差异的不良反应。

主要是良性变化。与使用安慰剂治疗比较，使用替勃龙治疗后的子宫颈病理学（宫颈癌）的发生率并没有升高。.
在上市使用的过程中，发现的其它不良反应包括：头晕、皮疹、瘙痒、脂溢性皮炎、头痛、偏头疼、视觉障碍（包括视力模糊）、胃肠道不适、抑郁、水肿、对肌肉骨骼的副作用如关节痛或肌痛，以及肝功能参数的变化。
乳腺癌风险
-据报道接受雌激素-孕激素联合治疗超过5年的女性患者中，诊断 乳腺癌的风险最高可增加2倍。
-使用单纯雌激素和替勃龙治疗的患者，其诊断乳腺癌增加的风险 显著低于接受雌激素
孕激素联合治疗的风险
-风险的等级取决于用药的持续时间（见【注意事项】）。
-最大规模的流行病学研究（MWS）结果如下所示。

子宫内膜癌
每1000名从未使用激素替代治疗或者替勃龙治疗的女性中，患子宫内膜癌风险约为5例。
一项随机安慰剂空白对照临床试验中，入组的患者是在基线水平上未被筛查有子宫内膜异常的女性（这反映了临床治疗的真实情况），以研究其患子宫内膜癌的最高风险率（LIFT研究，平均年龄68周岁）。在该项研究中，在经过2.9年之后，安慰剂组(n—1733)中没有被诊断为子宫内膜癌的病例，而在替勃龙治疗组(n=1746)中有4例被诊断为子宫内膜癌。这与之前研究的结论相符，即每1000名使用替勃龙治疗1年的妇女中，子宫内膜癌的患者增加0.8例。
脑卒中
一项为期2.9年的随机对照研究的结果为：与安慰剂比较，在使用1.25mg替勃龙进行治疗的妇女（平均年龄68岁）中，脑卒中的危险增加了2.2倍，分别为28/2249（替勃龙组）和13/2257（安慰l剂）。发生的脑卒中中绝大多数(80%)是局部缺血造成的。
脑卒中的基线水平的危险率与年龄密切相关。因此，以5年为一周期，对基线水平的发生率进行评估如下：每1000名年龄50-59周岁的妇女中是3名，而每1000名年龄在60~69周岁的妇女中是11名。
对于使用替勃龙治疗5年的妇女来说，预计每1000名年龄在50~59周岁的妇女中增加的病例数量约为4例，而每1000名年龄在60-69周岁的妇女中增加的病例数量约为13名。
在与雌激素和孕激素有关的治疗中，关于其他不良反应已见报道：
-良性和恶性的雌激素依赖性肿瘤，例如：子宫内膜癌。
-静脉血栓栓塞，例如：在HRT使用者中出现下肢深静脉血栓；或盆腔静脉血栓和肺栓塞的发生率大于未使用HRT人群。
-心肌梗死。
-胆囊疾病。
-皮肤和皮下异常：黄褐斑、多形性红斑、结节性红斑、血管性紫癜。
-可能的痴呆。

怀孕期和哺乳期妇女禁用。

原已确诊乳腺癌或怀疑乳腺癌—一项空白对照临床研究报道替勃龙增加了乳腺癌复发的风险。

已确诊或怀疑雌激素依赖性恶性肿瘤（如子宫内膜癌）。

不明原因的阴道出血。

未治疗的子宫内膜增生。

先天的或新近的静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）。

活动的或近期的动脉血栓性疾病（如心绞痛、心肌梗死、脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA））。

急性肝脏疾病，或有肝脏疾病史，肝功能实验室检查未恢复正常者。

已知对替勃龙或片剂中其它成份过敏者。

卟啉症。

请仔细阅读药品说明书并在医师指导下使用

只有在绝经后症状严重影响生活质量时才开始使用替勃龙治一疗。并且至少应每年评价风险和利益，只要利益大于风险就应坚持治疗。

仔细评估每位妇女患脑卒中或乳腺癌、以及患子宫内膜癌的风险。应根据每位妇女个体风险因素、癌症和脑卒中的疾病特点、频次，结合其对治疗的反应性、发病率和死亡率进行评价。

医学检查/随访

在开始或重新开始激素替代治疗时，应询问个人和家族病史，并根据使用禁忌和注意事项进行体检（包括盆腔和乳房）。治疗期间，依每个妇女情况推荐不同频率和类型的定期检查，并告知服用者，如乳房有何变化，应向医生或护士报告。应根据目前被认可的临床筛查指南下进行检查（包括乳房造影），并可依个体的临床需要调整。

需监护的情况

如果有以下情况发生，或以前已发生，和/或在怀孕或既往激素治疗期间加重，应密切监护患者。并应考虑在替勃龙治疗期间，这些情况可能再次发生或加重。

平滑肌瘤（子宫纤维瘤）或子宫内膜异位症。

有血栓栓塞性紊乱的病史或风险因素。

雌激素依赖性肿瘤的风险因素，如一级亲属患有乳腺癌。

高血压。

肝脏疾患（如肝腺瘤）。

伴或不伴有血管并发症的糖尿病。

胆石病。

偏头痛或（严重）头痛。

系统性红斑狼疮。

子宫内膜增生病史。

癫痫症。

哮喘。

耳硬化症。

立即停止治疗的情况：

发现禁忌症和出现以下情形应停止治疗：

黄疸或肝功能减退。

血压显著升高。

偏头痛并始发作。

子宫内膜癌

虽然现有的随机对照试验的结果存在矛盾，但是，有一些观察性研究报道，正常的临床治疗中服用替勃龙的女性患者，被诊断患有子宫内膜癌的风险在增加。在这些研究中，随着治疗周期的延长风险随着增加。阴道超声检查显示替勃龙可致子宫内膜的厚度增加。

在替勃龙治疗的最初几个月可能出现突破性出血和点滴出血。如果治疗 6 个月后或更长时开始出现突破性出血或点滴出血，或治疗停止后仍继续出血，应向医生报告，建议做妇科检查，包括子宫内膜活组织检查以排除子宫内膜癌变。

乳腺癌

关于替勃龙治疗引起乳腺癌风险的根据仍不确定。一项百万妇女研究（MWS）发现使用 2.5 mg 规格治疗时，乳腺癌的风险增加有统计学意义。在服药治疗数年中风险显现且随治疗周期而增加，但是在停止治疗数年内（最多 5 年）又回复到基线水平。而应用全科医生调查数据库（General Practitioners Research Database，GPRD）的一项研究并未证实以上结果。

静脉血栓栓塞

雌激素或雌激素—孕激素联合的激素替代治疗与相对较高的静脉血栓栓塞（VTE）的发生率有关，如深静脉血栓或肺栓塞。一项随机对照试验和流行病学研究表明，使用激素替代治疗者与不使用者相比，风险性高 2~3 倍。在 5 年期间，不使用激素替代治疗的年龄为 50~59 岁的妇女发生 VTE 的例数约为 3/1000，年龄为 60~69 岁的妇女发生 VTE 的例数为 8/1000。

据估计，健康妇女进行激素替代治疗 5 年，年龄为 50~59 岁组发生 VTE 的例数增加 2~6/1000（最佳估计为 4/1000），年龄为 60~69 岁组发生 VTE 的例数增加 5~15/1000（最佳估计为 9/1000）。此事件更多发生在激素替代治疗的第一年。替勃龙是否有同样水平的风险性尚不明确。

发生 VTE 的一般危险因素包括个人史或家族史、重度肥胖（BMI>30 kg/m2）和系统红斑狼疮（SLE）。尚无静脉曲张对 VTE 的可能影响的有关评价。

有 VTE 病史或有已知血栓形成倾向的患者发生 VTE 的风险性升高；激素替代治疗可能增加这种风险性。有个人或家族血栓栓塞病史或习惯性流产的患者应进行检查，以排除有血栓形成倾向的易患病体质。除非完成了对血栓形成倾向的因素的全面评估，或开始了抗凝剂治疗，这些患者应被视为 HRT 禁用者。已使用抗凝剂治疗的妇女需要仔细评价使用激素替代治疗的利益/风险关系。

长期制动、严重外伤或大型的外科手术都会使发生 VTE 的风险性暂时升高。应仔细观察所有手术后患者并给予预防性措施以防止术后 VTE。非急需施行的手术，尤其腹部手术或下肢外科手术后需长期静卧，如可能应考虑提前停止激素替代治疗 4~6 周，直到患者能完金活动时再重新开始激素替代治疗。

如果开始治疗后发生 VTE，应停药。并应告知患者若其意识到潜在的血栓栓塞症状（如腿部疼痛的肿块、突发胸痛、呼吸困难），应立即与医生联系。

冠心病

已有的随机对照试验不支持连续使用结合型雌激素和醋酸甲羟孕酮（ MPA）治疗对心血管有益处的观点。两项大型的临床试验（WHI 和 HERS（如心脏和雌激素/孕激素替代研究））表明，心血管发病率在开始治疗的第一年风险性可能升高，对心血管整体无益处。来自于其它激素替代治疗产品对心血管发病率和死亡率影响观察的随机对照临床试验的数据有限。因此，这些研究结果是否也可延伸到其它激素替代治疗产品尚不确定。

脑卒中

替勃龙治疗的第一年开始，缺血性中风的风险增加了，因为脑卒中的基线风险具有很强的年龄依赖性，所以替勃发对于较为年长的患者影响更大。

卵巢癌

一些流行病学研究显示，切除子宫妇女长期（至少 5~10 年）使用只含雌激素的 HRT 产品，患卵巢癌的风险性升高。长期使用联合 HRT 产品与只含雌激素产品是否有不同的风险性也不确定。

其它情况

罕见的遗传性半乳糖不耐受症的患者，乳糖酶缺乏的拉普人或葡萄糖—乳糖吸收障碍的患者均不能服用该药品。

替勃龙不能用于避孕。

采用替勃龙治疗使高密度脂蛋白胆固醇呈明显的剂量依赖性降低（治疗 2 年后，服用 1.25 mg 剂量的降低 16.7%，服用 2.5 mg 剂量的降低 21.8%）。甘油三酯和脂蛋白总量同时也降低 = 。总胆固醇和 VLDL-C 浓度的降低不呈现剂量依赖性。LDL-C 的浓度没有变化。这些发现的临床意义尚不明确。

雌激素可能导致水潴留，因此有心脏或肾功能不全的患者应仔细观察。

有高甘油三酯血症的妇女在用雌激素替代或 HRT 期间，应密切随访，因为已有少数患者使用雌激素治疗后血浆甘油三酯大幅升高导致胰腺炎的报道。

雌激素增加甲状腺结合球蛋白（TBG），导致循环总甲状腺激素增加，可通过蛋白结合碘（PBI），T4 水平（色谱或放射免疫法）或 T3 水平（放射免疫法）进行测定。T3 的树脂摄取率下降，反映 TBG 的升高。游离的 T3 相 T4 浓度不变。血清中其他结合蛋白可能升高，即糖皮质激素结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），两种蛋白分别导致循环类固醇和性类固醇增加。游离或具有生物活性的激素浓度不变。其他血浆蛋白可能增加（血管紧张素原/肾素底物，α1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

对认知功能的改善没有结论性证据。 WHI 试验的一些证据表明，65 岁以上开始持续联合使用结合型雌激素和 MPA 的女性患痴呆症的风险增加。这一发现是否适用于年纪较轻的绝经妇女尚未知。其他 HRT 产品是否有这种风险也尚未知。

在急性过量的情况下，可能出现恶心、呕吐和阴道出血。没有特效解毒剂。必要时可以给予对症治疗。

尚不明确。怀孕期间禁服替勃龙。如果在服用替勃龙期间怀孕，应立即停药。有替勃龙对怀孕影响的临床数据。动物研究表明替勃龙有生殖毒性，对人类的潜在风险不明确。哺乳期妇女禁用。老年患者服用替勃龙无需调整剂量。

X级：

由于替勃龙可升高纤维蛋白溶解的活性，可能会使抗凝剂的作用增强。这种效果已通过与华法林合用证实。因此，同时使用替勃龙和华法林应给予监测，尤其在开始或停止合用替勃龙治疗时，根据检测结果调整华法林剂量。

N.V.Organon

86979034000600

替勃龙口服后迅速代谢成三种化合物而发挥其药理作用。3α-OH-替勃龙和 3 β-OH-替勃龙两个代谢物具有雌激素样活性，而第三个代谢物替勃龙的Δ4—异构体具有孕激素和雄激素样活性。

本品作为绝经后妇女雌激素缺乏的替代治疗药，可改善绝经期症状。

体外研究：体外研究表明，替勃龙由于作用于局部的酶系统而具有组织选择性作用。替勃龙的Δ4—异构体主要在子宫内膜和乳腺产生，替勃龙及其代谢产物通过抑制硫酸酯酶而降低组织中产生的活性雌激素水平。这些体外研究的临床相关性尚不确定。

临床研究资料：

缓解雌激素缺乏症状：在最初治疗的几周内，绝经期症状通常可减轻。

对子宫内膜和出血的影响：

有报道显示，在使用替勃龙治疗的患者中出现过子宫内膜增生和子宫内膜癌现象。同时有随机双盲对照临床研究 THEBES 试验显示，替勃龙不刺激子宫内膜增生，不增加子宫内膜癌风险。

用替勃龙 5 mg 治疗 12 个月后，88% 的妇女无月经。在开始治疗的前三个月，有 32.6% 的妇女出现出血和点滴出血，在使用 11 到 12 月后，该比例为 11.6%。

对乳腺的影响：临床研究显示，用本品治疗的妇女与安慰剂组相比，其乳房 X 线摄影密度未见增加。

遗传毒性：替勃龙基因突变试验、染色体损伤试验和DNA损伤试验结构均为阴性。 生殖毒性：动物试验提示替勃龙可以透过胎盘而致畸，对器官发生期有影响。 致癌性：啮齿动物经口给药后致癌性试验中，发现替勃龙与肿瘤的发展变化相关。

临床研究资料：

缓解雌激素缺乏症状：在最初治疗的几周内，绝经期症状通常可减轻。

对子宫内膜和出血的影响：

有报道显示，在使用替勃龙治疗的患者中出现过子宫内膜增生和子宫内膜癌现象。同时有随机双盲对照临床研究 THEBES 试验显示，替勃龙不刺激子宫内膜增生，不增加子宫内膜癌风险。

用替勃龙 5 mg 治疗 12 个月后，88% 的妇女无月经。在开始治疗的前三个月，有 32.6% 的妇女出现出血和点滴出血，在使用 11 到 12 月后，该比例为 11.6%。

对乳腺的影响：临床研究显示，用本品治疗的妇女与安慰剂组相比，其乳房 X 线摄影密度未见增加。

口服替勃龙后，吸收迅速而广泛。由于代谢迅速，血浆中替勃龙水平很低，其用Δ⁴—异构体的血浆水平也很低。因此，有些药代参数不能测定。3α-OH-替勃龙和 3β-OH-替勃龙的血浆峰浓度较高但不会蓄积。

替勃龙主要以结合型代谢产物（大多为硫酸盐）形式排出，部分经尿排出，大部分经粪便排出。

食物对替勃龙的吸收没有明显影响。

片剂

2.5mg

铝塑板。7 片/盒，28 片/盒

避光，干燥处（2～25 ℃ ）保存。

51.10元

24个月。

G03CX01

国药准字HJ20160575

国家基本药物目录;国家基本医疗保险和工伤保险药品;运动员禁用的药物